降低ASCVD事件的循证之路.ppt
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以证据来思考-降低ASCVD事件的循证之路及安全性解析,RCT是循证医学证据的主要来源,1948年,在英国医学研究会领导下开展了世界上第一个临床随机对照试验(RCT),肯定了链霉素对肺结核的疗效。
RCT的兴起使流行病学的多项理论和原则用于临床医学。
许多学者认为,RCT在医学上的广泛开展可与显微镜的发明相媲美。
RCT的出现是临床医学研究新纪元的里程碑.,RCT(随机对照研究),他汀二十年循证探索带来了什么?
一、提升了人们对他汀治疗价值的认识,循证探索使LDL-C目标值越来越低,LDL,4,AHA/ASH卒中一级预防指南(2006),目标值的降低持续推动指南更新,LDL,AHA/ACC冠心病和其他动脉粥样硬化性血管疾病二级预防指南(2006),ESC稳定性心绞痛管理指南(2006),欧洲心血管病预防临床实践指南(2007),ESCNSTE-ACS诊断和治疗指南(2007),ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南(2007),加拿大心血管协会/加拿大成人脂质异常诊断和治疗与心血管疾病预防指南(2009),ADA糖尿病医疗管理标准的立场声明(2010),5,他汀循证探索的思考:
LDL-C目标值究竟降到多低?
他汀治疗仅仅是降低LDL-C达标吗?
LiaoJK.AmJCardiol.2005;96(suppl1):
24F-33F.,血小板活化,血凝,内皮祖细胞数目,胶原的作用,金属基质蛋白酶,AT1受体,血管平滑肌细胞增殖,内皮素,巨噬细胞,炎症,免疫调节,内皮功能,活性氧,NO生物活性,降低LDL-C,并非他汀获益的唯一途径他汀尚通过多种多效性作用影响动粥进程,他汀类,临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对临床终点的影响,Althoughinformationonsurrogateendpointsinthesedefinitivephase3trialscanprovidefurthervaluableinsightintotheinterventionsmechanismsofaction,theprimarygoalshouldbetoobtaindirectevidenceabouttheinterventionseffectonsafetymeasuresandtrueclinicaloutcomes.,虽然以替代终点为评估指标的临床试验,能够对了解治疗干预的作用机制提供有价值的信息,但是,我们做临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床终点的疗效和安全性。
Fleming,T.R.et.al.AnnInternMed1996;125:
605-613,SurrogateEndPointsinClinicalTrials:
AreWeBeingMisled?
AnnalsofInternalMedicine.1996;125:
605-613,ThomasR.Fleming美国华盛顿大学,2013ACC/AHA胆固醇治疗指南同样强调:
他汀治疗的目标是降低ASCVD事件,基于高质量RCT,指南明确了他汀治疗的目标:
目的是降低ASCVD事件,而不是降低LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化。
StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:
10.1016/j.jacc.2013.11.002.,StoneNJ,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology(2013),doi:
10.1016/j.jacc.2013.11.002,2013ACC/AHA指南以患者为中心,定义“ASCVD”,临床确诊的ASCVD(动脉粥样硬化性心血管疾病)定义为:
急性冠脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉或其它动脉的血管重建术动脉粥样硬化源性的卒中或TIA(新增)动脉粥样硬化源性周围动脉疾病(新增),StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:
10.1016/j.jacc.2013.11.002.,TIA-短暂性脑缺血发作,ACC/AHA针对4类人群直接推荐合适的治疗方案,1)临床确诊ASCVD者(如无禁忌症且年龄75岁,启动高强度他汀治疗)2)原发性LDLC190mg/dL者(如无禁忌症,启动高强度他汀治疗)3)糖尿病,年龄40-75岁,LDL-C70-189mg/dL者(如无禁忌症,启动中等强度他汀治疗;如果患者10年ASCVD风险7.5%,如无禁忌症,则启动高强度他汀治疗)4)无ASCVD或糖尿病,年龄40-75岁,LDL-C70-189mg/dL,10年ASCVD风险7.5%者(如无禁忌症,启动中等-高强度他汀治疗),StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:
10.1016/j.jacc.2013.11.002.,2014AHA/ASA缺血性卒中/TIA二级预防指南更新ASCVD指南的延伸,2014AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南血脂管理,Stroke.2014Jul;45(7):
2160-236,二十年循证,强化对他汀治疗价值的认知,降胆固醇,稳定/逆转斑块,降低ASCVD,他汀二十年循证探索带来了什么?
