浆细胞病--06-17.ppt
- 文档编号:13863847
- 上传时间:2023-06-18
- 格式:PPT
- 页数:98
- 大小:1.99MB
浆细胞病--06-17.ppt
《浆细胞病--06-17.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《浆细胞病--06-17.ppt(98页珍藏版)》请在冰点文库上搜索。
1,浆细胞病(Plasmacelldyscrasias)多发性骨髓瘤(MultipleMyeloma),医科院肿瘤医院内科,2,WhatIsMultipleMyeloma?
Cancerofplasmacells.Healthyplasmacellsproduceantibodiesorimmunoglobulins.Partofourhumoralimmunity,theyarereleasedinresponsetoforeignbodyinvasion.Myelomacellsproduceabnormalimmunoglobulin.Overproducemonoclonalproteinorparaprotein.Ineffectiveimmunoglobulins.Leadstodecreasedbonemarrowfunction.Destructionofbonetissue.,3,浆细胞病(Plasmacelldyscrasias),定义:
浆细胞或产生免疫球蛋白的B淋巴细胞过度增殖所引起的一组疾病。
本疾病可分为两型骨髓瘤(孤立性、多发性、髓外浆细胞病、浆细胞白血病);原发性巨球蛋白血症;重链病;原发淀粉样变性。
4,隐性浆细胞病良性单克隆免疫球蛋白血症;继发性单克隆免疫球蛋白血症。
病因:
尚未完全明了可能与遗传有关,有染色体异常病毒感染继发于其他疾病(慢性骨髓炎、结核、慢性肝炎),5,M蛋白免疫球蛋白两条相似的重链和两条轻链组成,重链,轻链。
免疫球蛋白IgGIgAIgMIgDIgE,6,血清中M蛋白的特点和测定可能完整的单克隆免疫球蛋白或为一条重链和一条轻链的免疫球蛋白采用血清蛋白电泳定量测量法(M蛋白至少2g/L或0.2g/dL,才出现单峰)确定免疫球蛋白的类型(定性),7,尿中M蛋白特点和测定通常是一条游离的轻链在某些重链疾病中,由某些特定区域的游离重链片段组成免疫球蛋白电泳:
定量测定24小时的轻链蛋白(),8,本周氏蛋白多条轻链。
分子量小,通过肾小球,从尿排出。
加温45-60凝固沸点重新溶解冷至60以下出现沉淀又称凝溶蛋白初期时间间歇出现,本周氏蛋白阴性不能排除本病。
9,多发性骨髓瘤(multiplemyeloma),定义:
浆细胞异常增生的恶性肿瘤,异常浆细胞(骨髓瘤细胞)浸润骨骼和软组织,产生M蛋白,引起骨骼破坏,出现贫血、肾功能损害和免疫功能异常。
发病率:
4/100,000,多发性骨髓瘤占恶性肿瘤的1%,血液恶性疾病的10%,通常无法治愈,接受标准治疗病人中位生存时间为4年。
发病高峰年龄:
60-70岁,男女比2:
1,10,MultipleMyeloma:
Epidemiology,Secondmostcommonhematologicalmalignancy.Incidenceandrates:
1%ofallcancersUSincidence:
19,900newcasesperyearUSprevalence:
100,000patientsDeaths:
estimated10,790peryearMorethan80%ofaffectedpatientsage60.Affectsslightlymorementhanwomen(1.6:
1).,MerckManualProfessional.2005;GeorgeED,etal.AmFamPhys.1999;59(7):
1401-1405.,11,ClinicalManifestationsofMultipleMyeloma,Overproliferationofplasmacellscancause:
RiskofinfectionOsteolyticbonelesionsHypercalcemiaBonemarrowsuppression(pancytopenia)RenalcomplicationriskProductionofmonoclonalMproteinscauses:
DecreasedlevelsofnormalimmunoglobulinsHyperviscosity,http:
/myeloma.org/pdfs/ph07-eng_f2.pdf,12,溶骨性损害病理性骨折高钙血症,贫血,骨髓浸润,骨破坏,单克隆免疫球蛋白,尿:
肾功能衰竭血:
高粘滞性冷凝球蛋白神经病变组织:
淀粉样变性,正常免疫球蛋白减少,感染,多发性骨髓瘤,病史和体检血细胞计数,分类及血小板尿素氮/肌酐,电解质,血钙/白蛋白血免疫球蛋白定量血清蛋白电泳及免疫沉淀24小时尿蛋白电泳及免疫沉淀,骨骼扫描骨髓穿刺+活检2-微球蛋白C反应蛋白LDH细胞遗传学检查FISH,通常有用的检查(对一些患者的预后判断有帮助)浆细胞标记指数PCLI反映浆细胞恶性克隆增生能力骨髓流式细胞仪检测表达浆细胞抗原(PCA-1),CD20、CD40、CD28、CD31、CD54、CD44,13,MajorSymptomsatDiagnosis,骨痛(Bonepain)-58%乏力(Fatigue)-32%体重减轻(Weightloss)-24%感觉异常(Paresthesias)-5%无症状(Asymptomatic)-11%,KyleRA.MayoClinProc2003;78:
21,14,浸润性表现1.骨痛早期和主要症状,发生率75%,腰骶痛(70%),胸痛(20%),肢体其他部位(10%)。
2.骨骼变形和病理性骨折骨骼变形:
主要在胸骨和脊椎,胸骨柄及胸部凹陷,胸肋锁骨连接外呈串珠样结节。
病理性骨折:
多发生在肋骨,多在第五肋以下可引起胸腔积液及胸部疼痛。
15,3.造血器官的损害:
贫血,多为中度。
4、髓外浸润:
脾、肝、淋巴结,肾常见。
神经系统病变以胸腰椎脊髓压迫症状为主(10.5%),16,1.易感染性:
与异常M蛋白大量产生,正常免疫球蛋白减少或-球蛋白分解增加有关。
细菌感染尤以革兰氏阴性杆菌感染为主(72%)病毒感染有所增加感染常是本病致死的主要原因。
大量M蛋白的及其多肽链引起的临床表现,17,2.高粘滞血症IgA分子易形成多聚体,IgA型更易发生此症。
3.出血倾向M蛋白被血小板吸附,导致血小板聚集和血小板第3因子释放失常有关。
4.肾功能损害40-60%蛋白尿慢性肾功能衰竭(尿中本周氏蛋白阳性发生率是无本周氏蛋白的2倍),18,5.淀粉样变10-20%,IgD型常见,有淀粉样变者生存1年,多死于心脏病。
舌、心、胃肠道、骨骼、平滑肌、神经、皮肤是发生淀粉样变常见部位,19,1.主要标准:
组织活检为浆细胞瘤;骨髓浆细胞增多,30%M蛋白IgG3.5/dL或IgA2.0/dL,轻链每日排出1g2.次要标准骨髓浆细胞增多,10-30%;M蛋白IgG3.5/dL或IgA2.0/dL;溶骨性改变;正常免疫球蛋白降低,IgM50mg/dL,IgA100mg/dL,IgG600mg/dL。
SWOG有关多发性骨髓瘤的诊断标准,20,对于一个有症状的病人,凡符合以下条件者可以诊断主要诊断标准或+次要标准、或;主要诊断标准;次要诊断标准+或+,21,国内诊断标准,*注释:
诊断IgM型,除符合1、2项外,须具备MM临床表现和多部位溶骨病变。
只有1、3项属不分泌MM;对仅有1、2项者,尤其无原、幼浆者,除外意义未明的单克隆丙种球蛋白血症和反应性浆细胞增多症,22,CriteriaforDiagnosisofMultipleMyeloma,Monoclonalplasmacellspresentinthebonemarrow10%,and/orpresenceofadocumentedplasmacytoma.+PresenceofMcomponentinserumand/orurine.*+Oneormoreofthefollowing(CRABcriteria):
Calciumelevation(serumcalcium11.5mg/dL)Renalinsufficiency(serumcreatinine2mg/dL)Anemia(hemoglobin10g/dLor2g/dLnormal)Bonedisease(lyticlesionsorosteopenia),DurieetalfortheInternationalMyelomaWorkingGroup.Leukemia.2006:
1-7.,*MonoclonalMspikeonelectrophoresisIgG3.5g/dL,IgA2g/dL,lightchain1g/dLin24-hoururinesample.,23,DiagnosticEvaluationofMultipleMyeloma,Alb=albumin;CBC=completebloodcount;Creat=creatinine;Hgb=hemoglobin;MRI=magneticresonanceimaging;WBC=whitebloodcell.,Abella.OncologyNewsInternational.2007;16:
27;Barlogieetal.In:
WilliamsHematology.7thed.2006:
1501;Durieetal.HematolJ.2003;4:
379;MMRF.MultipleMyeloma:
DiseaseOverview.2006.www.multiplemyeloma.org;Rajkumaretal.Blood.2005;106(3):
