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脑衰老与认知障碍的研究进展
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(收稿日期:
2009—11—10)
a1.Theeffect8ofmaximalexercisebloodrheology
in
normal
males
脑衰老与认知障碍的研究进展
崔德华
[中图分类号]R
735.7
【文献标识码]Adoi:
10.3969/j.issn.1003-9198.2010.叭.007
对老年认知障碍的研究具有重要意义。
1脑衰老特征性变化
随着年龄增长,神经元内沉积脂褐质(老年色素,lipofuscin)为脑衰老特征性金标准。
未进行特殊染色也可在光镜和荧光显微镜下观察到神经元内颗粒状脂褐质。
造成神经元蓄积脂褐质的主要原因是出现
崔德华教授
生化代谢减慢或停滞,出现脂褐质积聚‘1引。
2脑衰老基因
2.1
Klotho基因是最初发现的
脑衰老基因,该基因断裂可使小鼠表现出类似人类早衰的症状,如活动减少、生育能力丧失、骨质疏松、动脉硬化等,并且通过研究发现,将正常的Klotho蛋白注入表达内源性Klotho基因的器官,可以改善全身性衰老症状,因此认为Klotho蛋白本身就是一种抗衰老体液因子。
2.2衰老相关基因
2.2.1早老素基因:
(1)早老素基因突变与细胞内AB:
1995年,笔者所在的实验室世界首次发现了家族性阿尔茨海默病(FAD)患者的S182突变基因(现称为PSI—H163R)。
此后笔者提出了独自的细胞内蓄积AB42可发生阿尔茨海默病(AD)的学说,发现了早老素1(presenilin1,PSI)基因突变的脑组织没有形成老年斑阶段,细胞内蓄
交联物质增生和积聚,某些离子化的分子基团,在生命的早期有其正
脑衰老与大脑功能和人体老化
常代谢和排出途径,老年期这种代
有关,衰老是人类生命过程的必然
规律,神经系统是重要的机能调节系统,也是受衰老影响最大的系统之一,衰老的脑组织会产生一些特征性的改变,了解脑衰老分子机制
基金项目:
国家自然科学基金资助项目(30570533;30670414;30973145);科技部973项目(2006CB500705);科技部863项目(060102A4031);教育部博士点基金(20090001110058)
作者单位:
100000北京市,北京大学神经科学研究所北京大学第三医院神经内科
谢和排出逐渐减慢并在体内积聚。
脂褐质大部分来自线粒体,是由不饱和脂肪过氧化物形成的交联体。
由于这种交联体分子量大,不易从
细胞内排出,在神经元内沉积,尤以大脑皮质和海马部位为著,是迄今唯一较为明确而公认的正常衰老标志。
无论上述交联物质的积聚,或是异常糖基化或自由基的过量生成,最终都能使蛋白质的质和量发生变化,引起生物膜的通透性、受体结构、酶的催化功能改变,引起正常
积的A阱2可以促进神经细胞的变
万方数据
20
性脱落,并且可引起AD发病的论据,引发AD的研究引起研究者的极大关注。
1998年,笔者进行了PSl对细胞骨架蛋白相互关系的研究,首次发现PSI-C与神经元纤维缠结(NFT)结合,PS基因通过调控Notch信号传导从而调控其裂解过
程,参与APP的代谢。
Ps基因的突
变使A13产生增多,神经元内沉积脂褐质并对凋亡的易患性也增加,成为已证实的脑衰老基因[3]。
(2)早老素基因突变与Tau蛋白:
随着增龄脑内激酶活性增高或磷酸酶活性降低可引起Tau蛋白过磷
酸化导致出现m,脑内大量出现
N¨是AD的重要病理特征之一,但
早老素基因突变与NFT的关联尚不清。
笔者首次发现Tau蛋白的过磷酸化所产生的Nl叮与早老素有关联,2005年首次发现早老素促进糖原合成酶激酶一3B(GSK-313)活性,导致Tau蛋白的过磷酸化ⅢJ。
2.2.2死亡因子-4(morf-4):
