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低分子肝素在冠脉介入术中的抗凝治疗综述
低分子肝素在冠脉介入术中的抗凝治疗
陈纪言赵洪磊综述
广东省人民医院心内科510100
1.低分子肝素与普通肝素区别[8--19]
普通肝素,又称未分级肝素(unfractionatedheparin,UFH),是经典的凝血酶抑制剂,从上个世纪80年代以来一直是急性冠脉综合征的首选药物。
低分子肝素(lowweightmolecularheparinLWMH)是通过有控制的酶或化学裂解UFH制备而成的各种长度的戊糖链,其平均分子量为UFH的1/3。
多数UFH分子在18个单位以上,对因子IIa和因子Xa的灭活比例几乎是一样的,约为1:
1。
LWMH分子小于18个戊糖单位,其灭活因子Xa和因子IIa的比例约为2~4:
1。
临床上LWMH的主要给药途径为皮下注射和静脉推注。
皮下注射后基本完全吸收,达肝素的生物利用度约为90%。
LWMH主要通过肾脏清除,静脉给药生物半衰期约为2-4小时,皮下注射生物半衰期约为3-6小时。
抗Xa因子活性与肌酐清除率有关,当肌酐清除率低于30-40mL/min时,抗Xa因子活性显著增强。
总之,LWMH相比UFH的优越性具体表现在以下几方面:
1.无特异性结合蛋白结合,不易被PF4和富含组氨酸酶的糖蛋白灭活,所以血液中药物浓度水平比较稳定,临床使用过程中不需要活化的凝血时间(ACTActivedClottingTime)及aPTT等指标的监测。
2.血浆半衰期比较长,主要在肾脏清除,清除速率固定。
皮下注射给药半衰期约3-5个小时,抗凝作用时间可以持续12个小时以上,所以不需要向UFH那样经常给药。
3.具有明显的抗Xa因子活性和相对较少的抑制组织因子旁路抑制剂(TFPI),可以有效抑制与血栓结合的纤维原,不产生UFH的“反跳”现象。
4.相对较少的促使血小板活性和血小板-内皮细胞之间的相互作用增加。
5.对vWF作用较弱。
2.低分子肝素在冠脉介入术中抗凝治疗的现状
传统上,冠脉介入术(PercutaneousCoronaryInterventionPCI)中采用UFH抗凝治疗,循证医学显示,PCI中监测ACT,并使之为此在250-300s之间则能保证手术的安全有效。
但是临床试验并非真实情况进行的,是在严密的监测条件下使用UFH,现实中,很少有导管室严密监测ACT。
另外,既往文献[43]也显示UFH抗凝治疗ACT达标率低,没有严密监测的UFH抗凝治疗是危险的。
冠心病患者的治疗中,LWMH的使用越来越广泛,特别是在急性冠脉综合症的患者中,PCI前患者已经使用了LWMH,在术中如果使用UFH抗凝,可能会导致患者出血事件增加[38],这样保持抗凝治疗中药物的一致性就显得十分有必要。
虽然结果还不是很明确,但LWMH在PCI中的抗凝治疗的安全性和有效性正逐步得到验证。
既往临床试验[21-27]显示,LWMH与UFH比疗效相当且安全性好,特别是在严重出血方面,LWMH比UFH发生率少。
第七届ACCP抗栓与溶栓治疗指南只是将介入术中使用LWMH抗凝治疗定为C级证据[20]。
PCI中UFH和LWMH抗凝治疗孰优孰劣,还需要更大规模的随机对照双盲的临床试验证实。
国内关于这方面的研究较少,且与国外资料结果不十分一致。
