甲状腺激素在胎盘发育及局部调控中作用的研究进展全文.docx
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甲状腺激素在胎盘发育及局部调控中作用的研究进展全文
甲状腺激素在胎盘发育及局部调控中作用的研究进展(全文)
摘 要
甲状腺激素对胎盘发育有调控作用;甲状腺激素通过细胞核受体及细胞膜受体整合素αVβ3分别调控下游基因的转录和表达,发挥调控血管生成、控制细胞增殖与凋亡、调控绒毛外滋养细胞(EVT)的侵袭性等作用;此外,胎盘分布有多种甲状腺激素转运蛋白、碘化甲状腺原氨酸脱碘酶,可调节甲状腺激素的局部作用。
妊娠期甲状腺功能减退可能增加多种不良妊娠结局的发生风险,如子痫前期、胎儿生长受限、流产,而妊娠期亚临床甲状腺功能亢进可能是发生子痫前期和流产的保护因素,这些临床现象可能与甲状腺激素具有促血管生成、增强EVT的侵袭能力有关。
为了适应胎儿生长发育和妊娠期母体全身代谢状态的变化,妊娠期甲状腺功能状态与非妊娠期相比,产生了许多生理性改变,包括甲状腺体积的增大和各类血清甲状腺激素水平的升高。
一方面,甲状腺激素对胎儿生长发育,尤其是妊娠早期神经系统的发育有着至关重要的作用;另一方面,甲状腺激素在胚胎着床和胎盘发育中也起着重要的调控作用。
妊娠期甲状腺功能异常可能增加多种胎盘相关的不良妊娠结局的发生风险,如早期流产、子痫前期、胎儿生长受限(fetalgrowthrestriction,FGR)等,这可能与甲状腺激素水平异常所导致的胎盘功能异常有关,但与之相关的研究目前仍然较少。
目前,已发现胎盘组织中存在多种与甲状腺激素作用相关的分子表达,包括甲状腺激素受体(thyroidhormonereceptor,THR)、甲状腺激素细胞膜受体整合素αVβ3、甲状腺激素转运蛋白、碘化甲状腺原氨酸脱碘酶(iodothyroninedeiodinase,DIO)。
甲状腺激素在胎盘发育
过程中起着重要作用,对子宫血管重塑、滋养细胞的侵入能力及内分泌功能等均有一定的调控作用。
本综述围绕甲状腺激素在胎盘中发挥的生物学作用,阐述甲状腺激素及其受体、甲状腺激素转运蛋白、DIO对于胎盘发育的调控作用,并探讨了甲状腺功能异常与胎盘相关不良妊娠结局的关系。
一、甲状腺激素及其受体在胎盘发育中的作用
”
THR是类固醇核受体超家族的成员,与三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine,T3)结合后可调控下游基因的转录及表达,而甲状腺素(thyroxine,T4)是否能直接通过核受体调控下游基因的表达仍然存在争议[1]。
THR的亚型由分别位于17号染色体和3号染色体上的THRA和THRB基因编码,其亚型中THRα1、THRβ1、THRβ2、THRβ3可与T3结合,而THRα2、THRα3不与T3结合,但可能对THR‐T3复合物具有调节作用[2]。
此外,甲状腺激素还可通过多种非基因途径发挥调控血管生成、细胞增殖与凋亡的重要作用[3]。
定位于细胞膜的细胞膜受体整合素αVβ3与甲状腺激素有S1和S2两个结合域,S1只能与T3结合,通过丝氨酸激酶激活磷脂酰肌醇3激酶,下游效应包括THRα受体向细胞核内转运、低氧诱导因子(hypoxia‐induciblefactor,HIF)1α表达上调、抑制细胞凋亡等;S2可与T3或T4结合,通过激活细胞外信号调节激酶,增加THRβ1向细胞核内的转运,并促进细胞增殖[4]。
不同亚型的THR在胎盘合体滋养层、细胞滋养层、绒毛基质和绒毛外滋养细胞(extra‐villoustrophoblast,EVT)中均有表达;THRα1是足月胎盘组织中最主要的THR亚型,而THRβ2在胎盘组织中几乎不表达[5‐9]。
有研究从蛋白水平上证实胎盘滋养细胞的细胞膜上也大量表达细胞膜受体整合素αVβ3[10]。