1997年在人的4号染色体的一个小片段上,发现一个称做死亡因子-4(nor-
tality
factor-4)或称为morf-4的基因,由morf-4基因所编码的蛋白质可能帮助细胞监控它们的端粒长度,从而达到调控衰老的目的。
此外,还有ced-3、ced4及白介素.1基因激活也可诱发细胞程序性死亡。
现在已有大量研究认为,细胞程序性死亡参与AD的发病过程№圳。
2.2.3
Werners、p21、p16INK4:
该
Wemers基因导人体外培养的成纤维细胞株表现提早衰老。
p21(又称WAFl或CIPI)的转录产物在衰老细胞中较年轻细胞增高,相应p21蛋白含量也升高,并且在年轻细胞中p21过量表达可抑制细胞周期的进程,提示p21基因是衰老基因。
p16INK4在衰老成纤维细胞中,其蛋自水平较年轻细胞高,并且
万方数据
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在永生细胞系中常突变或缺失,故性物质,神经元内脂褐质蓄积是神经认为p16INK4也是衰老基因¨引。
系统老化的标志之一¨孓15J。
2.2.4
elk、daf-2:
有研究发现,线3.2
自由基与线粒体衰老学说
虫(caenorhabditiselegans)的寿限衰老学说中最有影响力的学说就是与clk基因以及daf家族的daf-2基1956年美国学者Harman提出的自
因相关。
daf基因编码与蠕虫发育
由基学说,自由基是人体正常的代
相关传递途径中某些蛋白分子的基
谢产物,正常情况下人体内的自由因,而elk则通过影响染色体的结基处于不断的产生与消除的动态平构和功能起作用,它们又称生物钟衡中,一旦数量过多会引起生物大基因,二者均是与衰老相关的
分子如脂质、蛋白质、核酸的损伤。
基因m1
2I。
1980年,Miquel和Cowoker提出衰
3脑衰老机制
老的线粒体假说,认为线粒体的损
伤是细胞衰老和死亡的分子基础。
衰老是一种多因素、多器官参线粒体是产生自由基的最主要的亚与的综合性现象,近年来衰老领域细胞器,过量的自由基损伤线粒体,研究进展的一个重要部分是有关衰影响呼吸功能并且由此增加电子流老表观遗传调控的,这一领域的进和活性氧生成,加重氧化应激和线展对延缓衰老和抗衰老研究具有重粒体氧化损伤,在活性氧生成和线要的科学价值,现将这一领域的最粒体DNA(mtDNA)氧化损伤和突新进展讲述如下。
变问形成了恶性循环。
过多的自由3。
1异常糖基化学说非酶糖基化
基能造成多种DNA损伤,如染色体是指体内蛋白质中氨基与还原糖的移位、DNA单双链断裂、DNA片段羰基在无酶条件下发生的反应,其高缺失,都随年龄积累。
DNA、RNA级阶段形成不溶性、不被酶降解的交变化最明显的部位是上颞回、前中联体,称晚期糖基化终产物(advanced
央回、纹状体、脑干黑质及蓝斑海马glycation
end—products,AGEs)。
AGEs
等。
mtDNA比核DNA更易遭受氧可通过作用于细胞受体来影响细胞化损伤,损伤程度高,mtDNA的突功能,改变多种细胞因子的表达水变是一个很好的衰老生物学指标。
平,产生病理生理作用。
除信号转导有关检测mtDNA突变的实验结果
机制外,堆积在老年斑附近的AGEs显示:
在停止分裂的组织细胞中,
可直接加速氧化应激,破坏谷胱甘肽mtDNA的多种突变随年龄呈指数还原状态。
AGEs阳性的小胶质和星增加。
mtDNA突变以片段缺失最形胶质细胞在AD患者的脑组织大量普遍,帕金森病、AD等老年常见病表达iNOS,并在成熟的老年斑周围诱都与mtDNA片段缺失有关。
氧在导氧化应激。
现代科学认为自由基代谢过程中产生的多种性质活泼的反应异常是衰老过程中细胞损害的自由基能使生物膜发生脂质过氧主要原因,细胞内脂褐质的沉积是细化,生成脂质过氧化物(LPO),LPO胞膜系统发生过氧化反应的产物,衰可以分解产生丙二醛(MDA),MDA老的神经细胞内脂褐质明显增多,当是一种有害物质,它可以引起多种在细胞内积聚到一定程度,会造成核生化毒性反应,形成老年斑、脂褐质糖核酸的损害,最终将影响细胞的代
