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N芳基咪唑化合物合成研究制药类论文
摘要…………………………………………………………………………………………1
ABSTRACT……………………………………………………………………………………1
1.引言………………………………………………………………………………………2
2.实验部分………………………………………………………………………………4
2.1仪器与试剂………………………………………………………………………………4
2.2配体4-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-2,2'-二联吡啶的合成……………………………5
2.2.1二乙酰吡啶基吡啶季铵碘盐的制备…………………………………………………5
2.2.2查尔酮的制备…………………………………………………………………………5
2.2.3配体化合物4-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-2,2'-二联吡啶的合成…………52.2.4配体化合物的红外谱图和核磁谱图…………………………………………………6
2.3联吡啶参与催化芳基咪唑的合成………………………………………………………7
2.3.1反应方程式与合成方法………………………………………………………………7
2.3.1.1N-苯基咪唑的合成………………………………………………………………7
2.3.1.2N-苯基-4-甲基咪唑的合成………………………………………………………8
2.3.1.3N-4-乙酰基苯基咪唑的合成……………………………………………………8
2.3.1.4N-4-甲基苯基咪唑的合成………………………………………………………9
2.3.1.5N-4-苯基苯基咪唑的合成………………………………………………………9
2.3.1.6N-4-甲氧基苯基咪唑的合成……………………………………………………11
2.3.1.7N-4-硝基苯基咪唑的合成………………………………………………………12
3.结果与讨论……………………………………………………………………………14
4.致…………………………………………………………………………………17
5.主要参考文献……………………………………………………………………………18
6.附录…………………………………………………………………………………21
N-芳基咪唑化合物合成研究
摘要
以芳卤(溴苯、对溴甲苯、对溴硝基苯等)和咪唑为原料,DMF为溶剂,Cs2CO3为碱,CuI作为催化剂,取代联吡啶为配体,在氮气保护下,120oC反应,以较高产率合成了一系列的N-芳基咪唑化合物。
目标化合物的产率在50–97%之间,溴苯与咪唑上的取代基对目标产物的收率有着重要的影响。
关键词:
溴苯;N-芳基咪唑;咪唑;联吡啶
StudyonsynthesisofN-arylimidazolecompounds
ABSTRACT
AseriescompoundsofN-arylimidazolewereeffectivelysynthesisedwitharylhalide(bromobenzene,p-bromotoluene,p-bromonitrobenzeneandsoon)andimidazolebyusingCs2CO3asabase,CuIasacatalyst,substitutedbipyridineasaligandinDMFsolventsingoodyieldsat1200CunderN2.Theyieldoftargetcompoundsisbetween50and97%,Thesubstituentofbromobenzeneandimidazolehasanimportanteffectingtotheyieldsofthetargetproduct.
Keywords:
bromobenzene;N-arylimidazole;imidazole;bipyridine
一、引言
咪唑类化合物是一类倍受化学家们关注的物质,由于这类化合物普遍具有良好的质子授-受性能和络合配位性能,因而享有“生物催化剂”、“生物配体”之美誉[1]。
又因为咪唑是一种含有两个氮原子的五元杂环化合物,其具有一个闭合的大π键,其中一个氮原子未成键的sp2轨道上有一对孤对电子,因此它具有芳香性,既显弱酸性,又能显弱碱性。