王雷,贾三庆等[48]的试验中术前使用依诺肝素(1mg/kgihq12h)4次,最后1次的8小时内行PCI,但术前仅有79.7%的患者抗Xa因子活性达标且有3例术中血栓,心脏主要不良事件发生率为9.9%,轻度出血发生率为4.7%,无严重出血事件。
无论是临床上还是PCI中,使用UFH抗凝均需要监测。
在介入手术过程中或者拔除鞘管时一般选择ACT值评价UFH的抗凝活性,PCI中ACT应该保持在250-300s之间[20]。
而LWMH的抗凝效果非手术中使用不需要监测,但在冠脉介入术中对于是否需要床旁检测以及需要哪一个指标来监测,还有很多争论。
多数学者推荐的LWMH抗凝活性的监测标准是抗Xa因子活性测定,在介入手术中其活性要保持在0.5-1.8AFXaIU/ml[40,41],高于1.8AFXaIU/ml出血的机会就会增加[42]。
虽然诸多试验证实,介入术中使用LWMH抗凝可以保证手术期间足够的抗Xa因子活性[23,24,26,33,34]。
但是抗Xa因子活性测定比较复杂,耗时较长且价格较贵,不适合床旁监测。
另外,由于抗Xa只是凝血瀑布中的一个步骤,而LWMH可以作用于凝血瀑布的多个水平如XIIa,XIa,IXa,TFPI等,单独采用抗Xa活性来评价LWMH的抗凝效果缺乏完整性。
所以就有学者提出用ACT作为LWMH在PCI抗凝治疗时的床旁监测指标[22,34,43,44,45],但是这些试验病例数较少,很难推广到整个人群中。
目前在介入术中大致有静脉注射,皮下注射,鞘管注入三种方式使用LWMH抗凝。
静脉注射:
指在介入手术开始前由静脉推注LWMH进入体内,即“弹丸式注射(BolusInjection)”。
2002年欧洲心脏病学会的特别工作小组提出的介入治疗术中使用LWMH的推荐方案中对于择期治疗的或者急诊介入治疗的患者推荐了静脉注射的方法[40]。
该方法可以快速有效的达到有效的血浆LWMH浓度,但该操作需要护理人员协助增加了劳动成本;另外,在经过输液管静脉注射LWMH时容易导致泄漏,所以很难控制精确的量。
如果另外使用静脉鞘管或留置针或者直接肘静脉等出注射,则会增加患者的痛苦。
皮下注射,指在手术前的2-4天内开始使用皮下注射的LWMH,12小时一次,在最后皮下注射那次的8小时内进行介入手术,该方法主要用于择期患者,如果患者需要术前几天皮下注射LWMH抗凝如高危急性冠脉综合征患者这种方法可行,但是如果对于低危患者如果也采用这种方法,则经济效益比较差。
有试验报道[38,47]仅单次皮下注射的8小时内就可以达到介入术中有效的抗凝效果,但结合我国国内试验[48],这一方案可能存在风险,报道中患者术前连续皮下注射4次LWMH,最后一次注射的8小时内再行PCI时仅有79.7%的患者抗Xa因子活性大于0.5AFXaIU/ml,存在抗凝不充分的问题,作者考虑可能与人种及注射方法有关。
Diez等建议,介入术前注射依诺肝素(1mg/kg,q12h)必须达到3次以上才能达到有效的手术抗凝水平。
鞘管注入,是指由手术医生将LWMH经鞘管内注入,与传统上UFH的操作手法基本相同。
该操作方法简单易行,少部分试验采用了这种方式[23,47],虽然试验证明同样有效,但是仍需要进一步探索好的方法。
介入手术中使用多大剂量的LWMH即达到有效抗凝又出血事件最少呢?