等异常代谢产物,造成机体衰老和谢导致细胞死亡。
目前已经公认,脂
多种疾病。
此外,自由基也能造成褐质是细胞衰老过程中具有的特征
蛋白质和糖类的损伤。
随着自由基
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生物学的发展,在自由基学说基础上提出了很多新理论和假说,如自由基氧化一非酶糖基化衰老学说,提出羰基毒化是自由基和非酶糖基化反应衰老机制的共同核心过程,1993年英国的Wolff博士根据他的研究结果提出了“糖基氧化”(sly.coxidation),实验证明与氧自由基相关的氧化过程确实加速和促进了糖基化反应的作用016-ts]。
氧化衰老和胰岛素受体信号
转导脑内胰岛素主要来自外周,少量由局部(例如海马、额叶前皮质等)分泌。
胰岛素在脑内主要分布于神经元,胰岛素受体蛋白密集在海马CAI区的锥体细胞轴突、下丘脑肾上腺素能神经元末端及
嗅球的树~树突触小体的细胞膜
表面,在与认知密切相关的皮质脑区表达丰富。
对神经元来说磷脂酰肌醇激酶(P13K)是胰岛素作用的关键因素,研究表明P13K在参与神经元存活的途径中,P13K/蛋白激酶B(Akt)途径非常重要,P13K/Akt的活化能够抑制神经元的凋亡,而当P13K/Akt不表达时则不能抑制凋亡。
目前已经明确,胰岛素的神经保护作用主要通过Akt和GSK-3B信号通路,胰岛素能激活P13K/Akt通路,抑制GSK-养人神经细胞观察到,外周胰岛素水平下降可以抑制P13K的活性,而P13K可通过自身活性下降来导致下游的GSK03B由非活化型转变为活化型,从而Tau蛋白发生磷酸化,而Tau蛋白的过度磷酸化是AD最早出现的病理改变。
上述研究均说明,胰岛素是一种神经保护剂,通过调节氧化防御、调节神经代谢、抗凋亡等对抗神经退行性变疾病相关的氧化应激。
此外,参与神经系统胰岛素抗衰老的还有细胞外
万方数据
信号调节激酶(ERK)1/2通路,且要表观遗传修饰如DNA甲基化来在PDK/Akt和ERKl/2通路间存维持。
这种失活可以通过有丝或减在交叉‘19-21]。
数分裂遗传给后代。
x染色体失活3.4糖及脂类代谢异常糖代谢
是表观遗传学研究的很好范例,它
及脂类代谢异常可引起脑衰老,同能帮助人们认识基因沉默是如何建
时促进认知障碍的发生。
我们跟北立和通过遗传而保持的。
今后对于京大学心血管研究室合作研究首次x染色体失活的研究还要特别关注发现脂蛋白脂肪酶缺陷可引起神经于哪些因素调控了Xic的功能、突触小胞减少,导致认知障碍。
研
XistRNA造成沉默的机制和一些像究结果提示,脂类代谢异常可促进
BRCAl的蛋白质在x染色体失活脑衰老认知障碍。
中的作用等问题123J。
4.1.2
4脑衰老认知障碍与表观遗传学
DNA甲基化:
甲基化是基
因组DNA的一种主要表观遗传修4.1
表观遗传学表观遗传学
饰形式,是调节基因组功能的重要(epigenetics)是研究表观遗传变异手段。
在脊椎动物中,CpG二核苷的遗传学分支学科。
表观遗传变异酸是DNA甲基化发生的主要位点。
是指,在基因的DNA序列没有发生CpG常成簇存在,人们将基因组中
改变的情况下,基因功能发生了可富含CpG的一段DNA称为CpG岛
遗传的变化,并最终导致了表型的(CpGisland),通常长度在l一2
kb
变化。
从目前的研究来看,X染色左右。
CpG岛常位于转录调控区体剂量补偿、DNA甲基化、组蛋白附近,DNA甲基化的研究与CpG岛密码、基因组印记、表观基因组学和的研究密不可分。
在DNA甲基化人类表观计划等问题都是表观遗传过程中,胞嘧啶突出于DNA双螺旋学研究的内容口2|。
并进人与胞嘧啶甲基转移酶结合部
4.1.1
X染色体失活:
在哺乳动物位的裂隙中,该酶将s一腺苷甲硫氨