这就决定了咪唑发生化学反应(特别是取代反应)的多样性。
即生成衍生物的多样性[2];也决定了咪唑类化合物具有诸如:
配位络合性,电子、质子的传递性等优良性能;更决定了这类化合物具有广泛的应用价值。
它不仅是生物体组氨酸的组分,也是核糖核酸(DNA)和脱氧核糖核酸中嘌呤的组分,咪唑结构也含在肌肤、组氨酸等生物酶[3];它的弱碱性在组氨酸中起传递质子并使简单脂进行水解的作用。
近来己有报导咪唑化合物以与和咪唑有关的含氮杂环碳烯合物可以在绿色化学和有机金属化学中作为离子体应用,使咪唑类化合物的合成应用围得以扩大[4-5]。
由于咪唑类化合物结构的优越性和生理活性、反应活性以与其它优良特性,它的应用十分广泛。
因此,百余年来咪唑与其衍生物的合成与用研究从未间断,至今仍十分活跃。
芳基取代咪唑衍生物是一类重要的有机化合物,也是制备光致变色材料的重要中间体。
光致变色是指某些物质在紫外光或可见光的照射下会产生变色,而当光线消失之后又会可逆地变到原来颜色的现象.光致变色化合物被广泛应用于图像处理、光信息存储、可变光密度的滤光、摄影模板和光控开关领域[6]。
近年来,由于发现它们具有很强的光学二阶非线性和较高的杀菌活性等,使对芳基取代咪唑类化合物的合成与物理化学性能研究非常活跃[7]。
某些芳基咪唑化合物还具有除草[8]、杀菌[9]、和消炎[10]等作用。
可将咪唑的生物活性应用于人造血浆、药物缓释剂、抗代病等药物的合成[11-14]。
它们在生物制药、化学发光、有机光电等领域有着广泛的应用[15]。
咪唑的衍生物可以作为很好的环氧树脂促进剂,具有毒性低、刺激性小等特点[16],在其他精细化工领域如染料、特种洗涤剂、羊毛防蛀剂、炸药控制剂与电解质等方面也有着广泛应用,从而成为一种重要的精细化工材料[17-18]。
甲硝唑、迪美唑和塞克硝唑的重要原料都含有咪唑基团,因此也属于典型的专用精细化工中间体[19]。
咪唑化合物与金属铜具有很好的配位反应活性,能瞬间吸附在铜表面,生成致密的防氧化、抗腐蚀薄膜(0.20~0.40μm),成为一类优良的金属表面处理剂,是制造高精密微型计算机的优良化学材料。
N-芳基咪唑,N-芳基吡咯,N-芳基吲哚,N-芳基吡唑等这类结构的化合物存在于许多具有生物活性的天然有机化合物中,目前,它们在生物学,药学和材料等领域都有重要用途[20-26]。
SchemeⅠ-1
药物分子设计时常使用该类化合物作为分子骨架。
许多含有N-芳基咪唑结构单元的药物已在临床中使用,如Nizofenone商品名为富马酸尼唑苯酮(SchemeⅠ-1),该类型N-芳基咪唑化合物主要用于改善治疗脑部因缺血而引起的疾病。
其它一系列的N-芳基吡唑和N-芳基咪唑衍生物也具有很好的生物活性,如化合物3和4(SchemeⅠ-2)对乳癌细胞具有较强的抑制作用。
化合物5和6(SchemeⅠ-3)能够抑制诱使人体的MT-4淋巴细胞发生病理变化的作用[27]。
N-芳基咪唑在抑制会引起钙离子通道堵塞的凝血噁烷生成方面也具有显著的效果[28-29]。
另外,N-芳基吡唑具有荧光性质,如化合物2(SchemeⅠ-1)是一种能够与铱配位以后发射蓝光的配体[30],在材料学中具有重要的研究价值。
SchemeⅠ-2
SchemeⅠ-3
因此,开展对该类化合物的合成研究对于药学、材料学以与生物学等多种学科都具有重要的实用价值和深远的科学意义。
N-芳基咪唑的合成,目前主要是通过构造N-芳基咪唑中的C-N键,一种就是亲核芳香取代反应;另一种就是金属离子参与的偶联反应,主要指用金属铜参与的Ullmann类型[31]和由金属钯参与催化的C-N偶联反应的两种形式,但是第一种类型的反应需要芳卤上要有很强的吸电子基存在,并且反应需要在极性溶剂,高温下才能进行,这就限制了该类型反应的应用围。
人们研究发现钯可以参与催化芳基咪唑的合成,但是产率却难以令人满意。
金属铜催化的Ullmann反应条件苛刻,需要用化学计量的铜,在强碱、高温反应条件下,反应时间长而且经常用到有毒的极性溶剂,而且该法的取代基团忍耐性也很差。
近来Buchwald[32]和Taillefer[33]分别报道了对含氮杂环和芳卤化合物在铜与含双氮或氧氮衍生物包括二齿配合物,N,N-,N,O-,O,O-或N,S-,如:
二醇,二酮,氨基酸,氨基醇类,二氨,二亚氨[34-41]等参与下的反应研究,结果显示咪唑与芳基碘或有强给电子基的杂环芳氨或带有强吸电子基的芳卤的C-N偶联反应效果明显。
