医疗药品讲义药物合成反应Word文档格式.docx
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mp.135.8-136.2℃。
合成路线如下:
三、实验方法
(一)水杨酸苯酯的制备
在干燥的100mL三颈瓶中安装搅拌器、温度计和球形冷凝器,依次加入苯酚5g,水杨酸7g,油浴加热使熔融,控制油浴温度在140±
2℃之间,通过滴液漏斗缓缓加入三氯化磷2mL此时有氯化氢气体产生。
在冷凝器上端接一排气管,尾管甩进水槽中,三氯化磷加毕,维持油浴温度在140±
2℃之间,反应2h,趁热搅拌下倾入50mL水(50℃)中,于冰水浴中不断搅拌,直至固化,过滤、水洗,得粗品。
(二)水杨酰苯胺的制备
将上步制得的水杨酸苯酯,投入25mL圆底烧瓶,油浴加热至120℃,使熔融,不时摇动圆底烧瓶,并在此温度维持5min左右,然后按1g水杨酸苯酯加0.45mL苯胺的比例,加入苯胺,安装回流冷凝器,加热至160±
5℃,反应2h,温度稍降后,趁热倾入30mL85%乙醇中,置冰水浴中搅拌,直至结晶析出,过滤,用85%乙醇洗两次,干燥,得粗品。
(三)精制
取粗品,投入附有回流冷凝器的圆底烧瓶中,加4倍量的(W/V)的95%乙醇,在60℃水浴中,使之溶解,加少量活性碳及EDTA脱色10min,趁热过滤,冷却、过滤。
用少量乙醇洗两次(母液回收)。
干燥得本品。
测熔点,计算收率。
注释:
1.本实验采用先合成水杨酸苯酯,然后再将苯胺酰化,而不是直接用水杨酸酰化。
这是因为,氨基中的氮原子的亲核能力较羟基的氧原子强,一般可用羧酸或羧酸酯为酰化剂,而酯基中则以苯酯最活泼,且避免了羧酸与氨基物成盐的问题,因此羧酸酯类作为酰化剂常被应用。
2.产品精制需加少量EDTA,因为酚羟基易受金属离子催化氧化,使产品带有颜色。
加入EDTA的目的是络合掉金属离子,防止产品氧化着色。
思考题:
1.水杨酰苯胺的合成,可否用水杨酸直接酯化?
2.产品精制时,为什么要在60℃使之溶解?
脱色时为什么要加入少量EDTA?
1.学习安息香缩合反应的原理和应用氰化钠及维生素B1为催化剂进行反应的实验方法。
2.了解剧毒药氰化钠的使用规则。
苯妥英钠为抗癫痫药,适于治疗癫痫大发作,也可用于三叉神经痛,及某些类型的心律不齐。
苯妥英钠化学名为5,5-二苯基乙内酰脲,化学结构式为:
苯妥英钠为白色粉末,无臭、味苦。
微有吸湿性,易溶于水,能溶于乙醇,几乎不溶于乙醚和氯仿。
(一)安息香的制备
A法:
在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100mL三颈瓶中,依次投入苯甲醛12mL,乙醇20mL。
用20%NaOH调至pH8,小心加入氰化钠0.3g,开动搅拌,在水浴上加热回流1.5h。
反应完毕,充分冷却,析出结晶,抽滤,用少量水洗,干燥,得安息香粗品。
B法:
于锥形瓶内加入VB12.7g、水10mL、95%乙醇20mL。
不时摇动,待VB1溶解,加入2NNaOH7.5mL,充分摇动,加入新蒸馏的苯甲醛7.5mL,放置一周。
抽滤得淡黄色结晶,用冷水洗,得安息香粗品。
(二)联苯甲酰的制备
在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100mL三颈瓶中,投入安息香6g,稀硝酸(HNO3:
H2O=1:
0.6)15mL。
开动搅拌,用油浴加热,逐渐升温至110℃-120℃,反应2h(反应中产生的氧化氮气体,可从冷凝器顶端装一导管,将其通入水池中排出)。
反应毕,在搅拌下,将反应液倾入40mL热水中,搅拌至结晶全部析出。
抽滤,结晶用少量水洗,干燥,得粗品。
(三)苯妥英的制备
在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100mL三颈瓶中,投入联苯甲醛4g,尿素1.4g,20%NaOH12mL,50%乙醇20mL,开动搅拌,直火加热,回流反应30min。
反应完毕,反应液倾入到120mL沸水中,加入活性碳,煮沸10min,放冷,抽滤。
滤液用10%盐酸调至pH6,放置析出结晶,抽滤,结晶用少量水洗,得苯妥英粗品。