中,雌雄性个体x染色体的数目不酸(SAM)的甲基转移到胞嘧啶的同,这类动物需要以一种方式来解5’位,形成5一甲基胞嘧啶(5-methyl—决x染色体剂量的差异。
在雌性cytosine,5MC)。
体内甲基化状态
哺乳动物中,两条x染色体有一个有3种:
持续的低甲基化状态,如持
是失活的,称为x染色体的剂量补家基因;诱导的去甲基化状态,如发偿(dosagecompensation)。
x染色育阶段中的一些基因;高度甲基化体失活的选择和起始发生在胚胎发状态,如女性的一条缢缩的x染色育的早期,这个过程被x失活中心体。
DNA甲基化主要是通过DNA(X—inactivationcenter,Xic)所控甲基转移酶家族(DNA
methyltrans—
制,是一种反义转录调控模式。
这ferase,Dnmt)来催化。
DNA甲基个失活中心存在着x染色体失活转移酶分为2种:
一种是维持甲基特异性转录基因Xist,当失活的命化酶Dnmtl;另一种是重新甲基化令下达时,这个基因就会产生一个
酶如Dnmt3a和Dnmt3b,它们使去17
kb不翻译的RNA与x染色体
甲基化的CpG位点重新甲基化。
结合,引发失活。
x失活中心还有在细胞分化的过程中,基因的甲基“记数”的功能,即保持每个二倍体
化状态将遗传给后代细胞。
但在哺中仅有一条x染色体有活性,其余
乳动物的生殖细胞发育时期和植入全部失活。
x染色体的失活状态需
前胚胎期,其范围内的甲基化模式
3.3
38信号通路。
Hutter等在体外培
22
通过大规模的去甲基化和接下来的再甲基化过程发生重编程,从而产生具有发育潜能的细胞【2引。
4.1.3组蛋白密码:
染色体的多级折叠过程中,需要DNA同组蛋白(H3、H4、H2A、H2B和H1)结合在一起。
研究中,人们发现组蛋白在进化中是保守的,但它们并不是通常认为的静态结构。
组蛋白在翻译后的修饰中会发生改变,从而提供一种识别的标志,为其他蛋白与DNA的结合产生协同或拮抗效应,它是一种动态转录调控成分,称为组蛋白密码(histonecode)。
这种常见的组蛋白外在修饰作用包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等等,它们都是组蛋白密码的基本元素。
与DNA密码不同的是,组蛋白密码和它的解码机制在动物、植物和真菌类中是不同的。
我们从植物细胞保留有发育成整个植株的全能性和去分化的特性中,就可以看出它们在建立和保持表观遗传信息方面与动物是不同的。
在组蛋白的修饰中,乙酰化、甲基化研究最多。
乙酰化
修饰大多在组蛋白H3的Lys9、14、
18、23和H4的Lys5、8、12、16等位点。
对这两种修饰结果的研究显沉默。
甲基化修饰主要在组蛋白H3和H4的赖氨酸和精氨酸两类残基上旧引。
印记:
人们在研究中发现,
的表达不同,由于源自某一亲本的
同。
在基因组中的这类现象就是基因组印记(genomicimprinting)。
印记基因在发育过程中扮演重万方数据
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簇分布。
在小鼠和人体中已知有为其主要病理特征。
该病以8.淀80多种印记基因。
等位基因的抑粉样蛋白(At3)聚集在神经细胞内制(allelicrepression)被印记控制
影响神经突触传递功能乃至神经细区(imprintingcontrolregions,ICRs)
胞凋亡并引起认知障碍为特征,其所调控,该区域在双亲中的一个等中家族遗传性占5%一10%,而绝位基因是甲基化的。
ICR在不同区大多数的AD是属散发性与表观遗域中对印记的调控存在差异。
在一传有关旧1。
些区域中,未甲基化的ICR组成一饮食、遗传基因多态性和环境
个绝缘子阻止启动子和增强子问的中的化学物质的作用,均可导致相互作用;在其他区域中,可能有非DNA的甲基化状态改变。