812.,24,Durie-SalmonStagingSystemforMultipleMyeloma,DurieandSalmon,Cancer1975;36(9):
842-854,Subclassificationcriteria:
ANormalrenalfunction(serumcreatininelevel2.0mg/dL)BAbnormalrenalfunction(serumcreatininelevel2.0mg/dL),25,临床分期,26,2M=serum2microglobulininmg/dL;ALB=serumalbumining/dL,InternationalStagingSystemforSymptomaticMultipleMyeloma,GreippPR,etal.Blood2005;102:
190a,27,多发性骨髓瘤预后因素,新的多发性骨髓瘤国际分期系统(ISS)使用了两项实验室参数:
2-微球蛋白(2M)水平和血清白蛋白水平.I期:
2M水平3.5mg/L且白蛋白水平3.5g/dL(中位生存62月);II期:
(介于I期和III期)(中位生存44月);III期:
2M5.5mg/L(中位生存29月).,28,MultipleMyelomaResearchFoundation.Availableat:
www.multiplemyeloma.org,MM的分类,29,MM的分类,MultipleMyelomaResearchFoundation.Availableat:
www.multiplemyeloma.org,30,IgG型骨髓病50-60%,血清M蛋白可很高,常因正常免疫球蛋白明显减少感染肿瘤生长缓慢,肿瘤细胞倍增时间10.1月。
IgA型占25%,高钙血症明显,合并感染较少。
出现淀粉样变,出凝血异常发生率较高,易出现高粘滞血症。
肿瘤细胞倍增时间6.3月,预后较差。
临床分型,31,IgD型仅占1.5%,60%病人60岁,骨外播散,高钙血症、淀粉样变、严重贫血、氮质血症多见血浆总蛋白通常不高本周蛋白尿几乎每例都有,90%为型骨髓瘤细胞分化较差,形态较恶,较易并发浆细胞白血病(发生率5%),生存期较短,平均仅9个月。
32,轻链骨髓瘤占20%,生长较快,瘤细胞倍增时间为3.4个月80-100%有本周氏蛋白60%有溶骨性损害和高钙血症;更易合并肾功能衰竭和淀粉样变,预后很差。
IgE型骨髓瘤很罕见,起特点有明显贫血,血沉快,易并发浆细胞性白血病。
33,非分泌性骨髓瘤1%,血中无M蛋白尿中无本周氏M蛋白;肾功能衰竭较少见,其他临床表现与分泌型相同。
冒烟性骨髓瘤(Smolderingmyeloma)1.5-2%。
诊断上符合骨髓瘤标准,但无贫血,溶骨性损害及肾功能衰竭,病程趋向良性,病情发展缓慢。
34,孤立性骨髓瘤(Solitarymyeloma)发病年龄较轻,溶骨仅发生在一处骨髓中浆细胞不增加,无贫血、高血钙及氮质血症,半数病人出现M蛋白,但IgG或IgA1.6g/dL,尿本周蛋白500mg/dL。
两种以上M蛋白的骨髓瘤,相对良性半分子IgA多发性骨髓瘤-极为罕见-临床症状与典型骨髓瘤相似-尿本周氏蛋白阳性-病情进展迅速,预后较差。
35,Bichel等人报告,2%发生浆细胞白血病。
IgD型和IgE型相对较易发生。
诊断标准外周血浆细胞2109/L(2000/mm2)浆细胞符合恶性细胞学诊断,肝脾肿大以及白细胞15109/L(15000/mm3),浆细胞白血病,36,ChallengesinMMManagement,Currentlyincurableinmostpatients.Long-termcompleteresponsesarerare.Mediansurvivalwithstandardtherapyisabout3years.Autologousstemcelltransplantmayprolongprogressionfreesurvival,butitsnotcurative.Treatmentofrelapse:
Nostandardtherapy.Existingoptionsinadequate.Newtreatmentoptionsneeded.,NCCNPracticeGuidelines;Rajkumaretal.MayoClinProc.2002;77:
813-822.,37,NCCNReviewCategories,NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology,v22009,NCCNCategoriesofEvidenceandConsensus:
1High-levelevidence,uniformconsensus2ALower-levelevidence,uniformconsensus2BLower-levelevidence,non-uniformconsensus,GenericNameTradeNameBortezomibVelcadeLenalidomideRevlimidThalidomideThalomid,38,多发性骨髓瘤治疗的演进,马法兰强的松(MP方案)(AlexanianetalJAMA1969;208:
1680-5)VAD方案(AlexanianR,BarlogieB,etalAmJHematol1990,33;86-89)间断大剂量DXM方案(AlexanianetalBlood1992,80(4):
887-890)大剂量化疗联合干细胞移植(McElwainetal,Lancet.1983;2:
822;tomutiplestudiestill1999)反应停(SinghaletalNEnglJMed1999,341:
1565-1571)反应停DXM(WeberetalJCO2003,21
(1):
16-19)Bortezomib(PS341,Velcade,蛋白酶体抑制剂)(RichardsonetalNEnglJMed2003;348:
2609-2617)CC-5013(Revlimid,Lenalidomide,反应停类似物),39,*已经提请FDA批准,MM的治疗,单药治疗烷化剂(马法兰,环磷酰胺)类固醇激素(地塞米松,强的松)反应停*Bortezomib(蛋白酶体抑制剂),联合化疗MPVBAPVADVBMCPTDDT-PACEABCM,40,MM是否需要治疗的干预1.单克隆球蛋白白血症3g/dL,骨髓中浆细胞10%无高钙血症、肾衰、骨损害:
无限期随访。
但有20-25%最终发展为MM,淀粉样变性或NHL。
2.血清中单克隆蛋白3g/dL。
骨髓中浆细胞10%,无贫血、骨损害、高钙血症、肾功能不全:
SmolderingMM(SMM)数月数年观察,许多SMM生存多年,而无病情进展。
治疗原则,41,Hjorth:
延迟性治疗未改善病人的生存。
Witzig和Kyle:
SMM中位疾病进展时间为2年。
3.孤立性浆细胞病,无其他骨髓受侵或髓外受侵受侵部位,接受RT,密切观察。
如RT后,仍有残留单克隆蛋白,有进展或显性MM的危险。
42,4.一旦诊断MM首先确定是否可进行自体干细胞的移植。
如不符合,如年龄较大、肾功能不全、体力较差。
选择标准的MP方案化疗,ORR50%。
CR10%MST3yrs,5yrs24%。
积极的治疗方案-M2方案VCR+BCNU+Melphalan+CTX+PDNORR60-70%,与MP相比无生存优势。
43,1.冒烟或惰性骨髓瘤瘤细胞常20%,无症状观察如有进展治疗。
2.孤立性骨髓瘤对病变局部采用根治剂量放疗4000-5000cGy复发率10-30%,30%骨骼受侵和70%髓外受侵,经过RT治疗可长期生存,44,3.标准的诱导化疗对症状性多发型骨髓瘤的ECOG前瞻性随机临床试验。
比较温和MP和较强烈的VBMCP方案,45,Repeatcycleevery28daysforatleast1year.由于Melphalan口服吸收较差,推荐谨慎提高剂量,直到随后周期中白细胞数量出现2000-3000/dL。
46,VBCMP方案(M2方案)VCR1.2mg/m2iv,d1BCNU20mg/m2iv,d1-4Melphalan8mg/m2,d1-4CTX400mg/m2,d1PDN40mg/m2,d1-7(allcycle)20mg/m2,d8-14(cycle1-3only),47,RepeatcycleofVBMCPevery35daysforatleast1year.体力状态较差(部分或完全卧床,ECOG评分2-4分)70岁无法耐受VBMCP方案者,接受MP方案治疗,48,4.其他诱导方案VBMCP+IFN-2IFN对20%复发病人有效。
治疗时间2年优点:
VBMCP+IFN-2完全缓解率高于VBMCP,缓解时间较长,生存延长。
一组meta分析,ORR分别为54.4%和45.9%总生存延长5个月,延长无复发生存时间长达7个月。
缺点:
费用较高和IFN毒性反应。
49,VCR+Melphlam+CTX+PDN/VCR+BCNU+ADM+PDN(VMCP/VBAP方案交替)解救治疗VAD,50,VAD方案,VCR+ADM+DXM剂量VCR:
0.4mg/天IV4天ADM:
9mg/m2/天IV4天DXM:
40mgpod14,d912,d1720每28天重复4周期疗效:
70%的病人可以取得肿瘤负荷减少75%的疗效中位起效时间:
0.9个月VAD方案可使50的患者达部分缓解(PR),5-10%的患者达完全缓解(CR)(蛋白电泳及免疫固定电泳无单克隆球蛋白且骨髓浆细胞5)。
BarlogieBetal.NEnglJMed.1984;310:
1353InternationalMyelomaFoundation.Basicmyelomastatistics.Availableat:
http:
/www.myeloma.org/main.jsp?