早期的文献报道中,LWMH使用的剂量相对较大,随着经验的积累剂量有所减少,但是试验设计上基本上还是有不同剂量的两个LWMH组对照。
明确的剂量,仍在探索中。
PCI前依诺肝素如果采用静脉注射的方式,0.5-1mg/kg就可以达到有效抗凝,如果皮下注射,1mg/kg,1天2次,约需4次,在最后一次注射的8-12小时内行PCI术,鞘管注入剂量与静脉注射基本一致。
而对于达肝素静脉注射60-80IU/Kg、皮下注射120IU/kg可以达到有效术中抗凝。
如果合并使用了GPIIb/IIIa受体拮抗剂或者肾功能不全的患者应该适当减量。
介入术中使用LWMH是否需要追加,要看使用LWMH的方法,是否能够充分抗凝。
有试验证实静脉注射后4小时还可以达到有效抗Xa因子活性[25,33]。
如果患者术前皮下注射足够时间,可以再最后一次注射的8小时内行介入手术,如果超过8小时应该追加LWMH。
但是这方面的试验较少[37],且LWMH种类较多,抗凝活性可能存在不同,具体用量用法仍需进一步摸索。
国内有学者报道[52],小剂量那屈肝素组(0.075ml/10kg)近能维持1h的有效的抗血栓疗效,大剂量组(01ml/10kg)则能维持2h。
冠脉介入术中使用了LWMH抗凝,术后拔除鞘管时,如果人工压迫止血,可以最后皮下注射依LWMH的6-8小时后或静脉注射后的4小时后拔除动脉鞘管,但如果没有使用GPIIb/IIIa拮抗剂或者LWMH量较少(依诺肝素0.5mg/kg,达肝素40-60IU/kg),可以术后即刻拔除鞘管[37]。
现实中,使用UFH抗凝治疗时,一般在术后的2小时监测ACT,如果ACT小于200s则拔除鞘管,而PCI术平均时间较短,如果术前静脉注射LWMH后4个小时拔除鞘管,则显现不出LWMH的优越性,因为LWMH的用量无论是从抗Xa因子含量还是从IIa因子含量来看,普通肝素都要更多,抗凝活性更强,但在多数的临床试验中拔除鞘管方面的设计上并没有显示出优越性。
较少的试验做了术后即刻拔除鞘管的尝试[37],没有发现比UFH更多的出血事件。
虽然术后即刻拔除鞘管可以减少患者的卧床时间,给患者减少痛苦,但能否术后即刻拔除鞘管还要更多的临床试验给我们答案。
有研究[36]针对依诺肝素可以将ENOX凝血时间用于床旁监测依诺肝素的抗凝效果,并被被国外机构批准临床使用。
但是使用仍不方便且价格昂贵,另外当凝血因子X,V,II缺陷时,即使没有使用依诺肝素,ENOX凝血时间也明显延长。
LWMH在冠脉术中作为抗凝药物安全性方面,出血事件要比UFH要少,特别是在严重出血方面有统计学差异。
STEEPLE试验[96]是一项大样本的对照随机临床试验研究,观察LWMH在冠脉介入术中的疗效和安全性,该试验入选了4765例患者。
结果显示LWMH(依诺肝素)和UFH在严重出血事件的发生率分别1.2%和2.8%,P=0.005,而轻度出血事件方面两者没有差别。
达肝素在临床试验结果与依诺肝素差不多。
JonathanDM[98]的研究采用了60IU和80IU达肝素两种剂量观察在介入术中的疗效,30天随访结果显示,达肝素80IU组的主要出血事件为1.0%,达肝素60IU组没有严重出血事件,轻度出血事件发生率为4.2%。
达肝素抗Xa因子活性与抗IIa因子活性比值是2.7,而依诺肝素为4[53-58,97]。
在同样达到抗Xa因子活性的前提条件下,达肝素要比依诺肝素的抗IIa因子活性强,而我们通常认为抗IIa因子活性与出血事件的发生有关。
即使如此,同样单位剂量下LWMH的抗IIa因子活性比UFH还是弱的多。
在肝肾功能等患者一般情况方面,术前术后没有发现差别,也说明了达肝素在冠脉介入术中抗凝治疗是安全的。
临床上UFH的监测一般选用APTT监测,在介入手术过程中或者拔除鞘管时一般选择活化的凝血时间(ACTActivedClottingTime)这一指标监测UFH的抗凝活性。
临床上对LWMH的应用不需要监测,但是在介入术中是否需要床旁监测还有争论,目前还缺少有效的床旁监测指标。