(四)成盐与精制
将苯妥英粗品置100mL烧杯中,按粗品与水为1:
4之比例加入水,水浴加热至40℃,加入20%NaOH至全溶,加活性碳少许,在搅拌下加热5min,趁热抽滤,滤液加氯化钠至饱和。
放冷,析出结晶,抽滤,少量冰水洗涤,干燥得苯妥英钠,称重,计算收率。
注释;
1.氰化钠为剧毒药品,微量即可致死,故使用时应严格遵守下列规则:
①使用时必须戴好口罩、手套,若手上有伤口,应预先用胶布贴好。
②称量和投料时,避免撒落它处,一旦撒出,可在其上倾倒过氧化氢溶液,稍过片刻,再用湿抹布抹去即可。
粘有氰化钠的容器、称量纸等要按上法处理,不允许不加处理乱丢乱放。
③投入氰化钠前,一定要用20%NaOH调至pH8,pH低,可产生剧毒的氰化氢气体(氰化氢为无色气体,空气中最高允许量为10ppm)。
2.硝酸为强氧化剂,使用时应避免与皮肤,衣服等接触,氧化过程中,硝酸被还原产生氧化氮气体,该气体具有一定刺激性,故须控制反应温度,以防止反应激烈,大量氧化氮气体逸出。
3.制备钠盐时,水量稍多,可使收率受到明显影响,要严格按比例加水。
1.试述NaCN及VB1在安息香缩合反应中的作用(催化机理)。
2.制备联苯甲酰时,反应温度为什么要逐渐升高?
氧化剂为什么不用硝酸,而用稀硝酸?
3.本品精制的原理是什么?
1.通过苯佐卡因的合成,了解药物合成的基本过程。
2.掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。
苯佐卡因为局部麻醉药,外用为撒布剂,用于手术后创伤止痛,溃疡痛,一般性痒等。
苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯,化学结构式为:
苯佐卡因为白色结晶性粉末,味微苦而麻;
mp.88-90℃;
易溶于乙醇,极微溶于水。
(一)对硝基苯甲酸的制备(氧化)
在装有搅拌棒和球型冷凝器的250mL三颈瓶中,加入重铬酸钠(含两个结晶水)23.6g,水50mL,开动搅拌,待重铬酸钠溶解后,加入对硝基甲苯8g,用滴液漏斗滴加32mL浓硫酸。
滴加完毕,直火加热,保持反应液微沸60-90min(反应中,球型冷凝器中可能有白色针状的对硝基甲苯析出,可适当关小冷凝水,使其熔融)。
冷却后,将反应液倾入80mL冷水中,抽滤。
残渣用45mL水分三次洗涤。
将滤渣转移到烧杯中,加入5%硫酸35mL,在沸水浴上加热10min,并不时搅拌,冷却后抽滤,滤渣溶于温热的5%氢氧化钠溶液70mL中,在50℃左右抽滤,滤液加入活性碳0.5g脱色(5-10min),趁热抽滤。
冷却,在充分搅拌下,将滤液慢慢倒入15%硫酸50mL中,抽滤,洗涤,干燥得本品,计算收率。
(二)对硝基苯甲酸乙酯的制备(酯化)
在干燥的100mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6g,无水乙醇24mL,逐渐加入浓硫酸2mL,振摇使混合均匀,装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器,油浴加热回流80min(油浴温度控制在100-120℃);
稍冷,将反应液倾入到100mL水中,抽滤;
滤渣移至乳钵中,研细,加入5%碳酸钠溶液10mL(由0.5g碳酸钠和10mL水配成),研磨5min,测pH值(检查反应物是否呈碱性),抽滤,用少量水洗涤,干燥,计算收率。
(三)对氨基苯甲酸乙酯的制备(还原)
在装有搅拌棒及球型冷凝器的250mL三颈瓶中,加入35mL水,2.5mL冰醋酸和已经处理过的铁粉8.6g,开动搅拌,加热至95-98℃反应5min,稍冷,加入对硝基苯甲酸乙酯6g和95%乙醇35mL,在激烈搅拌下,回流反应90min。
稍冷,在搅拌下,分次加入温热的碳酸钠饱和溶液(由碳酸钠3g和水30mL配成),搅拌片刻,立即抽滤(布氏漏斗需预热),滤液冷却后析出结晶,抽滤,产品用稀乙醇洗涤,干燥得粗品。
在装有搅拌棒及球型冷凝器的100mL三颈瓶中,加入水25mL,氯化铵0.7g,铁粉4.3g,直火加热至微沸,活化5min。