目前,已经有很多文献报道了关于N-芳基咪唑类化合物的合成,同时也有很多文献报道了多种配体在N-芳基咪唑合成中的应用,但是还没有文献报道用取代联吡啶作为配体用于CuI催化N-芳基咪唑合成,因此,本文合成了取代联吡啶,并研究其作为配体在芳基咪唑合成中的应用。
本文还设计和合成了一系列的N-芳基咪唑类化合物,并讨论了取代基对反应的影响。
二.实验部分
2.1仪器与试剂
溶剂:
二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、丙酮为工业产品,其他溶剂均为分析纯试剂。
无机试剂:
碳酸铯、碘、碘化亚铜、氢氧化钠。
有机试剂:
N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、2—乙酰基吡啶、溴苯、苯乙酮、对甲氧基苯甲醛、咪唑、4-甲基咪唑、对硝基溴苯、对溴苯乙酮、对溴联苯、对溴甲苯、对甲氧基溴苯。
柱层析硅胶为海洋化工厂生产(200-400目)、薄层层析硅胶为海洋化工厂生产GF254。
测试仪器:
核磁共振氢谱分析:
德国BrukerAVANCE600核磁共振波谱仪(德国Bruker公司),CDCl3为溶剂,TMS为标。
红外光谱分析:
BrukerTensor27红外光谱仪(德国Bruker公司),KBr压片法,检测围为4000–400cm-1。
熔点仪:
XRC-1显微熔点测定仪,熔点未校正。
微波反应器:
陵江科技LWMC-201。
2.2配体4-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-2,2'-二联吡啶的合成
2.2.1二乙酰吡啶基吡啶季铵碘盐的制备:
Scheme2-1
在50ml圆底烧瓶中加入碘(10.2g,0.04mol),吡啶(33.3ml),在氮气保护下搅拌升温至60oC,然后加入2-乙酰基吡啶(4.1g,0.033mol),继续升温至100oC,反应1小时,冷却至室温,待固体析出后抽滤,用氯仿和乙醚洗涤固体。
用18%乙醇水溶液重结晶,干燥得到黄褐色晶体8.1g,产率77.3%。
熔点:
199-201oC。
2.2.2查尔酮的制备:
Scheme2-2
在100ml圆底烧瓶中加入对甲氧基苯甲醛(4.5g,33.1mmol),氢氧化钠(1.8g,45.0mmol),水(25ml)和乙醇(25ml)的混合液,搅拌,苯乙酮(4.0g,33.1mmol)溶于乙醇(5ml)中,10分钟滴加入烧瓶,快速搅拌,加完后继续搅拌40分钟,过滤,用少量乙醇水溶液洗涤,干燥获得浅黄色粉末6.8g,产率86%。
熔点:
60-62oC。
2.2.3配体化合物4-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-2,2'-二联吡啶的合成
Scheme2-3
在50ml圆底烧瓶中加入查尔酮(0.585g,2.46mmol),二乙酰吡啶基吡啶季铵碘盐(0.763g,2.46mmol),并加入过量的醋酸氨和少量的冰醋酸,将上述混合液置于微波炉,在65WX8功率下,反应3min,冷却,加水,抽滤,用乙醇或乙醇-氯仿重结晶,干燥得产品0.673g,产率81%。
熔点99-100oC。
2.2.4配体化合物的红外谱图和核磁谱图如下:
Scheme2-4配体化合物的红外谱图
2961(w),2839(w),1604(m),1583(s),1516(s),1465(m),1389(m),1262(s),1184(s),832(s),790(s)
Scheme2-5配体化合物的核磁谱图
(ppm):
8.72(d,J=4.2Hz,1H),8.69(d,J=7.8Hz,1H),8.62(s,1H),8.21(d,J=7.8Hz,2H),7.96(s,1H),7.87(t,J=7.8Hz,J=5.4Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.53(t,J=7.2Hz,J=7.8Hz,2H),7.44-7.47(m,1H),7.34(t,J=5.4Hz,J=6.6Hz,1H),7.05(d,J=9Hz,2H),3.89(s,3H)
2.3联吡啶参与催化芳基咪唑的合成
本实验选择Cs2CO3做碱,CuI作为催化剂,催化剂的浓度为20%,反应温度为120℃,反应时间为24h,DMF做溶剂,使用溴代芳烃,配体用4-(4'-甲氧基苯基)-6-苯基-2,2'-二联吡啶作为最佳反应条件。
2.3.1反应方程式与合成方法:
Scheme2-6
在50ml圆底烧瓶,加入DMF(5ml)和乙腈(1ml),取代苯(2.4mmol),取代咪唑(2.0mmol),Cs2CO3(977mg,3.0mmol),在氮气保护下,磁力搅拌,加入碘化亚铜(76mg,0.4mmol),联吡啶配体(48mg,0.14mmol),室温搅拌10min后加热到120OC继续反应24h,反应结束,加入30ml水,用乙酸乙酯萃取,收集有机相并用无水Na2SO4干燥,旋干,上硅胶柱,石油醚:
乙酸乙酯=1:
2为淋洗剂,收集产品。
2.3.1.1N-苯基咪唑的合成
Scheme2-7
在50ml圆底烧瓶,加入DMF(5ml)和乙腈(1ml),溴苯(377mg,2.4mmol),咪唑(136mg,2.0mmol),Cs2CO3(977mg,3.0mmol),在氮气保护下磁力搅拌,加入碘化亚铜(76mg,0.4mmol),联吡啶配体(48mg,0.14mmol),室温搅拌10min后加热到120OC继续反应24h,反应结束,加入30ml水,用乙酸乙酯萃取,收集有机相并用无水Na2SO4干燥,旋干,上硅胶柱,石油醚:
乙酸乙酯=1:
2为淋洗剂,收集产品。
干燥得黄色液体239mg,产率83%。
2.3.1.1.1N-苯基咪唑的红外谱图数据
3117(w),3050(w),2958(m),2926(s),2854(m),1675(s),1600(w),1509(s),1246(s),1058(m),760(m),692(m)
2.3.1.2N-苯基-4-甲基咪唑的合成
Scheme2-8
在50ml圆底烧瓶,加入DMF(5ml)和乙腈(1ml),溴苯(377mg,2.4mmol),4-甲基咪唑(164mg,2.0mmol),Cs2CO3(977mg,3.0mmol),在氮气保护下磁力搅拌,加入碘化亚铜(76mg,0.4mmol),联吡啶配体(48mg,0.14mmol),室温搅拌10min后加热到120OC继续反应24h,反应结束,加入30ml水,用乙酸乙酯萃取,收集有机相并用无水Na2SO4干燥,旋干,上硅胶柱,石油醚:
乙酸乙酯=1:
2为淋洗剂,收集产品。
干燥得黄色液体158mg,产率50%。
2.3.1.2.1N-苯基-4-甲基咪唑的红外谱图与核磁谱图数据
2968(m),2885(w),1674(s),1600(w),1506(s),1457(w),1392(w),1241(s),1071(s),1038(w),763(s),696(w)
(ppm):
2.22(s,3H),6.92(s,1H),7.26(d,J=7.8Hz,3H),7.37(t,J=7.8Hz,J=7.2Hz,2H),7.67(s,1H)
2.3.1.3N-4-乙酰基苯基咪唑的合成
Scheme2-9
在50ml圆底烧瓶,加入DMF(5ml)和乙腈(1ml),对溴苯乙酮(477mg,2.4mmol),咪唑(136mg,2.0mmol),Cs2CO3(977mg,3.0mmol),在氮气保护下磁力搅拌,加入碘化亚铜(76mg,0.4mmol),联吡啶配体(48mg,0.14mmol),室温搅拌10min后加热到120OC继续反应24h,反应结束,加入30ml水,用乙酸乙酯萃取,收集有机相并用无水Na2SO4干燥,旋干,上硅胶柱,石油醚:
乙酸乙酯=1:
2为淋洗剂,收集产品。
干燥得黄色固体338mg,产率91%。
熔点:
118-120oC。
(mp=119-121oC[34])
2.3.1.3.1N-4-乙酰基苯基咪唑的红外谱图数据
2921(m),2851(w),1764(m),1604(m),1544(w),1515(w),1462(w),1258(s),1180(w),831(w),743(s),701(m),520(w)
2.3.1.4N-4-甲基苯基咪唑的合成
Scheme2-10
在50ml圆底烧瓶,加入DMF(5ml)和乙腈(1ml),对溴甲苯(410mg,2.4mmol),咪唑(136mg,2.0mmol),Cs2CO3(977mg,3.0mmol),在氮气保护下磁力搅拌,加入碘化亚铜(76mg,0.4mmol),联吡啶配体(48mg,0.14mmol),室温搅拌10min后加热到120OC继续反应24h,反应结束,加入30ml水,用乙酸乙酯萃取,收集有机相并用无水Na2SO4干燥,旋干,上硅胶柱,石油醚:
乙酸乙酯=1:
2为淋洗剂,收集产品。
干燥得黄色液体246mg,产率78%。
2.3.1.4.1N-4-甲基苯基咪唑的红外谱图数据