type=article&id=738,51,VAD方案优点在于在伴有高钙血症或肾功能损害的病人中,可获早期缓解。
药物不经肾脏排泄,在肾功衰竭的病人中应用较安全。
突出优点是对造血干细胞影响较小。
52,DVD方案,患者:
33位新诊断的MM患者方案:
DVD方案楷莱:
40mg/m2,第1天长春新碱:
2.0mg,第1天地塞米松40mg/d(口服或静脉),连用4天每4周一个周期连续应用6个或更多周期,和/或达最佳治疗反应后再继续应用2个周期,HusseinMA,etal.Cancer2002;95:
2160-2168.,53,HusseinMA,etal.Cancer2002;95:
2160-2168.,总有效率达88,54,3年的总生存率为67,HusseinMA,etal.Cancer2002;95:
2160-2168.,55,DVDT,多中心II期临床39例初治多发性骨髓瘤患者治疗方案楷莱40mg/m2IVd1VCR2mgIVd1DXM40mgd14,第1个化疗周期d1518Thalidomide(沙利度胺)200mg,睡前口服每28天重复1次,共4疗程,AnnOncol.2004Jan;15
(1):
134-138,56,疗效总有效率74,CR4人(10);PR25人(64)微小反应3人(8)级毒副反应中性粒细胞减少:
15血小板减少15深静脉血栓10%便秘10,皮疹5,外周神经病5,AnnOncol.2004Jan;15
(1):
134-138,57,N,O,N,H,O,O,O,反应停(Thalomid),口服免疫调节剂谷氨酸衍生物具有抗血管生成和诱导凋亡的作用,58,IL-6TNFIL-1,IGFVEGFbFGF,浆细胞,间质细胞,ICAM,VCAM,X,X,X,X,X,反应停的抑制作用,反应停的作用机制,X,血管,NF-B,CIAP-2,FLIP,Caspace-8,TRAIL,IL-2-IFN,PBMCCD8NKcells,59,Thalidomide25mg300mg/d中位有效剂量200mg/d低剂量Thalidomide的作用机制抗炎免疫调节作用抑制巨噬细胞分化分泌INF-和IL-2,60,Thalidomide,61,2,4,6,8,5,10,20,50,100,200,治疗时间(月),肿瘤负荷,DXM对反应停的增效作用,HCVAD,反应停,200,400,600,600+Dexa,62,反应停联合DXM在初治患者的疗效,病例数,PR/CR%,深静脉血栓,Mayo,50,64,MDACC,69,130,24,ECOG*,69,51,103,107,18,3,TD联合,D单药,*Rajkumaretal,ASH2004,Abst#205,华法令1.0mg抗凝n,5,无抗凝治疗n,p.05,63,N,N,H,反应停(Thalomid),口服免疫调节剂,谷氨酸衍生物具有抗血管生成和诱导凋亡的作用,Lenalidomide(CC-5013;Revlimid),64,RandomizedmulticenterPhaseIIIECOGE4A03studyRDarm(223patients)Lenalidomide25mg(days1-21)Dexamethasone40mg(days
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 浆细胞 06 17