降尿酸药物新认识.ppt
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降尿酸药物的新认识,内容,尿酸代谢的进化,1.动物越高级,血尿酸水平越高
(1)鼠类正常血尿酸浓度约1mg/dL
(2)人类正常血尿酸浓度约6mg/dL2.原因如下:
(1)高级灵长类动物尿酸氧化酶基因失活
(2)高级动物进化出肾脏尿酸重吸收功能,为适应环境的需要,高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高,生化方式和饮食结构的变化是人类尿酸升高的重要原因,人类尿酸代谢的进化,2004和2009年课题组对山东沿海常驻居民(2004年:
5004人,2009年:
6382人)进行了2次大规模原发性高尿酸血症和痛风流行病学调查。
山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查,我们的研究结果,山东沿海HUA患病率,山东沿海痛风患病率,山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果,TheJournalofRheumatology,2008,35:
1859-64RheumatolInt.2013,33(3):
705-10,中华内分泌代谢杂志,2011,27(7):
548-552,(注:
男性2254例,年龄20岁),2009年的调查结果显示,随着血尿酸水平的升高,男性和女性MS的患病率均明显增加,男性HUA患者MS患病率为28.64%,女性为50.93%。
山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果,(注:
女性2934例,年龄20岁),高尿酸血症的分型,尿酸生成过多,尿酸排泄减少,外源性嘌呤,内源性嘌呤,HUA分型根据Cua/Ccr比值,HUA分型如下:
(1)生成过多型:
Cua/Ccr10%
(2)排泄不良型:
Cua/Ccr5%(3)混合型:
Cua/Ccr:
5%10%,Cua=尿尿酸*每分钟尿量/SUA,内容,HUA的治疗路径,高尿酸血症,痛风治疗路径,痛风症状/体征,CV危险因素或CV及代谢性疾病,SUA420mol/L(男)SUA360mol/L(女),SUA540mol/L,420(男)360(女)SUA540mol/L,生活指导3-6个月,生活指导+降尿酸治疗,每3个月检测SUA,观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标:
SUA360mol/L(痛风者300mol/L),无效,有,无,有,无,降尿酸药物治疗起点及治疗目标,5,6,7,8,9,有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病,开始治疗,所有对象开始治疗,初级治疗目标,最终治疗目标,单位:
mg/dl,有痛风,开始治疗,随尿酸水平增加,痛风发病率明显增加,血尿酸是决定痛风发病的主要因素。
当血尿酸6mg/dl,发生痛风的危险明显升高,血尿酸8mg/dL时,痛风累计发病率迅速上升。
血尿酸420umol(7mg/dL)时痛风发作的平均年龄为55岁血尿酸540umol(9mg/dL)时发作的平均年龄为39岁,RoddyandDohertyArthritisResearch&Therapy2010,12:
223,发生痛风的相对危险,痛风累计发病率,入选267例有过1次发作史的痛风患者,调查其血尿酸水平和痛风复发率的关系后发现,血尿酸300mol/L患者痛风复发率不到10%,而血尿酸540mol/L的患者复发率将近80%,是300mol/L患者的8倍。
ArthritisRheum2004;51:
3215.,随尿酸水平降低,痛风复发率明显降低,尿酸持续达标促进痛风石溶解,将血尿酸长期控制在6mg/dL的目标下,痛风石可以溶解。
“尿酸持续达标”是痛风防治的关键。
ShermanM,etal,AdvDrugDelivRes,2008,HUA与慢性肾功能衰竭,血尿酸392mol/L,发生慢性肾衰的风险明显增加:
(1)男性增加94%(HR1.94,95%CI1.203.14,P=0.007)
(2)女性增加420%(HR5.20,95%CI1.9014.2,P=0.01),NephrolDialTransplant(2011)26:
25582566,Q5组(392-480mol/L),Q1-4组,HUA与急性肾功能衰竭,2449例不同尿酸水平参试者的队列研究结果显示:
血尿酸是急慢性肾衰发生的强有力预测因素。
SUA每升高60mol/L,发生急性肾衰的风险增加74%(95%CI33127%)。
NephrolDialTransplant(2011)26:
25582566,Q5组(392-480mol/L),Q1-4组,内容,降尿酸药物,抑制尿酸生成的药物:
黄嘌呤氧化酶抑制剂,嘌呤类:
别嘌醇、羟基别嘌醇,非嘌呤类:
非布索坦,促进尿酸排泄的药物,促尿酸肾脏排泄药:
苯溴马隆(立加利仙),新型促尿酸排泄药:
URAT1抑制剂,促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶,降尿酸药物种类,HUA的饮食治疗,荟萃分析显示,严格饮食治疗大约可以使血尿酸降低7090mol/L。
2.严格的饮食控制难以长期坚持。
1.CurrOpinRheumatol,2011,23:
192-202;2.NEnglJMed,2004,350:
1093-1103,饮食治疗是降尿酸的基础治疗,但难以使尿酸长期达标。
降尿酸药物的选择,别嘌醇(Allopurinol)具有嘌呤的结构,是黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase)抑制剂于1966年获得美国FDA批准,是过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物相关研究获得1988年诺贝尔生理学和医学奖,别嘌呤醇,价格低廉,历史长从“源头”控制尿酸可用于肾结石、肾功能不全的患者在西方,长期作为首选药物,别嘌醇的特殊地位,别嘌呤醇作用机制,结构和嘌呤类似非选择性抑制酶活性影响其他嘌呤及嘧啶代谢。
