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诱发排卵及其并发症的防治
诱发排卵及其并发症的防治
诱发排卵及其并发症的防治广西妇幼保健院生殖中心张波一、诱发排卵相关定义诱发排卵(OvulationInduction,OI),是指对存在排卵障碍的病人采用药物恢复其卵巢的排卵功能,一般以诱导单卵泡或少数卵泡的发育为目的;控制性卵巢刺激(Controlledovarianstimulation,COS),指在可控制范围内用药物诱发多个卵泡发育和成熟,其应用对象可以有正常的排卵功能,在IVF/ICSI-ET治疗中运用该方法可以使多个卵泡同步发育。
以上两种促排卵方案均包括两个过程:
药物启动卵泡的生长发育;待卵泡发育成熟后,促使成熟卵泡破裂、卵子排出。
随着ART技术的不断进步,COS方案得到了不断地优化,但普通的诱发排卵在临床运用中依然存在重要作用。
二、诱发排卵适应症及禁忌症正常的排卵有赖于完整的下丘脑-垂体-卵巢轴(Hypothalamus-pituitary-ovarianaxis,HPO)的调节功能及卵巢的旁/自分泌功能,排卵障碍的病因相当复杂,临床可分为下丘脑性、垂体性、卵巢性及其他内分泌腺功能异常引起的无排卵。
故诱发排卵必须有明确的适应证:
1)下丘脑性排卵障碍:
低促性腺激素性闭经等;2)垂体性闭经:
包括垂体手术或其他因素造成的垂体损伤、空蝶鞍综合征、Sheehan综合征等;3)下丘脑-垂体功能不全:
此时血清可以FSH、LH、E2正常,但不排卵,常为I度闭经;4)卵巢功能紊乱:
无排卵性功能失调性子宫出血、黄体功能不足、多囊卵巢综合征等;5)其他。
诱发排卵禁忌症:
1)卵巢本身病变所致的排卵障碍:
如卵巢功能早衰、卵巢对Gn不敏感综合征、绝经后或先天性卵巢发育不全的女性,促排卵药物治疗往往无效;2)继发于其他疾病的排卵障碍:
甲状腺及肾上腺疾病等;3)全身性疾病及其他:
肝肾功能障碍、激素依赖性肿瘤、不明原因的阴道出血、卵巢增大及卵巢赘生物、盆腔急性炎症、生殖道畸形不能妊娠等。
对于高血压及高凝状态的患者亦应慎用诱导排卵类药物。
三、诱发排卵常用药物及其原理氯米芬(Clomiphenecitrate,CC):
又称为克罗米芬,其化学结构式与雌激素相似,具有较强的抗雌激素作用和较弱的雌激素活性。
其主要作用机制:
在下丘脑、垂体水平与内源性雌激素竞争受体,解除雌激素的负反馈,增加促性腺激素(Gn)的释放,促进卵泡发育成熟。
因此,CC适用的患者体内必须有一定的内源性雌激素水平,并且存在健全的HPO正、负反馈功能。
来曲唑(letrozole):
它是一种高效选择性的第三代芳香化酶抑制剂,能特异阻断雌激素的合成,减低机体内雌激素水平,通常运用于乳腺癌等雌激素依赖性肿瘤的治疗。
因其能解除雌激素对下丘脑/垂体的负反馈抑制作用,故具有诱导排卵的作用。
来曲唑的促排卵、单卵泡发育效果优于CC,并可用于CC抵抗患者。
而且来曲唑对宫颈粘液、子宫内膜影响小,半衰期较短,其他不良反应也较小。
但来曲唑诱导排卵的安全性仍需进一步观察。
溴隐亭:
它是多巴胺激动剂,可抑制垂体泌乳素的分泌,降低血清泌乳素的水平,解除高泌乳素对GnRH的抑制作用,从而恢复排卵的发生。
对于高泌乳素血症及垂体微腺瘤的患者常作为诱导排卵的首选治疗。
该药物运用时应从小剂量开始,根据血泌乳素下降及自然排卵的恢复情况调整至最佳用药剂量。
70-90%的高泌乳素患者运用该药物后可恢复自然排卵,并且该药物可以缩小垂体腺瘤的体积。
二甲双胍:
为口服双胍类降糖药物,能有效降低血糖水平,改善胰岛素抵抗状态。
