16抗癫痫药.ppt
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第十六章抗癫痫药抗惊厥药,温州医学院药理教研室,第一节抗癫痫药,异常高频放电脑功能失常慢性疾病急性发作,作用及用途1.抗癫痫:
除失神小发作外各型有效,大发作及部分发作(首选),癫痫持续状态(iv)2.治疗中枢疼痛综合征:
用于三叉神经痛,舌咽神经痛,坐骨神经痛等.3.抗心律失常药详见第二十二章,苯妥英钠(大仑丁,Dilantin),作用机制,膜稳定作用:
不能抑制病灶的高频放电但抑制其向正常组织的扩散。
强直后增强(PTP).,
(1)阻断电压依赖性Na+通道:
延长Na+通道复活的时间,具有频率依赖性。
(2)阻断电压依赖性Ca2+通道:
L型和N型有效,T型无效。
失神发作与丘脑和新皮层的尖波放电有关。
丘脑每秒3次的棘波由T型Ca2+通道的电流活动引起。
(3)抑制钙调素激酶:
Ca2+的第二信使作用是通过Ca2+-钙结合蛋白(钙调素)靶酶(钙调素依赖性激酶)介导的。
钙调素(calmodulin,CaM)由单一肽链构成,具有四个钙离子结合部位。
结合钙离子发生构象改变,可激活钙调素依赖性激酶(CaM-Kinase)。
(4)其他机制:
较大浓度时抑制K+外流,降低膜兴奋性;增强GABA的作用,GABA摄取,受体。
1.强碱性(口服/静脉注射)。
口服一次给药达峰时间4-12小时,连续给药610天达稳态血浓,起效慢。
用于癫痫持续状态须静脉注射。
2.个体差异大3.非线性动力学消除:
低于10g/ml时,按一级动力学消除,血浆t1/2约624小时;高于此浓度时,则按零级动力学消除,血浆t1/2可延长至2060小时。
有效浓度为10-20g/ml。
【体内过程】,剂量个体化,不良反应刺激性较强,口服有胃肠道刺激反应,静注可致静脉炎。
1.与剂量有关的毒性反应:
10g/ml时可有效地控制大发作;20g/ml左右则可出现毒性反应。
治疗癫痛持续状态时静注过快可引起心律失常,血压下降。
口服过量引起急性中毒时主要影响小脑-前庭功能,表现为眩晕、共济失调和眼球震颤等,严重者出现小脑萎缩。
20g/ml眼球震颤30g/ml共济失调,40g/ml精神错乱,50g/ml时以上出现严重昏睡以至昏迷。
2.慢性毒性反应:
齿龈增生20%,多见于青少年;外周神经炎30%;低钙血症,软骨症和佝偻病;巨幼细胞性贫血;多毛症。
偶见精神异常、男性乳房增大、淋巴结肿大。
3.过敏反应2%-5%:
皮肤瘙痒、皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血等。
偶见肝脏损害。
罕见而严重。
4.致畸反应:
小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭裂等,被称为“胎儿妥因综合征”。
药物相互作用1.药酶诱导剂,加速许多药物的代谢:
激素,避孕药。
2.降低卡马西平、苯巴比妥血浓度。
3.忌饮酒、浓茶、咖啡、味精。
可与牛奶同服减轻胃肠道刺激。
作用与用途阻断Na+通道;增强GABA的功能.1.抗癫痫:
复杂部分发作(精神运动性发作)、单纯部分性发作、大发作。
其中精神运动性发作疗效好.为首选药之一。
2.抗燥狂抗抑郁作用:
对癫痫并发的精神症状,以及锂盐无效的躁狂、抑郁症也有效。
3.中枢性疼痛综合症(三叉神经痛和舌咽神经痛):
疗效优于苯妥英钠。
(最初用于治疗三叉神经痛,1974年美国FDA批准用于抗癫痫治疗。
)4.抗利尿作用:
促进抗利尿激素的合成和分泌,提高肾小管对抗利尿激素的敏感性.治疗尿崩症。
卡马西平(酰胺咪嗪),体内过程1.口服后吸收缓慢且不规则,达峰时间差异大(2-4h、4-8h、24h),有效血药浓度为4-10g/ml,血浆蛋白结合率为75%-80%。
个体差异大.2.代谢产物10,11-环氧卡马西平仍有抗癫痫作用,肝细胞色素P450同工酶CYP3A4参与这一转化(口服避孕药亦经此酶转化)。
3.药酶诱导剂,诱导CYP2C、CYP3A、UDP-葡萄糖醛酸转移酶的产生。
不良反应1.常见的不良反应有:
眩晕,视力模糊,复视,共济失调;恶心呕吐;水肿;皮疹。
不需中断治疗,一周左右逐渐消退。
大剂量引起房室传导阻滞.2.少见而严重的不良反应有骨髓抑制(再生障碍性贫血1/20万、粒细胞缺乏、血小板减少);肝脾损害等。
3.致畸。
苯巴比妥,1.除小发作外都有效。
通常用于大发作和癫痫持续状态(戊巴比妥钠)。
但镇静作用明显,不作为首选。
2.机制与GABA受体上的一个变构调节单位结合,延长Cl-通道开放的时间,加强GABA的效应。
高浓度有拟GABA作用。
阻断突触前膜Ca2+的摄取,减少Ca2+依赖性的神经递质(NE,ACh和谷氨酸等)的释放。
在较高浓度时也可阻断Na+和Ca2+(L和N型)通道。
3.不良反应:
镇静、儿童行为影响(激动、多动症)、皮疹,新生儿出血(VitK),巨幼红细胞贫血(叶酸),骨软化(VitD),致畸。
扑米酮(primidone)中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺,三者都具抗癫痫活性。
临床主要用于不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作,对小发作无效。
乙琥胺,抑制丘脑T型钙通道,只对失神小发作有效。
对其他类型癫痫无效。
副作用较少。
胃肠道反应;中枢神经系统症状(焦虑、抑郁、短暂的意识丧失、攻击行为、多动、精神不集中和幻听等);偶见严重再障致死。
丙戊酸钠,广谱,对各型癫痫有效。
大发作,部分性发作,各种失神发作及肌阵挛性发作。
多用于其他药物未能控制的顽固性癫痫。
失神小发作:
优于乙琥胺;大发作:
不及卡马西平和苯妥英钠;复杂部分性发作:
似卡马西平;非典型小发作:
不及氯硝西泮。
作用与应用,机制1.抑制Na+通道,减弱T型Ca2+电流,抑制起源于丘脑的3Hz异常放电。
2.抑制GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氨酶,减少GABA代谢;提高谷氨酸脱羧酶活性,增加GABA生成;增加脑内GABA含量。
并能提高突触后膜对GABA的反应性,从而增强GABA能神经突触后抑制作用。
GLU,谷氨酸脱羧酶(GAD),GABA,GABA转氨酶(GABAT),琥珀酸半醛(SSA),琥珀酸,琥珀酸半醛脱氢酶(SSADH),不良反应消化系统、中枢神经系统症状。
肝损害,主要表现为天门冬氨酰氨基转移酶升高。
12岁以下儿童多药合用易发生致死性肝损害。
药物相互作用提高苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血药浓度;苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平降低丙戊酸钠浓度。
1.地西泮是控制癫痫持续状态的首选药之一。
静脉注射见效快,安全性较大。
2.硝西泮对肌阵挛性癫痫、不典型小发作和婴儿痉挛有较好疗效。
3.氯硝西泮:
失神小发作、肌阵挛发作、婴儿痉挛和不典型小发作为佳。
苯二氮卓类,新型抗癫痫药物,氟桂利嗪:
钙通道拮抗剂,阻断L型和T型通道;阻断钠通道。
对局限性发作和大发作效果好。
半衰期长,19-22日。
常见不良反应是困倦和体重增加。
托吡酯,1.新型(1995年)、广谱、强效。
辅助治疗。
2.抑制钠通道;加强GABA效应;阻断NMDA受体3.单纯部分性发作;复杂部分性发作;大发作。
儿童难治性癫痫(Lennox-Gastaut综合症)疗效较好。
4.中枢神经系统不良反应:
头晕,共济失调,注意力损害。
过敏反应。
5.较少影响其他抗癫痫药的血药浓度。
增加苯妥英钠浓度;苯妥英钠和卡马西平降低托吡酯浓度。
抗癫痫药物应用的一般原则,一、正确选药正确选药来源于正确诊断。
临床发作类型(症状特点、脑电图)大发作苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等癫痫持续状态地西泮首选(iv)精神运动性发作卡马西平、苯妥英钠等小发作乙琥胺(首选)、丙戊酸钠、硝西泮等。
二、长期、规律用药抗癫痫病药物治疗,目前仍是一种对症治疗,用药时可控制症状,停药后症状复发,甚至恶化,导致癫痫持续状态。
一般说,大发作减药过程至少需要1年,失神性发作6个月,有少数病人需终身用药,要长期规律服药,以保证有效药物浓度。
三、剂量个体化抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大,一般先由小量开始,逐渐加量,直至完全控制发作而无毒性反应为止。
在急诊情况下,开始可用负荷量。
由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓,故增量不宜太急。
根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量。
四、关于停药换药癫痫治疗过程中,不宜随便更换药物,如因药物毒副作用需更换时,应采取逐渐过渡的方法,先在原药基础上加用新药,而后逐渐减少原药至完全停用,以免出现癫痫持续状态。
五、关于毒副作用大多数抗癫痫药物在长期应用中,可致粒细胞减少,注意定期查血相,有少数患者可出现过敏反应,肝、肾损伤等,在治疗过程中,要认真观察,及时处理。
第二节抗惊厥药,硫酸镁外用:
消炎去肿/口服:
导泻,利胆/注射:
肌松,降压,中枢抑制子痫,破伤风,高血压危象安全范围狭窄-腱反射钙剂对抗,
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