多数学者推荐的介入术中LWMH的监测标准是抗Xa因子活性测定,在介入手术中其活性要保持在0.5-1.8AFXaIU/ml[40,41,99,107],高于1.8AFXaIU/ml出血的机会就会增加。
诸多试验证实,介入术中使用LWMH抗凝可以保证手术期间足够的抗Xa因子活性[23,24,26,33,34]。
STEEPLE[96]试验结果也证明了这一点,STEEPLE试验显示ACT作为UFH的检测指标十分不理想,达标率仅19.7%。
ChaussatR等[23,47]近期的单独针对低分子在导管室应用的试验采用了这种方法。
三种方法各有优缺点,应该视不同情况采取不同措施。
如果皮下注射时间不充分可以术前小剂量再静脉注射或鞘管内注射小剂量LWMH[27,49,50,51]。
对于可否LWMH(多为术前皮下注射使用了LWMH)联用UFH抗凝问题,SYNERGY研究提示这样可能会导致出血事件的增加[38]。
我们的试验采取了鞘管内注射的方法,将5000IU的达肝素与10ml生理盐水混合后,根据患者体重换算出术中所需剂量,这样可以比较有效减少误差。
因为LWMH是预充装,剂量固定,而患者体重个体差异比较大,特别是对于肥胖的患者,单支剂量可能不足。
可能需要专门为PCI中抗凝治疗设计新的剂型,以适应临床需要。
1.术中血栓形成分析
本试验前期达肝素60IU组出现了3例急性血栓形成的患者,发生率非常高。
3例患者发生在试验前期,我们采用了生理盐水冲管而非通常所用的肝素盐水。
3例中1例为右冠脉的近段慢性闭塞病变,在回撤钢丝到体外时发现钢丝头端部分有血栓形成。
1例为广泛前壁心肌梗死后2周的患者,血栓性病变(少量)。
释放支架后第二个体位造影时发现支架近段少量充盈缺损,考虑急性血栓形成1例患者使用了冠脉内旋磨术,在回撤旋磨头于体外时发现旋磨头有血栓形成。
我们分析第1例系慢性闭塞病变导管深插,右冠脉血流减少,形成了一个类似死腔的操作空间,而我们进出指引导丝或球囊时使用肝素盐水冲管,造成了事实上冠脉内没有LWMH或LWMH浓度很低,不能达到有效抗凝效果所致。
第2例患者血栓出现十分迅速,不排除支架置入后支架异物反映所致――这可能与抗凝不足有关。
但是否也存在导管内血栓形成,在大力注射造影剂时导致血栓冲入鞘管内的可能呢?
第3例患者时血管严重钙化在旋磨过程中发现旋磨头段血栓形成,而冠脉造影未见血管内血栓影,考虑到旋磨头快速旋转时很难形成血栓,可能指引导管内血栓形成后,回撤旋磨头时带出。
指引导管内属于非流动区,并且有指引导丝、球囊等异物存在,加上生理盐水冲管造成局部抗凝不足,十分容易血栓形成。
之后我们换用肝素盐水冲管,但是肝素的总量控制在200IU以内,即肝素盐水用量控制在30ml左右,这样基本上可以防止导管内抗凝死腔产生。
另外,基于患者安全性考虑,在LWMH没有指南明确推荐应用在冠脉介入术中的情况下,我们把排除标准增加了慢性闭塞病变等情况。
通过本试验中后期使用肝素盐水冲管后没有再出现急性血栓形成来看,PCI中肝素盐水冲管是十分重要的。
本研究中采用冲管的少量肝素盐水,在200IU以内,且是分多次注入和部分留在鞘管内,抗凝活性很低,对试验干扰可以忽略不及。
2.LWMH在冠脉介入术中剂量的选择
探索LWMH在冠脉介入术中的抗凝应用的早期,LWMH的剂量较大,随着经验的积累,逐渐摸索出比较适当的剂量。
但是试验设计上基本上还是有不同剂量的两个LWMH组对照。
明确的剂量,仍在探索中。
PCI前依诺肝素如果采用静脉注射的方式,0.5-1mg/kg就可以达到有效抗凝,如果皮下注射,1mg/kg,1天2次,约需4次,在最后一次注射的8-12小时内行PCI术,鞘管注入剂量与静脉注射基本一致。
而对于达肝素静脉注射60-80IU/Kg、皮下注射120IU/kg可以达到有效术中抗凝。
如果合并使用了GPIIb/IIIa受体拮抗剂或者肾功能不全的患者应该适当减量。
介入术中使用LWMH是否需要追加,要看使用LWMH的方法,是否能够充分抗凝。
