心内科CCU-试验版3.ppt
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焦点一:
硝酸酯类药物,利乎,害乎?
近年欧美临床试验证实:
硝酸酯类药物对再灌注心脏缺乏显著的保护作用,甚至有些研究表明长期使用硝酸酯类将加重心肌损伤一氧化氮(NO)是硝酸酯类药物扩血管作用的主要效应因子过氧亚硝酸阴离子(ONOO-)可能是NO损伤作用的主要原因在再灌注过程中,由于O2-生成增多以及诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的激活,从而引起ONOO-大量生成。
硝酸酯类最好仅作为缓解症状的药物,尽可能避免维持使用。
同时,如果在给予硝酸酯类的同时加用抗氧化剂,可能缓解硝酸酯类损伤,最大限度地发挥其作用。
杨新春范谦:
首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心,循环,中国医学论坛报2007.8.23,什么药物,抗心肌缺血的同时具有心肌保护作用?
焦点二:
阿司匹林抵抗,氯吡格雷抵抗出路如何?
大约有5-40%的病人对阿斯匹林或氯吡格雷无反应或反应低下。
PatronoCetal.Chest2001;119:
39S-63S与没有抵抗患者相比较,存在抵抗患者预后较差。
GumP,etal.JAmCollCardiol2003;41:
961-965出路:
增大给药剂量,获得更强的抗血小板作用出血的发生率增加监测血小板聚集功能来指导抗血小板治疗尚存不同观点寻找更多靶点的抗血小板药物,什么药物,抗血小板作用较阿司匹林和氯吡格雷选择性更强?
焦点三:
缺血再灌注损伤(MIRI)的原因和治疗对策?
MIRI是CPB心内直视术、CABG、PTCA及溶栓等介入治疗常见并发症。
原因为氧自由基生成、细胞内钙超载、粘附因子高表达、细胞凋亡、补体系统介导、肾素血管紧张素影响、核因子调控等。
什么药物,可以同时满足抗氧自由基抗炎减轻钙超载抑制促血栓因子促进微灌注减少心肌缺血区域,焦点四:
动静脉血栓如何同时防治?
出血风险如何避免?
传统观念:
动脉内动脉粥样硬化血栓形成性疾病(如:
急性心肌梗死、缺血性卒中以及外周动脉疾病)与VTE(DVT与PE)无论是发病机制还是临床视点均存在本质上的差异。
静脉血栓形成的危险因素包括癌症、外科手术、固定、骨折、妊娠以及雌激素治疗等,而动脉血栓形成的危险因素包括吸烟、高血压、糖尿病以及高脂血症。
现今大量的研究提示无论何种危险因素均牵涉到动、静脉血栓的形成。
静脉血栓形成患者可发生动脉血栓栓塞,反之亦然。
如年龄,作为动脉血栓形成中重要的危险因素,在静脉血栓形成中也具有相当大的危险性。
因此,血栓形成的临床管理应当考虑患者“所有的血栓形成危险”(动脉和静脉),而基于可获得的证据的基础上,在拟定合适的抗血栓形成治疗措施时也应考虑“所有的血栓形成危险”,动静脉血栓应同时防治。
什么药物,抗动脉血栓的同时具有抗静脉血栓作用?
同时避免出血风险?