饮食中编码RNA(non—codingRNAs)的参的蛋氨酸和叶酸是DNA甲基化甲与,这种沉默机制与x染色体失活基基团的供体。
如果饮食中缺乏相似。
在配子形成时期,非组蛋白
叶酸、蛋氨酸或硒元素,就会改变和附近的序列单元可以影响到差异
基因的甲基化状态,因此环境因素甲基化的建立。
在基因印记维持的和个体遗传特性共同作用,决定了研究中,人们注意到表观印记的反潜在的表观遗传疾病的危险性。
常可能在人体中导致复杂的疾病。
例如缺乏叶酸和维生素B12可导一些环境因素,比如食物中的叶酸致高浓度的总同型半胱氨酸和也会破坏印记。
人们知道环境可以DNA甲基化异常,促使AD的发影响到由遗传因素所决定的生。
大脑中蛋氨酸/同型半胱氨酸表型‘23-24]。
代谢中叶酸和维生素B12是必不4.2
表观遗传在脐衰老中所起的
可少的辅助因子。
以N5.甲基四作用近年来衰老领域取得了令人氢叶酸为甲基的供体,维生素B12鼓舞的进展,其中一个重要方面就为辅因子,在蛋氨酸合成酶催化是衰老的表观遗传学,包括表观遗下,再甲基化形成蛋氨酸,或以甜传在细胞和器官衰老中的角色。
有菜碱为甲基供体,在甜菜碱Hey甲一些实验证据显示表观遗传改变在基转移酶的作用下生成蛋氨酸,其细胞和器官衰老中起关键决定作中N5一甲基四氢叶酸是在N5,N10一用,研究人员发现染色质重塑的失亚甲基四氢叶酸还原酶(N5,N10.
衡会启动增殖细胞和组织的不可逆
methylenetetrahy
drofolatc
reduc-
生长停滞,使用针对特异染色质重
tase,MTHFR)催化下,通过叶酸循塑酶的药物可以发展预防和减少一环生成的。
近年来,伴随同型半胱些衰老相关疾病发生的治疗方法。
氨酸(Hcy)在脑部疾病中的研究衰老的表观遗传失调节,几种与衰日益增多,研究者发现,Hcy血浆老相关分子的表观遗传学,如水平可能与AD的发生发展有密PASG、EZI-12、PcG和端粒酶等表观切关系,高Hcy血症是AD独立的遗传调控脑衰老,这一领域的进展且强有力的危险因素。
在排除了对延缓衰老和抗衰老研究具有重要AD的一般危险因素后,随着Hey的科学价值。
的浓度升高,AD的患病风险逐渐表观遗传在认知障碍中所起
增加。
研究发现AD病人高血浆的作用
认知障碍疾病中,以AD
Hey水平促进了神经退行性变,并为常见,AD是多基因有关的疾病,且一旦这些病理过程被诱发,血浆NF’I’、胆碱能神经元丢失、老年斑等
Hcy水平将会独立于生理性年老
示,它们既能激活基因也能使基因4.1.4
4.3
来自双亲的某些等位基因,在子代等位基因或它所在染色体发生了表
观遗传修饰,导致不同亲本来源的两个等位基因在子代细胞中表达不要的角色,它们一般在染色体上成
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所诱发的水平升高。
关于Hcy如
何参与AD致病过程目前还未明了。
但一些研究提示了Hcy在AD病理过程中可能发挥作用。
RimaObeid等发现Hcy缺乏将会导致甲基化和(或)氧化还原过程紊乱,进而促进Ca2+内流,淀粉样蛋白和Tau蛋白积聚,进而造成细胞凋亡和神经元死亡。
Hcy的这些作用可能是通过激活N.methyl—D.aspartate受体亚型来介导的。
Hcy的神经毒性可以被叶酸、谷氨酸受体拮抗剂或其他抗氧化剂来阻断。
将外源性Hcy与Ap(140)结合,发现会促进后者在离体和在体两种条件下B—sheet构象形成,进而
促进B-纤维形成和产生神经毒性,提示了A13在脑内的活动会被异常代谢信号如胞外高Hey水平影响,成为Hcy参与AD发病的一个可能机制。
这一研究提示了Hey神经毒性的新机制,揭示了Hcy在AD发生过程中具有一定的作用,并且为未来的药物开发提供了新的方向。
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- 衰老 认知 障碍 研究进展