稍冷,慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯5g,充分激烈搅拌,回流反应90min。
待反应液冷至40℃左右,加入少量碳酸钠饱和溶液调至pH7-8,加入30mL氯仿,搅拌3-5min,抽滤;
用10mL氯仿洗三颈瓶及滤渣,抽滤,合并滤液,倾入100mL分液漏斗中,静置分层,弃去水层,氯仿层用5%盐酸90mL分三次萃取,合并萃取液(氯仿回收),用40%氢氧化钠调至pH8,析出结晶,抽滤,得苯佐卡因粗品,计算收率。
(四)精制
将粗品置于装有球形冷凝器的100mL圆底瓶中,加入10-15倍(mL/g)50%乙醇,在水浴上加热溶解。
稍冷,加活性碳脱色(活性碳用量视粗品颜色而定),加热回流20min,趁热抽滤(布氏漏斗、抽滤瓶应预热)。
将滤液趁热转移至烧杯中,自然冷却,待结晶完全析出后,抽滤,用少量50%乙醇洗涤两次,压干,干燥,测熔点,计算收率。
1.氧化反应一步在用5%氢氧化钠处理滤渣时,温度应保持在50℃左右,若温度过低,对硝基苯甲酸钠会析出而被滤去。
2.酯化反应须在无水条件下进行,如有水进入反应系统中,收率将降低。
无水操作的要点是:
原料干燥无水;
所用仪器、量具干燥无水;
反应期间避免水进入反应瓶。
3.对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇,但均不溶于水。
反应完毕,将反应液倾入水中,乙醇的浓度降低,对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便会析出。
这种分离产物的方法称为稀释法。
4.还原反应中,因铁粉比重大,沉于瓶底,必须将其搅拌起来,才能使反应顺利进行,故充分激烈搅拌是铁酸还原反应的重要因素。
A法中所用的铁粉需预处理,方法为:
称取铁粉10g置于烧杯中,加入2%盐酸25mL,在石棉网上加热至微沸,抽滤,水洗至pH5-6,烘干,备用。
1.氧化反应完毕,将对硝基苯甲酸从混合物中分离出来的原理是什么?
2.酯化反应为什么需要无水操作?
3.铁酸还原反应的机理是什么?
1.了解硝化反应的种类、特点及操作条件。
2.学习硝化剂的种类和不同应用范围。
3.学习环合反应的种类、特点及操作条件。
二氢吡啶钙离子拮抗剂具有很强的扩血管作用,适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗死等症。
本品化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二羧酸二乙酯,化学结构式为:
本品为黄色无臭无味的结晶粉末,mp.162-164℃,无吸湿性,极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿,溶于乙酸乙酯,微溶于甲醇、乙醇,几乎不溶于水。
(一)硝化
在装有搅拌棒、温度计和滴液漏斗的250mL三颈瓶中,将11g硝酸钾溶于40mL浓硫酸中。
用冰盐浴冷至0℃以下,在强烈搅拌下,慢慢滴加苯甲醛10g(在60-90min左右滴完),滴加过程中控制反应温度在0-2℃之间。
滴加完毕,控制反应温度在0~5℃之间继续反应90min。
将反应物慢慢倾入约200mL冰水中,边倒边搅拌,析出黄色固体,抽滤。
滤渣移至乳钵中,研细,加入5%碳酸钠溶液20mL(由1g碳酸钠加20mL水配成)研磨5min,抽滤,用冰水洗涤7-8次,压干,得间硝基苯甲醛,自然干燥,测熔点(mp.56-58℃),称重,计算收率。
(二)环合
在装有球型冷凝器100mL圆底中,依次加入间硝基苯甲醛5g、乙酰乙酸乙酯9mL、甲醇氨饱和溶液30mL及沸石一粒,油浴加热回流5h,然后改为蒸馏装置,蒸出甲醇至有结晶析出为止,抽滤,结晶用95%乙醇20mL洗涤,压干,得黄色结晶性粉末,干燥,称重,计算收率。
粗品以95%乙醇(5mL/g)重结晶,干燥,测熔点,称重,计算收率。
甲醇氨饱和溶液应新鲜配制。
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- 医疗 药品 讲义 药物 合成 反应