因此,甲状腺激素可能通过分布在胎盘滋养细胞和EVT中的核受体和细胞膜受体而发挥作用。
Maruo等[11]通过体外实验证实,T3和T4可以促进从早孕期胎盘组织分离出的滋养细胞分泌孕激素、hCG及表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF),而这个效应在T3及T4的生理浓度下是最强的。
孕激素、hCG对于维持正常妊娠,尤其是调节母体免疫耐受、促进胚胎着床及胎盘形成方面具有重要作用;EGF可促进滋养细胞增殖,增强其运动能力及侵袭能力,而T3对此过程具有调节作用[9]。
此外,Laoag‐Fernandez等[8]发现,T3可通过下调肿瘤坏死因子超家族成员Fas和Fas配体的表达,抑制早孕期EVT的凋亡。
Oki等[12]的体外实验证实,T3可增加基质金属蛋白酶在早孕期EVT中的表达,并可能通过该途径增强其侵袭能力。
尽管Maruo等[11]发现甲状腺激素对足月胎盘组织的内分泌功能无影响,但随着妊娠周数的增长,胎盘组织中THR表达水平增高[5],这提示,甲状腺激素对于中孕期、晚孕期的胎盘发育可能也有重要作用。
子宫螺旋动脉重塑伴随着胎盘发育,该过程不仅需要滋养细胞的增殖分化及EVT的侵入,还需要一系列调控血管生成的因子协调发挥作用,包括促进血管生成的因子,如血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)、血管生成素、HIF‐1α、碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblastgrowthfactor,bFGF)、胎盘生长因子(placentalgrowthfactor,PlGF),以及抑制血管生成的因子,如可溶性fms样酪氨酸激酶1(solublefms‐liketyrosine kinase1,sFlt‐1)[13]。
甲状腺激素具有促进血管生成的作用,既往研究发现,在肿瘤细胞、心肌细胞中,甲状腺激素通过整合素αVβ3途径,增加了VEGF、HIF‐1α、bFGF、PlGF等促血管生成因子的表达[14]。
除此之外,核受体介导的途径也参与了甲状腺激素的促血管生成作用,Li等[15]发现,在成骨细胞中敲除THRα基因,VEGF和HIF‐1α的表达下调。
甲状腺激素在胎盘组织中的促血管生成作用研究较少,Vasilopoulou等[16]发现,T3可抑制早孕期蜕膜细胞产生VEGF‐A(VEGF家族中的主要亚型之一);但在中孕期,T3可上调蜕膜细胞表达血管生成素,同时促进子宫自然杀伤细胞中包括VEGF‐A、促血管生成素2、细胞内黏附分子1在内的多种促血管生成因子的表达,且呈剂量依赖性。
动物模型的体内研究显示,使用外源性增加甲状腺激素的药物左旋甲状腺素(levothyroxine,LT4)喂养的妊娠小鼠,早孕期(妊娠第10天)胎盘滋养细胞中VEGF、PlGF的表达增加,中孕期(妊娠第14天)时这一效应是相反的,而使用抑制甲状腺激素合成的药物丙硫氧嘧啶处理的妊娠小鼠,中孕期(第14天)胎盘滋养细胞中VEGF、PlGF表达下降[17]。
因此,甲状腺激素在胎盘发育过程中的促血管生成作用机制复杂,与妊娠时期、细胞类型等因素相关。
一项纳入了5184例孕妇的前瞻性临床研究发现,早孕期血清游离T4(FT4)浓度与中孕期脐动脉搏动指数(pulseindex,PI)、子宫动脉阻力指数(resistanceindex,RI)呈正相关,与晚孕期脐动脉PI也呈正相关[18]。
尽管甲状腺激素在胎盘发育过程中具有促血管生成作用,但较高的血清FT4反而增加了胎盘血流和子宫动脉血流阻力,这可能与胎盘局部调节甲状腺激素的转运蛋白、DIO等的差异化表达有关。
二、甲状腺激素在胎盘局部的调节作用
”