注射用丹参多酚酸盐,中科院上海药物研究所上海绿谷制药有限公司,100%为明确的有效成分没有杂质,salB,80%丹参乙酸镁,化学结构:
三分子3,4-二羟基苯基乳酸和一分子咖啡酸缩合而成的缩酚酸类低聚体化合物C、H、O三种组成元素的小分子化合物,安全性较高化学分子式:
C36H30O16常以金属镁盐形式存在,分子量:
718.59,丹参多酚酸盐增加心脏微循环灌注,2007.7中国科协与新闻媒体见面会中国医药报、人民网、中国药理学报,在此项研究中,他们利用激光多普勒技术建立了一种新的方法,可以在大鼠跳动的心脏上直接观察微循环血流,检测药物对心脏微循环的影响。
实验结果证实,丹参多酚酸盐可以促进心脏的血液供应,改善心肌组织微循环,为该药用于临床治疗冠心病、心肌缺血提供了进一步的实验依据。
“因为一直处于运动状态中,在体心脏的微循环测定难度很大,我们的研究在方法学上也为同类研究提供了一种新思路。
”,以丹参乙酸镁为主要成分的多酚酸盐是丹参中最重要的有效活性部位,并通过(电压依赖性钙通道阻滞、清除自由基、保护内皮细胞、抑制血小板聚集)多种机制和途径发挥其保护心血管系统的作用。
作用机制研究,丹酚酸B(丹参乙酸镁)目前已知最强的天然抗氧化物质,丹酚酸B=1000VitE1,=100EGb7612,1.黄诒森,丹参中三种水溶性成份的体外抗氧化作用,药学学报,;():
2.LiuCS,ComparisonofantioxidantactivitiesbetweensalvianolicacidBandGinkgobilobaextract(EGb761),ActaPharmacolSin,2006;27(9):
11371145,丹参多酚酸盐抑制TXA2合成,但不影响PGI2合成,呈剂量依赖性。
丹酚酸B抗血小板作用,徐标等,中华高血压杂志,2007;15(7):
554-556,增加血小板抗聚集因素一氧化氮合酶eNOS活性,丹参多酚酸盐对冠状动脉结扎狗的血清LDH(乳酸脱氢酶)的影响(xSD,n=5只/组),*P0.05,*P0.01与生理盐水组比较,丹参多酚酸盐对心肌细胞有保护作用,丹参多酚酸盐对狗冠脉结扎心表面电图ST段总和(ST)的影响(mV,n=5只/组),ST变化(%),给药后时间(小时),丹参多酚酸盐显著降低心肌缺血程度,静脉应用丹参多酚酸盐能够促进梗死心脏心功能改善和促进血管再生,能促进侧支血管的生成。
心肌梗死模型成功后,自当天开始,高剂量组、低剂量组和对照组经静脉途径应用丹参多酚酸盐,均为1次/天,疗程为7天。
高剂量组(n=7):
5%GS250ml400mg丹参多酚酸盐;低剂量组(n=7):
5%GS250ml200mg丹参多酚酸盐;对照组(n=7):
5%GS250ml。
4,王连生、曹克将等,待发表,丹参多酚酸盐治疗组的毛细血管密度、功能血管密度明显大于对照组,表3实验组梗死周边区血管计数比较表(均值标准差)(/mm2),*P0.01;*P0.05,对照组比较;P0.001,功能血管密度比较;P0.001,与低剂量组比较;表4实验组梗死区血管计数比较表(均值标准差)(/mm2),注:
*P0.05,对照组比较;P0.05,与低剂量组比较;P0.001,功能血管密度比较;P0.001,与低剂量组比较;毛细血管(因子阳性),功能血管(SMA阳性),4,ABC图1AC分别表示高剂量治疗组、低剂量治疗组和对照组的冠状动脉造影结果,造影结果显示,梗死区有不同程度的侧枝循环出现(图1AC),治疗组梗死区侧枝循环明显优于对照组,其中尤其高剂量组更为显著。