在PCOS患者中,胰岛素过多可通过各种途径促使机体分泌过多雄激素,导致排卵障碍,且该类患者单独使用CC诱导排卵往往无效。
二甲双胍通过降低血胰岛素水平,逆转高雄激素血症,恢复排卵功能。
二甲双胍联合CC,能明显增加后者的敏感性,诱导排卵成功率较单独运用CC增加4-9倍。
促性腺激素(Gonadotropin,Gn):
它的主要功能是促进卵泡的生长发育,起一种替代性治疗作用,适用于缺乏促性腺激素,而靶器官性腺反应正常的病人。
临床常用的药物包括下面几种:
1)人绝经促性腺激素(Humanmenopausalgonadotropin,HMG)又名尿促性腺素针,是由绝经妇女尿中提取的糖蛋白促性腺激素,每支含75IUFSH和75IULH;2)尿促卵泡素,对HMG进行纯化而来。
其保证了FSH的含量,几乎不含LH活性,与生理性的FSH作用相似,刺激卵泡的生长和发育;3)基因重组FSH:
通过基因重组工程获得超纯化的FSH,LH<0.001IU,且不含有尿液中的杂质蛋白,批次间稳定性好。
四、诱发排卵常用方案CC的使用方法为:
自然周期或人工诱导月经周期第3-5天开始,50-150mg/d,连用5天,停药2-4天后开始进行B超监测卵泡发育情况,当优势卵泡发育至18-20mm时,加用HCG5000-10000IU。
采用CC治疗其单个周期排卵率为60-80%,妊娠率为11-56%;约75%的妊娠发生在CC促排卵的前3个月。
CC与其他药物的配伍使用,能有效提高诱导排卵成功的几率:
1)CC+E2方案:
诱导排卵过程中加用戊酸雌二醇1-2mg/d,可拮抗CC的抗雌激素作用,促进内膜发育并改善宫颈粘液质量,利于精子的进入及胚胎着床:
2)CC+Gn(HMG/FSH)方案:
月经第3~5天开始每日口服CC50-100㎎,共5天,根据卵泡生长情况,每日肌注Gn37.5IU~150IU,严密监测治疗效果以调整Gn剂量。
该方案能明显降低Gn用量、OHSS的发生及多胎妊娠率;3)CC+二甲双胍:
能有效提高肥胖妇女诱导排卵效能,提高妊娠率、减少流产的发生;4)CC+溴隐亭:
主要用于高泌乳素血症或垂体微腺瘤引起的无排卵。
在应用CC的同时,根据泌乳素水平调整药物剂量,确诊妊娠后立即停药。
来曲唑的使用方式为:
月经周期第3-5天,每天2.5-5mg,HCG的添加及其他配伍用药方式基本同CC。
Gn通常于月经周期第3-5天开始使用,其使用方案包括:
1)小剂量递增方案:
37.5-75IU起始量持续7-14天,根据卵巢反应卵泡生长情况,小剂量增加Gn用量,并维持足够的反应时间(7天),直至卵泡启动和发育。
此方案的目的是成功获得单卵泡的发育;2)递增方案:
于自发月经或撤退性出血的第3-5天开始用药,初始Gn剂量为37.5-75IU,同时检测雌激素水平,B超监测卵泡,若无反应则每隔5-7天增加Gn37.5IU或原剂量的10-30%;3)递减方案:
模拟体内自发排卵周期血FSH分泌模式,月经周期第3-5天采用较高剂量的Gn,卵泡达10mm时,逐渐减少Gn用量,如优势化卵泡继续生长可维持Gn剂量至卵泡发育成熟。
五、几种特殊病种诱发排卵的注意事项多囊卵巢综合症(PCOS)是卵巢无排卵性不孕最常见的原因,患者常伴有肥胖、高雄激素表现、LH/FSH倒置及胰岛素抵抗等特征。
但目前对PCOS患者的一线治疗依然是生活习惯的调整。
对此类患者诱导排卵时应进行预处理:
包括减肥控制体重,增敏胰岛素,纠正LH/FSH倒置状态等。
PCOS患者的卵巢处于高敏状态,使用Gn诱导排卵时安全剂量的范围小,诱导排卵方案宜采用递增方案。
OC及GnRH-a的预处理能有效改善单卵泡优势化效能,预防OHSS的发生。
中枢性闭经患者因体内低落的Gn水平,卵巢功能处于休眠状态。