有试验证实静脉注射后4小时还可以达到有效抗Xa因子活性[25,33]。
如果患者术前皮下注射足够时间,可以再最后一次注射的8小时内行介入手术,如果超过8小时应该追加LWMH。
但是这方面的试验较少[37],且LWMH种类较多,抗凝活性可能存在不同,具体用量用法仍需进一步摸索。
国内有学者报道[52],小剂量那屈肝素组(0.075ml/10kg)近能维持1h的有效的抗血栓疗效,大剂量组(01ml/10kg)则能维持2h。
对照依诺肝素在冠脉介入术中的使用方法和以往达肝素试验的设计,本试验选择了达肝素60IU组和80IU组做对照,60IU达肝素抗Xa因子活性基本上等同与0.5mg依诺肝素抗Xa因子活性约为50IU,,而0.75mg依诺肝素抗Xa因子活性约为50IU,基本上等同与80IU达肝素抗Xa因子活性。
国外学者们[21-38]做的探索性试验中基本上都是采用了两种剂量对照(达肝素60IU/kg和80IU/kg以及依诺肝素0.5mg/kg和0.75mg/kg),虽然结果显示了两种剂量都有效且无差别但是较大剂量组有更高的和更长的抗凝达标率,有效的和最佳的剂量还需要进一步的临床试验探索和验证。
在第七届ACCP抗栓与溶栓治疗指南[20]以及与欧洲心脏病学会的特别工作小组提出的推荐方案[40]中也没有给出确切的有效的LWMH在PCI中抗凝治疗剂量。
本研究中设立60IU组和80IU组两种不同的剂量参考了既往有关依诺肝素和达肝素的临床试验中使用的剂量,目的是探索最佳且最小的有效达肝素抗凝治疗的用量。
本研究前期试验中,达肝素60IU组中出现了3例急性血栓形成事件,但在包括所有安全性指标在内的统计分析中两组没有表现出差别。
鉴于达肝素60IU组患者出现了3例急性血栓形成事件,结合文献,我们认为在简单病变时,60IU与80IU同样有效,虽然试验中没有显示出差别,可能60IU出血率会更低。
对于复杂病变,手术操作时间较长,80IU可能安全性更好。
不过无论是60IU/kg还是80IU/kg的剂量,肝素盐水反复冲管是必不可少的。
LWMH在冠脉介入术中抗凝效果是肯定的,对于那些术前已经使用LWMH且剂量已经足够达到抗凝效果的话,可以不必要使用UFH或者LWMH抗凝,以免增加出血风险,SYNERGY研究还提示我们冠心病患者包括行冠脉介入术时换用另一种肝素即患者术前使用LWMH抗凝时,冠脉介入术时换用UFH抗凝,可能会导致出血事件的增加。
综上所述,LWMH相比UFH除了在严重出血方面有优势之外,在心脏不良事件等方面与UFH相当。
另外,UFH在冠脉介入术中已经使用多年,介入医生已经十分熟悉,并且UFH相比LWMH也有价格便宜、易被鱼精蛋白总和等优点。
是否有必要用LWMH取代UFH不仅需要更多的循证医学证据,LWMH制剂的价格、方便使用性方面也是比较重要的原因。
3.本课题的局限性
本研究为随机开放性试验,受干扰的机会较多,可能造成信息偏倚等。
另外由于时间和课题经费的限制,加上临床试验的繁琐性,本研究存在一定的局限性,包括样本量较小,随访时间较短以及没有做到双盲,甚至三盲。
结论
本课题为随机对照的开放性临床观察试验,用达肝素替代UFH作为冠脉介入术中的抗凝剂来研究达肝素在冠脉介入术中的有效性和安全性,并分为60IU和80IU两个亚组,通过死亡等疗效终点和出血事件等安全性终点来评价。
课题结论如下:
达肝素在冠脉介入术中替代UFH是安全有效的。
针对符合本试验入选和排除标准的人群,在疗效终点(包括死亡、恶性心肌缺血事件以及心肌梗死、急性血运重建术等)方面,达肝素PCI中抗凝治疗效果与UFH相当。
在安全性方面,达肝素在总的指标包括急性血栓形成、慢血流和穿刺部位血肿等方面,效果与UFH相当。
但是在按TIMI标准分级的严重出血、轻度出血和穿刺部位血肿方面,达肝素优于UFH。
对于复杂冠脉病变,60IU/kg的达肝素可能存在抗凝不足。
达肝素组患者可以即刻拔除鞘管,减少卧床时间。
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