4,丹参多酚酸盐在推荐剂量下不会增加出血的危险性,gbACT的正常范围119195秒,200mg单次静脉滴注最高血药浓度0.01mg/ml,史旭波等,待发表,超出正常值的临床意义只是用于体外循环等需要血液完全不凝的情况,丹参多酚酸盐在大剂量下能够使影响,已经说明它干预了凝血瀑布。
明确的药动学,丹参多酚酸盐的半衰期为.38,用药7h后体内药量消除99%。
对血小板聚集率和黏附率的降低作用,达峰时间分别在滴注末和停滴后3h,并呈现滞后效应。
若每天间隔用药2次,将比每天1次疗效更好。
高蕊等,中国临床药理学与治疗学2004;9(11):
12091212,临床研究,评价疗效的国际标准运动试验,期临床试验中,有80的病例进行了运动试验心电图检查。
注射用丹参多酚酸盐对试验前后运动心电图的运动级别、运动当量、试验结束后2分钟及4分钟12导联ST段下降幅度之和等指标有明显改善,自身前后比较,差异有统计意义(P0.01或P0.05),多中心、随机对照注射用丹参多酚酸盐治疗冠心病心绞痛疗效分析,、期共36例健康志愿者和467例患者参加的临床试验显示:
丹参多酚酸盐的不良反应少、耐受性好丹参多酚酸盐治疗冠心病心绞痛疗效确切、显著改善患者的运动试验耐量,注射用丹参多酚酸盐IV期临床试验总结,申办单位:
上海绿谷制药有限公司负责单位:
复旦大学附属华山医院上海交通大学医学院附属瑞金医院统计单位:
上海中医药大学药物临床研究中心2009年10月18日,试验病例分布,平均年龄66.0912.04岁,1/4受试者年龄超过75岁,最大102岁;28.3%受试者心绞痛程度较重(CCS分级III-IV)部分受试者经传统抗心绞痛药物(硝酸酯、阻滞剂和钙拮抗剂)治疗疗效不够满意或耐受性较差;22.7%受试者已接受血管重建治疗(PCI史、CABG史)但仍存在心肌缺血症状;92%受试者伴有一种以上其它临床疾病及心血管并发症(心功能不全、心律失常、糖尿病、高血压病);3.2%受试者伴有轻中度肾功能减退;0.7%受试者伴有轻中度肝功能损害;,试验基线分析,病例特点:
广泛、多元,心电图疗效,心绞痛发作次数,心绞痛分级变化,硝酸甘油用量,试验疗效性指标,一、心绞痛发作次数前后变化,试验疗效性分析,二、心绞痛分级变化,试验疗效性分析,三、硝酸甘油疗效,试验疗效性分析,四、硝酸甘油用量前后变化,*,*,注:
*p0.01,试验疗效性分析,不良反应,试验安全性分析,无过敏性休克等严重不良反应,症状性不良反应,试验安全性分析,合并糖尿病、高血压,75岁以上高龄者,CCSIII-IV级患者,NYHAIII-IV级患者,亚组分析,疗效与耐受性与其他受试者相当,心绞痛发作次数和硝酸甘油用量下降较心绞痛程度轻者更明显,心绞痛发作次数减少较心功能不全程度轻者更明显,疗效与耐受性受益明显,同济大学附属同济医院心内科,丹参多酚酸盐对急性ST段抬高型心肌梗死患者介人治疗术后心肌组织灌注影响的临床研究,无复流,无复流现象(no-reflow)是指闭塞的心外膜冠状动脉再通后,心肌组织无灌注的现象。
冠状动脉造影表现为血流明显减慢(血流=TIMI2级),而冠状动脉无残余狭窄、夹层、痉挛或血栓形成等机械性梗阻存在。
MBG:
仅17.4心肌灌注正常,17.4,48.7,33.9,CADILLACstudy,JAmCollCardiol.2004;44:
305-12.,即使获得TIMI3级血流无再流现象仍很普遍,获得TIMI3级血流的病人,无复流后果很严重,冠状动脉无复流可产生严重心肌缺血危及患者的生命,甚至发生心血管崩溃立即致死;而且,无复流是由于组织水平无灌注的结果,紧急处理甚为棘手;预后差。
Abbo等报道冠状动脉无复流住院病死率和心肌梗死发生率分别高达15%和31%,比未发生无复流的患者高10倍,Ito等也报道AMI无复流者早期心力衰竭更多,恢复期心室扩大和重构更明显。