2923(m),2854(m),1522(s),1488(w),1304(w),1261(w),1106(w),1058(m),910(s),815(s),736(s),660(m),523(m)
2.3.1.5N-4-苯基苯基咪唑的合成
Scheme2-11
在50ml圆底烧瓶,加入DMF(5ml)和乙腈(1ml),对溴联苯(564mg,2.4mmol),咪唑(136mg,2.0mmol),Cs2CO3(977mg,3.0mmol),在氮气保护下磁力搅拌,加入碘化亚铜(76mg,0.4mmol),联吡啶配体(48mg,0.14mmol),室温搅拌10min后加热到120OC继续反应24h,反应结束,加入30ml水,用乙酸乙酯萃取,收集有机相并用无水Na2SO4干燥,旋干,上硅胶柱,石油醚:
乙酸乙酯=1:
2为淋洗剂,收集产品。
干燥得淡黄色固体413mg,产率93%。
熔点:
151-153oC。
(mp=150-152oC[40])
Scheme2-12N-4-苯基苯基咪唑的红外谱图
2924(s),2855(s),1599(m),1521(s),1488(s),1461(m),1415(m),1300(s),1246(s),
1114(m),1052(s),957(w),898(m),839(s),814s),766(s),734(s),699(m),555(m),517(m),438(w)
Scheme2-13N-4-苯基苯基咪唑的核磁谱图
(ppm):
7.23(s,1H),7.32(s,1H),7.39(t,J=7.2Hz,1H),7.47(t,J=6.6Hz,J=7.8Hz,4H),7.60(d,J=7.2Hz,2H),7.70(d,J=7.2Hz,2H),7.90(s,1H)
2.3.1.6N-4-甲氧基苯基咪唑的合成
Scheme2-14
在50ml圆底烧瓶,加入DMF(5ml)和乙腈(1ml),对甲氧基溴苯(449mg,2.4mmol),咪唑(136mg,2.0mmol),Cs2CO3(977mg,3.0mmol),在氮气保护下磁力搅拌,加入碘化亚铜(76mg,0.4mmol),联吡啶配体(48mg,0.14mmol),室温搅拌10min后加热到120OC继续反应24h,反应结束,加入30ml水,用乙酸乙酯萃取,收集有机相并用无水Na2SO4干燥,旋干,上硅胶柱,石油醚:
乙酸乙酯=1:
2为淋洗剂,收集产品。
干燥得淡黄色液体230mg,产率66%。
Scheme2-15N-4-甲氧基苯基咪唑的红外谱图
2926(m),1669(s),1519(m),1440(w),1388(m),1258(m),1094(m),749(s),660(m)
2.3.1.7N-4-硝基苯基咪唑的合成
Scheme2-16
在50ml圆底烧瓶,加入DMF(5ml)和乙腈(1ml),对硝基溴苯(485mg,2.4mmol),咪唑(136mg,2.0mmol),Cs2CO3(977mg,3.0mmol),在氮气保护下磁力搅拌,加入碘化亚铜(76mg,0.4mmol),联吡啶配体(48mg,0.14mmol),室温搅拌10min后加热到120OC继续反应24h,反应结束,加入30ml水,用乙酸乙酯萃取,收集有机相并用无水Na2SO4干燥,旋干,上硅胶柱,石油醚:
乙酸乙酯=1:
2为淋洗剂,收集产品。
干燥得黄色固体367mg,产率97%。
熔点:
200–203oC。
(mp=200-202oC[40])
Scheme2-17N-4-硝基苯基咪唑的红外谱图
3130(w),1598(m),1512(s),1340(s),1305(s),1263(m),1110(m),1052(s),960(m),900(w),854(m),749(w),684(w),650(m),532(w),501(m)
三、结果与讨论
3.1谱图解析
3100-3000cm-1为芳环的碳氢伸缩振动;1500-1480cm-1和1610-1590cm-1为芳环的骨环振动;3000-2850cm-1为烷烃的C-H伸缩振动;1150-1060cm-1为C-O-C键的伸缩振动;1695-1660cm-1为芳酮的C=O伸缩振动;1310-1020cm-1为C-N键的伸缩振动;3077-3000cm-1为杂芳环的C-H伸缩振动;单取代苯环在770-730cm-1和710
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