二、提供了被高质量循证证实的他汀治疗“妥方案”,立足证据,制定妥方案,DavidSackett教授,循证医学创始人之一DavidSackett教授定义循证医学慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究依据,同时结合医生的个人专业技能和多年临床经验,考虑病人的价值和愿望,将三者完美地结合制定出病人的治疗方案。
对于不同类型的ASCVD患者,他汀被证实广泛获益,*瑞舒伐他汀对与脂质异常有关的并发症(如冠心病的预防)尚未被证实(可定说明书),SPARCL是目前唯一证实他汀减少缺血性卒中复发的研究,PierreAmarenco,etal.NEnglJMed2006;355:
549-59.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet2004;363:
757767,SPARCL:
首次专门针对卒中患者评估他汀能否预防卒中再发,23%,P0.001,35%,P=0.003,AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:
549-559.,16%,P=0.03,立普妥80mg/日治疗5年显著降低卒中患者的心脑血管事件风险,卒中,卒中/TIA,主要冠脉事件,在广泛的卒中高危人群中阿托伐他汀被证实有效降低卒中风险,冠心病伴高胆固醇血症2,25%P=0.002,SeverPSetal.,Lancet,2003;361:
1149-1158LaRosaJCetal.,NEngJMed.2005;352:
1425-35Colhounetal.,Lancet,2004;364:
685-96SchwartzGGetal.,JAMA,2001;285:
1711-18,获益与安全性兼顾平衡获益与风险是选择用药的首要原则,肝脏安全性,孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害,AmJCardiol2006;97suppl:
77C81C,美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组:
“只有转氨酶升高,而无胆红素升高时,不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。
某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明,可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。
”,肝酶升高不是肝脏功能受损的指标,胆红素升高更有意义,临床中更应关注胆红素水平,FDA:
最新修改调脂药说明书(2012,2,28),包括全部上市调脂药:
Productsinclude:
Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatinextended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),andZocor(simvastatin).Combinationproductsinclude:
Advicor(lovastatin/niacinextended-release),Simcor(simvastatin/niacinextended-release),andVytorin(simvastatin/ezetimibe).,1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;2,强调用药期间关注可能发生记忆力下降/健忘/思维混乱/智力障碍等,应咨询医师;3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.091.13);4,禁止与CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药等与洛伐他汀并用。
否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;,他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑!
http:
/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,2012年2月FDA声明:
他汀治疗者无需常规周期性检测肝酶,产品说明书中取消“他汀治疗者常规周期性检测肝酶”现在的产品说明书推荐:
在开始他汀治疗前或临床出现肝损伤指征时检测肝酶FDA得出结论:
他汀引起的严重肝损伤罕见且不可预测,常规周期性检测肝酶对于发现或预防严重肝损伤没有意义,Labelshavebeenrevisedtoremovetheneedforroutineperiodicmonitoringofliverenzymesinpatientstakingstatins.Thelabelsnowrecommendthatliverenzymetestsshouldbeperformedbeforestartingstatintherapyandasclinicallyindicatedthereafter.FDAhasconcludedthatseriousliverinjurywithstatinsisrareandunpredictableinindividualpatients,andthatroutineperiodicmonitoringofliverenzymesdoesnotappeartobeeffectiveindetectingorpreventingseriousliverinjury.,他汀引起肝酶升高的特点-孤立的一过性的升高,长期预后良好,他汀相关肝酶异常,中华心血管病杂志2007年6月35卷第6期,肌肉安全性,2011FDA不良事件报告数据分析发现他汀肌肉安全性存在差异,PRR,SakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):
e28124.doi:
10.1371/journal.pone.0028124,瑞舒伐他汀与肌痛强相关辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关阿托伐他汀和普伐他汀的肌肉不良事件风险相对较低,与舒降之不同,立普妥的肌肉安全性更好,立普妥肌肉安全性良好,舒降之肌肉安全性受到警告,SFDA提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险2010年11月16日发布,NewmanCB,etal.AmJCardiol2003;92:
670676NewmanCB,etal.AmJCardiol2006;97:
6167,2项回顾性分析,分别对44项和49项立普妥相关研究进行分析,肌酶升高发生率低无肌溶解病例肌肉症状无剂量相关,阿托伐他汀80mg肌肉安全性与10mg相当,入选49项阿托伐他汀研究,共14,236名患者的安全性数据。
比较阿托伐他汀10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性,AmJCardiol2006;97:
6167,肌痛发生率(%),(n=7258),(n=4798),肾脏安全性,MDRD评估法(mL/min/1.73m2)Cockcroft-Gault公式评估(mL/min),P0.0001,(5.6%),(8.3%),P0.0001,(1.4%),(3.3%),0,2,4,6,8,与基线相比的变化,阿托伐他汀10mg(n=3,977),阿托伐他汀80mg(n=3,988),10,eGFR,ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:
1131-1139.,TNT-肾功能亚组:
强化阿托伐他汀治疗更显著改善CHD患者肾功能,强化他汀治疗,是否具有更强的肾脏保护作用?
PLANET:
头对头评估阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对蛋白尿和肾功能的影响,PLANETIandII:
Atorvastatinbeatsrosuvastatinforprotectingkidneysindiabeticandnondiabeticpatients,对蛋白尿的影响:
阿托伐他汀显著减少蛋白尿,对肾功能的影响(eGFR):
阿托伐他汀优于瑞舒伐他汀,HeartwireJULY5,2010DanielMKeller,DickdeZeeuw进一步指出他汀对肾脏的影响不是“类效应”,研究结果表明,阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响,基于目前的研究结果,PLANET研究者Dr.deZeeuw建议“如果你考虑给这类患者使用他汀,你就不应给予瑞舒伐他汀治疗”,http:
/,PLANET结果提示:
他汀的肾脏保护存在“异质性”,他汀用于肾功能不全患者剂量说明,总结:
妥方案,被证实,提升了他汀的治疗价值,从降LDL-C到降低ASCVD事件。
提供了被高质量循证证实的他汀治疗“妥方案”,疗效与安全性兼顾。
以证据来思考,依据循证制定适合每一个患者的治疗方案!
适当的患者,适当的他汀,适当的剂量RightPatients,RightStatin,RightDosage,谢谢!
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- 降低 ASCVD 事件