无复流产生的病理生理机制还不完全清楚,可能由多重机制共同造成。
无复流的病理生理机制,微血管结构完整性破坏微栓子栓塞白细胞聚集微血管功能完整性损伤,主要是痉挛所致血小板激活氧自由基,无复流的防治手段,药物远端保护/血栓抽吸装置(主要用于桥血管PCI和AMI直接PCI)直接支架植入准分子激光消栓,PCI术前或术中冠状动脉内或外周静脉给药硝酸甘油(Nitroglycerin)腺苷(Adenosine)尼可地尔(KATP通道开放剂)(Nicorandil)维拉帕米(Verapamil)地尔硫卓(Diltiazem)GPIIb/IIIa受体拮抗剂(GPIIb/IIIareceptorantagonist)等,尽管上述药物在不同的研究显示出改善心肌微循环的有益作用,但大多数基于动物实验研究的结果;而临床研究往往以冠脉造影TIMI血流或临床预后为观测指标,不能阐明临床的获益是否是改善心肌微循环的结果。
丹参多酚酸盐是以现代中药制备工艺浓缩丹参的有效成分,是丹参的水溶性有效活性部位,其主要成分丹酚酸B镁(或称丹参乙酸镁)的含量超过80,其余为丹参乙酸镁的同系物,如紫草酸镁、紫草酸二钾、迷迭香酸钠、丹参素钾、异丹参乙酸二钾、丹酚酸G镁等。
以丹参乙酸镁为主要成分的多酚酸盐是丹参中最重要的有效活性成分,它能通过多种机制和途径发挥保护心血管系统的作用:
扩张血管抗血小板抗氧化细胞保护,微血管结构完整性破坏微栓子栓塞白细胞聚集微血管功能完整性损伤,主要是痉挛所致血小板激活氧自由基,注射用丹参多酚酸盐,本研究试图以多种客观心肌再灌注评价方法评价丹参多酚酸盐组与常规治疗对照相比,用于急性心梗直接PCI术的病人,是否可以减少无再流,改善心肌微循环,是否可以改善术后6个月的左室重构以及临床终点的影响。
丹参多酚酸盐对急性ST段抬高型心肌梗死患者介人治疗术后心肌组织灌注影响的临床研究,2007年3月至2008年1月,因STEMI接受急诊PCI的患者共60例,利用计算机随机法将60例患者分为术前接受了联合丹参多酚酸盐(上海绿谷制药有限公司,规格:
200mg/支)治疗的30例患者为丹参多酚酸盐组,其他30例患者收人常规治疗组,所有患者均知情同意,本研究通过本单位伦理委员会审核批准。
人选标准:
(1)明确诊断为STEMI患者;
(2)符合直接PCI术适应证的发病12小时内心肌梗死患者;(3)同意接受直接PCI并同意使用替罗非班的患者;(4)年龄80岁。
主要排除标准:
(1)有血液系统疾患或严重肝、肾功能异常及凝血功能障碍的患者;
(2)近期手术及外伤史、脑出血史或存在抗凝禁忌的患者;(3)血流动学不稳定患者;(4)人选时收缩压180mmHg的患者。
治疗方案,两组患者均在急诊室嚼服阿司匹林300mg,口服氯毗格雷300mg。
常规治疗组在CAG术后立即接受PCI治疗。
丹参多酚酸盐组患者自CAG术前30分钟开始静脉滴注丹参多酚酸盐(400mg生理盐水100ml,滴速50ml/h),术后继续静脉滴注(剂量和滴速同前)丹参多酚酸盐7天,每天1次。
术中足量肝素化(800010000u),术后低分子肝素1天两次使用5天。
患者在完成药物准备后首先接受急诊CAG检查,根据罪犯血管病变情况给予急诊PCI治疗,球囊常规预扩张后植入雷帕霉素药物洗脱支架。
入选病人,ASA300mg、氯吡格雷300mg,随机分组后PCI前30min给药,丹参多酚酸盐400mg,ivgtt7dn=103,欣维宁,10g/kgiv0.15g/k/min36h,标准治疗,直接PCI(雷帕霉素支架)cTFC、TMPG,术后1hSTR,术后48h、7dMCE,术后7d、6个月LVEF,临床事件,研究流程,两组患者一般临床特征资料比较,两组患者冠脉造影与介入资料比较,结果,两组患者住院期间、随访期间心功能比较,患者住院期间、随访期间心功能比较,心肌声学造影显示局部心肌血流量对比,两组患者住院期间、随访期间心功能比较,事件分析,本研究中两组均无严重出血事件发生。