目前发现的DIO家族成员有3种亚型,其中DIO1和DIO2可催化T4转化为T3,而DIO3的主要作用是灭活甲状腺激素,它可将T4转化为反式T3或将T3转化为3,3′‐二碘甲状腺原氨酸(T2)[19]。
DIO1主要分布在肝脏、肾脏、甲状腺等组织器官,DIO2分布较为广泛,在中枢神经系统、棕色脂肪组织中都有表达,而DIO3主要在中枢神经系统、胎盘组织中表达[19]。
DIO家族成员均为整合膜蛋白,其中DIO1定位于细胞膜,其活性中心位于细胞膜基质侧,DIO2定位于内质网,因此,DIO1和DIO2催化的转化过程均需要在细胞内发挥作用[20‐21]。
虽然甲状腺激素是一种脂溶性激素,但主要通过甲状腺激素转运蛋白协助出入细胞;甲状腺激素转运蛋白包括单羧酸转运蛋白(monocarboxylatetransporters,MCT)家族、L型氨基酸转运蛋白(L‐typeaminoacid transporter,LAT)、有机阴离子转运多肽(organicanion transportingpolypeptides,OATP)等,在众多甲状腺激素转运蛋白中,多数转运蛋白对甲状腺激素的亲和力不高,仅MCT8具有特异性[22]。
DIO3的活性中心定位于细胞外,因此,血清中的甲状腺激素可直接被DIO3灭活;但是,有研究证实,DIO3可通过胞吞作用存在于初级核内体中[23]。
此外,MCT8的表达可以促进DIO3灭活甲状腺激素[24],这说明,DIO3也可能在细胞内发挥作用。
尽管外周血中甲状腺激素的水平是细胞摄取该激素的主要影响因素,但在组织学水平,甲状腺激素的局部作用还受其他因素的调控,包括THR、DIO、甲状腺激素转运蛋白的差异化表达。
胎盘组织中几乎无DIO1的表达,但DIO2和DIO3均有表达,且DIO3是最主要的亚型[25‐26]。
甲状腺激素转运蛋白如MCT8、MCT10、LAT1、OATP1A2等在胎盘中均有表达,随着孕周的增加,多数转运蛋白的表达量也增加[27],这提示,晚孕期胎盘组织中,甲状腺激素的作用更为显著。
但与之相反的是,随着孕周的增加,DIO2和DIO3的表达逐渐下降[26],而DIO2与DIO3酶活性相对比值在早孕期和晚孕期的差别不大[25],这说明,在胎盘组织中,DIO的局部调节作用在早孕期更显著,也体现了早孕期胎盘形成过程的复杂性。
三、甲状腺功能异常与胎盘相关不良妊娠结局的关系
既往大量的研究证实,妊娠期显性甲状腺功能减退(甲减)未治疗或治疗不充分将增加多种不良妊娠结局的风险,包括自然流产、早产、子痫前期、产后出血、FGR、妊娠期糖尿病、胎儿窘迫甚至儿童神经心理和认知损害[28‐30]。
与显性甲减相比,亚临床甲减(subclinicalhypothyroidism,SCH)所致的妊娠期并发症和新生儿不良结局的风险较低。
近期一项纳入了57万例的大规模回顾性队列研究数据显示,妊娠期SCH人群,妊娠期糖尿病(OR=1.19,95%CI为1.13~1.25)、妊娠期高血压(OR=1.20,95%CI为1.10~1.30)、重度子痫前期(OR=1.38,95%CI为1.15~1.65)、早产(OR=1.25,95%CI为1.16~1.34)的发生风险明显升高,且左旋甲状腺素替代治疗可以显著降低不良妊娠结局的发生风险[31]。
妊娠期甲减与子痫前期的关系密切,研究表明,妊娠期甲减患者子痫前期的发生风险增加,此外,相比于非子痫前期孕妇,子痫前期孕妇血清促甲状腺激素(TSH)水平升高、血清游离T3(FT3)水平降低,且甲状腺激素水平与子痫前期的严重程度相关[32]。
研究表明,子痫前期孕妇在产后发生甲减的风险也可能升高[33]。
一项大规模研究结果显示,首次妊娠发生子痫前期的孕妇,产后随访血清TSH>3.5mU/L(平均随访时间>20年)的风险明显升高(OR=1.7,95%CI为1.1~2.5),在多次妊娠均发生子痫前期的患者群体中,这一风险更高[34]。