体内E2及P水平低下,诱导排卵应采用Gn替代法促排卵,CC的使用往往无效。
尽管无排卵发生,该类患者卵巢多数呈PCO样,处于静止的高敏状态,大剂量的Gn使用,将导致OHSS的出现。
因此,诱导排卵时宜采用递增方案或小剂量递增方案,促进单卵泡的优势化。
此外,诱导排卵后应行有效地黄体支持(P+E2),以保证妊娠的持续。
六、诱发排卵后黄体支持HPO轴的调节功能障碍、LH脉冲峰值不高或排卵峰后LH低脉冲缺陷、卵巢的旁/自分泌功能障碍、颗粒细胞LH受体缺陷、促排卵药物的使用影响正常LH分泌等均可导致排卵后黄体发育不全,孕激素分泌减少,黄体功能不足。
诱导排卵周期进行黄体支持可大大提高胚胎着床率、临床妊娠率和分娩率。
其方式包括HCG刺激黄体功能及黄体酮制剂的替代疗法。
七、诱发排卵并发症及处理卵巢过度刺激综合征(OHSS)是诱发排卵中最为严重的并发症,其发生机制尚未明确,目前认为与药物引起的多卵泡发育,合成分泌过多雌激素,激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统有关,大量的炎症因子分泌,致使血管通透性增加,临床表现为胸腹积水,以及由此引发的腹胀、胸闷、腹痛、尿少等症状。
处理对策:
1)优化促排卵方案:
对于OHSS的治疗,应重在预防。
应制定个体化的促排卵方案;对年轻、PCOS或卵巢PCO样、身材瘦小的患者使用最低剂量Gn,并严密监测E2水平和卵泡发育,及时调整Gn剂量;2)对诱发排卵过程中显示有OHSS迹象者,可采用coasting方案、降低HCG剂量或改用GnRH-a触发排卵,黄体期避免使用HCG支持,必要时取消治疗周期;3)对已发生OHSS患者,严密观察生命体征、尿量,卧床休息,并根据OHSS程度进行补液对症治疗;因妊娠能加剧OHSS,必要时需终止妊娠。
多胎妊娠的发生,直接造成妊娠并发症和围产儿病死率的上升,因而多胎妊娠是诱导排卵治疗的一种并发症而非成功助孕结果。
处理对策:
1)控制单卵泡发育:
诱导排卵方案选用低剂量Gn起始的递增方案;当14mm卵泡4个,取消该治疗周期;2)多胎妊娠-胚胎减灭术对多胎妊娠能有效地进行补救性治疗。
卵泡未破裂黄素化现象(luteinizedunrupturedfollicle,LUF)是指卵泡生长成熟,在LH峰值后48小时后仍无排卵,其内部发生黄素化而不破裂的现象。
LUF发生机制并不明确,常继发性于一些原发病征。
各种中枢内分泌紊乱,例如高泌乳素血征、低促性腺激素等,使LH峰值分泌不足引发LUF;子宫内膜异位症引起的局部粘连、卵泡表面增厚等导致卵泡不破裂;患者精神心理因素等也可造成该现象的出现。
处理对策:
1)积极治疗原发病征;2)药物触发卵泡破裂:
给予注射HCG或GnRH-a触发卵泡破裂;3)调整诱发排卵方案,或者更改助孕方式。
卵巢扭转及卵巢囊肿破裂随着诱导排卵药物的应用,PCOS、卵巢过度刺激或妊娠患者,卵巢呈囊性增大,当患者体位急剧改变时可能会诱发卵巢扭转,囊肿破裂出血。
尽管该疾病发生地几率不高,但其并发症凶险,往往需进行急诊手术。
处理对策:
1)优化方案防止卵巢过度刺激;2)医嘱患者诱导排卵周期内避免剧烈活动、急剧的体位改变及非必要盆腔检查。
肿瘤诱导排卵是否会增加雌激素依赖性乳腺、卵巢及子宫肿瘤的发生率,尚存争议,因不孕症本身就是该类肿瘤发生的独立危险因素,如卵巢癌。
处理对策:
1)对拟行诱导排卵的患者仍需严格控制其适应证;2)诱导排卵前常规进行全面的体格检查(包括B超检查)、乳腺检查及激素水平测定等。
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- 诱发 排卵 及其 并发症 防治