单一方法评价结果都存在一定的局限性,ST段抬高总和回落百分比(sum-ST-segmentresolution,sumSTR)由于注重相关部位导联的整体变化水平而使预测灵敏度下降。
CTFC反映的是心外膜血流情况,为间接心肌灌注参数,CTFC的局限性在于无法确定心肌灌注的准确面积,而在心梗早期应用MCE存在一些搬运过程的风险以及造影剂声诺维价格昂贵,无法针对每一位行PCI的AMI患者使用。
本研究采用不同检测方法联合分析,对血流速度、微循环结构及功能三方面综合评价,可能更准确地反映心脏整体状态,提高心肌灌注评价的敏感性及准确性。
对心肌再灌注水平的评价,对心肌再灌注水平的评价,一、体表心电图(EKG)在本研究中,术后1小时ST回落程度70在A组(丹参多酚酸盐组)与B组(常规治疗组)发生率相比有显著性差异(80%vs50%,P0.05)。
说明丹参多酚酸盐可以减少无复流现象、改善心肌微循环灌注。
二、冠状动脉造影校正后的TIMI帧数(correctedTIMIframecount,CTFC)本研究中术后CTFC(帧,)两组也存在统计学差异,两组分别为25.18.3帧与36.413.9帧,其中在B组中有6例(20%)的CTFC值大于40秒。
A组(丹参多酚酸盐组)中所有患者CTFC40秒,两组相比(20%vs100%,P0.05)有统计学意义。
说明丹参多酚酸盐可以明显减少无复流现象、改善心肌微循环灌注。
对心肌再灌注水平的评价,三、心肌声学造影(myocardialcontrastechocardiography,MCE)本研究中,两组各有30例完成了PCI术后48小时、术后7天的MCE。
由MCE定量测得的A即为局部心肌血流量两组在术后7天有明显增加(5.851.26vs2.091.85,P0.05;3.951.35vs1.951.29,P0.05)存在统计学差异。
而A组(丹参多酚酸盐组)与B组(常规治疗组)在术后48小时相比无明显差异(2.091.85vs1.951.29,P0.05),而术后7天两组相比存在统计学差异(5.851.26vs3.951.35,P0.05)。
推测术后48小时与术后7天的差异可能来自于随着时间延长缺血区域的顿抑心肌逐渐恢复功能有关。
总结,丹参多酚酸盐具有抗血小板聚集,降低氧化应激和氧自由基损伤,保护内皮功能、扩血管、解痉、抗炎症等作用,可以从多个环节针对无再流起到保护性作用。
本研究通过采用多种客观手段评价丹参多酚酸盐对急性ST段抬高型心肌梗死患者介人治疗术后心肌组织灌注水平的影响有可能改善急性心梗患者再灌注后的心肌微循环,减少无再流现象,从而缩小梗死范围,改善心梗患者心功能与临床预后,甚至可能优于作用机制相对单一的西药。
丹参多酚酸盐可为冠心病PCI术后无复流现象治疗提供新治疗方向,有待于进一步研究。
用法用量,静脉滴注。
一日100-200mg,一天12次用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液250ml溶解后使用。
疗程14天。
总结,丹参多酚酸盐=抗心肌缺血+心肌保护丹参多酚酸盐是分子结构明确的全新药物,绝非传统中药大规模临床试验证实其安全性。
对于阿司匹林氯吡格雷抵抗、缺血再灌注损伤,PCI术后再狭窄和无复流的新选择。
同时抗动脉血栓和静脉血栓,有效避免出血风险,谢谢!
注射用丹参多酚酸盐,
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