甲状腺激素在胎盘组织中发挥调控血管生成的作用,甲减患者的胎盘局部甚至血清中,促血管生成因子与抗血管生成因子可能存在失衡,导致胎盘血管重塑不足,胎盘局部缺氧,诱发子痫前期的病理生理过程。
Levine等[34]推测,子痫前期与甲减的相关性可能是由于子痫前期孕妇血清中sFlt‐1浓度的升高造成血管内皮损伤,同时使甲状腺毛细血管退化所致,但其具体的因果关联尚需进一步研究。
DIO2的第92位丙氨酸(Ala)被苏氨酸(Thr)替代(Thr92Ala),会降低其将T4转换为T3的活性。
另有研究发现,子痫前期患者携带DIO2基因错义突变Thr92Ala的发生率明显高于非子痫前期患者;该研究同时证实,子痫前期患者血清FT4升高、FT3降低,该血清甲状腺激素水平的不同与此种基因多态性相符合[35]。
妊娠期显性甲减会增加FGR的风险,但SCH是否增加FGR的发生风险尚存在争议[36‐38]。
有研究发现,相比于正常胎儿,FGR胎儿脐血中FT4和FT3水平明显降低,但TSH水平并无明显差异[5]。
甲状腺激素在胎儿及新生儿神经系统的发育中有关键的作用,如可以促进神经生长因子的分泌,促进神经细胞的增殖和分化以及突触的形成和维持等。
甲状腺激素对长骨的生长也有促进作用,其可通过调控胰岛素样生长因子1、成纤维细胞生长因子等多个关键的生长因子,促进软骨细胞的增殖[39]。
尽管胎儿与母体甲状腺激素的调控系统是相对独立的,但是在早孕期,胎儿的甲状腺不能合成甲状腺激素,其需求完全来自母体,后期也可能存在着甲状腺激素的胎盘转运。
由此可见,显性甲减导致FGR,其病因主要在于母体血清的低甲状腺激素水平,导致胎儿缺乏促进生长代谢的激素。
在胎盘方面,FGR胎盘组织中,T3受体和MCT8的表达较正常者明显增加[27],这可能是低血清甲状腺激素水平所致的适应性变化;对于这部分患者,母体的甲减是否同时存在胎盘血管重塑不足、胎盘血流低灌注的因素,还需进一步研究。
控制较差的妊娠期显性甲亢明显增加不良妊娠结局的发生风险,包括自然流产、早产、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥、胎膜早破、母体心力衰竭等[40]。
多数研究认为,妊娠期亚临床甲亢并不影响妊娠结局[41‐42]。
一项纳入了433例妊娠期亚临床甲亢患者的研究发现,亚临床甲亢不增加不良妊娠结局的发生风险,反而降低了妊娠期高血压疾病的发生风险(OR=0.66,95%CI为0.44~0.98)[41]。
另一项研究则发现,亚临床甲亢患者流产的风险也显著降低(OR=0.21,95%CI为0.05~0.84)[42]。
这种保护性作用说明,妊娠期亚临床甲亢患者,胎盘侵袭能力较弱或血管重塑不足的病理生理过程可能被抑制,这一作用是局部的;然而,亚临床甲亢和显性甲亢孕妇子痫前期的发生风险不同,这可能与过高水平的甲状腺激素造成血管阻力下降、心输出量增加的整体作用有关。
综上所述,甲状腺激素在胎盘的形成和发育过程中具有调控作用,包括调控细胞增殖和凋亡、胎盘EVT的侵袭能力以及母胎界面血管重塑过程等。
甲状腺激素转运蛋白及其转化酶均在胎盘组织中有丰富表达,进一步调节甲状腺激素的作用。
妊娠期甲减可能增加不良妊娠结局的发生风险,包括自然流产、子痫前期,而亚临床甲亢可能是这些不良结局的保护因素,这与甲状腺功能异常所致的EVT侵袭能力减弱、母胎界面血管重塑异常等因素可能相关。
甲状腺激素在胎盘发育过程中的分子生物学功能还需进一步研究,而对于特定妊娠人群,如子痫前期高风险或复发性流产史人群,甲状腺功能控制的最佳水平还需要进一步积累临床数据,提出高质量的循证医学证据。
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