导致不良反应较多,毒副作用比较大只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)需重复大剂量给药维持较高的药物水平导致药物蓄积,从而产生药物毒性。
别嘌呤醇,SCHLESINGERN.Drugs,2004,64(21):
2399-2416,起始剂量100mg/d,中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量50mg/d每周可递增50100mg,一日最大量600mg-Ccr60ml/min,推荐剂量为50mg-100mg/d-Ccr15ml/min,禁用,用法,欧洲:
剂量100mg,360umol/L61%有一次以上发作11%有三次以上发作32有痛风石60%有关节肿胀消化道不良反应轻重不一的别嘌醇相关的药疹,别嘌醇双刃剑,轻者固定性红斑型麻疹样红斑型荨麻疹型玫瑰糠疹型,别嘌醇引起的皮疹,重者重症多形红斑型(SJS)大疱性表皮坏死松解型(TEN)剥脱性皮炎型,别嘌醇引起的皮疹,中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率,应用PCR测序分型法(sequencing-basedtyping,PCR-SBT)对中国北方汉族560名痛风患者HLA-B*5801的检测结果显示,HLA-B*5801突变阳性率为10.5%,在目前报道的各种族中仅次于韩国。
别嘌呤醇不良反应信息通报,2013年10月21号国家食品药品管理局发布了第57期药品不良反应信息通报,提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。
2012年1月1日至12月31日,国家药品不良反应检测中心共收到別嘌呤醇不良反应/事件病例报告485例,超敏反应病例报告140例(6)。
1.苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸药物。
2.其代谢产物6-羟基苯溴马隆有生物活性,半衰期为30小时,主要由肾脏排出体外。
3.达标率高、副作用少4.偶有胃肠道反应,皮疹等,罕见肝功能损害。
5.该药可与别嘌呤醇或非布索坦联合应用。
6.与华法林、阿司匹林、吡嗪酰胺间存在相互影响。
苯溴马隆,苯溴马隆的特点,1.治疗前2周应大量饮水(每日饮水量1.5升)及碱化尿液,促进尿酸排泄,预防尿路结石;2.严重肾结石患者禁用3.血肌酐水平356umol/L或内生肌酐清除率20ml/min时禁用;4.肾积水、多囊肾、海绵肾等导致尿液排出障碍的疾病禁用;5.嘌呤代谢酶的异常、血液病或体重急剧下降引起的尿酸大量产生或过度排泄时相对禁忌。
苯溴马隆应用中注意事项,苯溴马隆作用部位,内容,2004年初在日本申请上市,2008年10月欧洲EMEA上市,2009年2月美国FDA批准上市,2012ACR指南推荐高尿酸血症治疗一线用药。
非布司他,非布司他(Febuxostat)由日本帝人公司研发,为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂,美国FDA批准的适应症用于痛风高尿酸血症治疗,痛风性肾病的首选药物高尿酸血症、痛风患者药物治疗的一线用药,欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择,非布司他,也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂,具有不同于别嘌醇的作用机制,对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说,剂量不需改变非布司他40mg对80mg和120mg均有长效,HamburgerM,etal.PostgradMed.2011Nov;123(6Suppl1):
3-36.,2011年EULAR指南建议:
美国指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择,KhannaD,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2012Oct;64(10):
1431-46.,2012年ACR指南建议:
推荐非布司他作为痛风患者的一线降尿酸疗法(ULT)药物,PNP:
嘌呤核苷磷酸化酶-参与嘌呤代谢产生鸟嘌呤OMPDC:
乳清酸核苷酸脱羧酶-参与嘧啶代谢合成DNAXO:
黄嘌呤氧化酶-产生尿酸,作用机制,对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢不良反应,非布司他,不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂,嘌呤合成过程,嘧啶合成过程,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,别嘌醇,非布司他,PNP:
嘌呤核苷磷酸化酶,XO:
黄嘌呤氧化酶,XO:
黄嘌呤氧化酶,(-),(-),(-),(-),(-),(-),(-),OMPDC:
乳清酸核苷酸脱羧酶,同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)高效抑制,具有强力降低尿酸的作用;小剂量即可发挥较高活性,相对安全。
对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切,且安全,耐受性良好,不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂,还原型XO,氧化型XO,黄嘌呤氧化酶XO,非布司他,(-),(-),别嘌醇,(-),钼蝶呤中心自氧化,作用机制,药代动力学,吸收:
生物利用度47%。
食物不影响其降尿血酸效果分布:
血浆蛋白结合率99.2半衰期:
58h代谢:
药物主要经肝脏代谢排泄:
非布司他通过肝脏和肾脏途径进行消除。
代谢后的非活性物质49%通过肾脏排泄、45%经过粪便排泄,属于多途径排泄,别嘌呤醇,肝脏,肝脏,非布司他,肾脏,尿中排泄,粪中排泄,尿中排泄,肾脏,排泄路径:
别嘌呤醇是在肝脏代谢后成为活性产物-羟基嘌呤,只通过肾脏排泄,是单途径排泄。
所以,肾功能不全的患者需要调整剂量。
排泄路径:
非布司他是在肝脏代谢后成为非活动产物,通过胆汁和肾脏排泄,是多途径排泄。
包括粪便和尿,所以轻、中度肾功能不全患者,无需调整剂量。
非布司他,随机,双盲,多中心研究,非布司他-II期临床试验,Beckeretal.ArthritisRheum.2005;52:
916-923.,非布司他,一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂:
随机,双盲,28天,多中心研究,非布司他vs安慰剂153例尿酸值8.0mg/dL的痛风患者非布司他组(40,80或120mg)安慰剂组主要考察其治疗痛风的安全性和有效性,非布司他强效降低血尿酸,非布司他各剂量组VS安慰剂组,均有显著性差异(P0.001),每次随访时尿酸值6.0mg/dl的患者比例,非布司他各剂量组,Beckeretal.ArthritisRheum.2005;52:
916-923.,安慰剂组,FOCUS研究II期临床试验,116例痛风患者为期5年的开放性研究考察非布司他治疗期间维持尿酸水平6.0mg/dl情况,FOCUSFebuxostatOpenLabelofUrate-LoweringEfficacyandSafety,Schumacheretal.2009,44,非布司他持久控制血尿酸、痛风不再发作,非布司他80mg或120mg/d时,93%患者维持UA6.0mg/dl5年后痛风不再发作大部分患者痛风结节溶解,Schumacheretal.2009,FACT研究III期临床试验,非布司他对痛风石的影响与别嘌呤醇对照,SusanP,Febuxostat:
ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout.TheAnnalsofPharmacotherapy:
Vol.40,No.12,pp.2187-2194,研究对象:
760例,其中156例有痛风石,血尿酸水平480umol/L随机分为3组:
-别嘌呤醇300mg组-非布司他80mg组-非布司他120mg组随访52周,46,非布司他比别嘌呤醇组痛风石缩小更显著,痛风石的缩小程度(%),SusanP,Febuxostat:
ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout.TheAnnalsofPharmacotherapy:
Vol.40,No.12,pp.2187-2194,注:
*P0.05,*P0.01,APEX研究III期临床试验,评价非布司他的临床疗效。
是历史上规模最大的痛风试验。
SusanP,Febuxostat:
ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout.TheAnnalsofPharmacotherapy:
Vol.40,No.12,pp.2187-2194,随机,双盲,28周,多中心临床研究纳入尿酸值8.0mg/dL的1067例痛风患者随机分为5组:
-安慰剂组:
121例-别嘌呤醇组:
100300mg,268例-非布司他80mg组:
262例-非布司他120mg组:
269例-非布司他240mg组:
134例,非布司他显著降低血尿酸,优于别嘌呤醇,SusanP,Febuxostat:
ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout.TheAnnalsofPharmacotherapy:
Vol.40,No.12,pp.2187-2194,*P0.05(和安慰剂相比)*P0.05(和安慰剂、别嘌呤醇相比),非布司他显著降低血尿酸,呈剂量相关,CONFIRMSIII期临床试验,在FACT、APEX基础上,比较非布司他与别嘌呤醇对轻、中度肾损害病人(Clcr30-89ml/min)的临床疗效及安全性。
纳入尿酸值8.0mg/dL的2269例痛风患者,6个月随机分为3组:
-非布司他40mg组-非布司他80mg组-别嘌呤醇组:
300mg(轻、中度肾损害病人200mg),Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:
R63,非布司他-强效安全,尿酸值6.0mg/Dl,的患者比例,轻、中度肾功能不全患者无需调整剂量,轻度/中度肾功能不全的患者,这两个非布司他剂量与别嘌呤醇相比,更加安全有效,Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:
R63,非布司他更强效、更安全、达标率高,非布司他潜在的问题,心血管风险在APEX和FACT试验获批之前,由于在非布司他80mg/120mg组心血管不良事件的发生率增加,美国FDA要求CONFIRMS试验皮疹或超敏反应综合征截至2010年5月,FDA报告共有11例非布司他所致超敏反应(2009年其出现在140,000个处方中)肝酶升高(5%),内容,结束语,1.高尿酸血症目前已成为常见的代谢性疾病2.高尿酸血症患者合并心脑血管疾病或危险因素或代谢性疾病时,应在血尿酸420mol/L时,起始药物治疗3.高尿酸血症合并心脑血管疾病或代谢性疾病的治疗目标为血尿酸360mol/L,痛风患者血尿酸应300mol/L4.非布司他、别嘌呤醇均为治疗痛风的一线用药5.别嘌呤醇超敏反应在中国汉族人群中的发生率高于欧美及日本人群6.与别嘌呤醇相比,非布司他降尿酸作用更强、更安全7.高尿酸血症及痛风应坚持长期治疗,持续达标,Thankyou!
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