儿童先心病并发肺高压诊治进展.ppt
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儿童先天性心脏病致肺动脉高压诊治进展,2023/6/9,2,先天性心脏病(congenitalheartdisease,CHD)约占活产婴的8-12,居出生缺陷首位虽然CHD的诊断及治疗已取得长足进步,仍有10%左右的CHD患者发展为肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension,PAH)CHD导致的PAH(PAH-CHD)是儿童患者PAH的首位原因部分PAH患者最终出现逆向分流及紫绀,即艾森门格综合征(Eisenmengersyndrome,ES),死亡率高,并发多器官系统损害,2023/6/9,3,PAH-CAD发病机制,CHD的异常血流对血管内壁形成环行张力和剪切应力的刺激,血管内皮细胞将这一刺激转化为生物效应,并促使多种缩血管因子增加使肺血管反映性增强,内皮功能紊乱,多种血管收缩、舒张因子以及胶原的生成、降解因子失衡,并且在血流机械应力下肺血管结构重建,引起血管内膜、中层和外膜的重构,导致PAH形成。
2023/6/9,4,PAH-CHD发展危险因素,决定肺动脉高压发展最为主要的因素:
心内结构缺损缺类型/大小、肺动脉内压力、肺动脉内血氧饱和度高低儿童PAH-CHD发生的严重度和进展速度的三大危险因素是:
肺血流量、肺动脉压和低氧血症此外Down综合征可以作为儿童PAH-CHD附加危险因素,2023/6/9,5,PAH-CAD遗传学基础,骨形态蛋白受体(BMPR)基因的变异导致肺泡BMPR基因表达的密度减少编码转化生长因子(TGF-)受体的激活素受体样激酶1(ALK-1)基因的多型性和血管形成素1(Ang-1)的变异物亦可导致内皮功能失调,内皮细胞增生,NO及前列环素合成减少,内皮素-1、血栓烷、VEGF、聚胺和7-黄嘌呤氧化还原酶分泌增加,导致血管平滑肌增生、肥厚,血管收缩,肺动脉压力升高内皮功能失调亦导致P-选择素、血栓调节素和vWF分泌增加,导致凝血活性增加,肺动脉内大量微血栓形成,而导致肺动脉压力升高,2023/6/9,6,PAH指肺动脉平均压(mPAP)静息状态下25mmHg,或运动状态下mPAP30mmHg,肺血管阻力(PVR)3Wood单位,肺动脉楔压(PAWP)正常(静息时为1215mmHg)这一血液动力学定义同样适用于CHD导致的PAH(PAH-CHD)但大多数儿科医生认为肺动脉收缩压大于体循环动脉收缩压的50%作为儿童时期PAH诊断标准更准确,运动后的血液动力学改变更有价值,PAH-CHD诊断标准,2023/6/9,7,PAH-CHD严重度分级,依据右心导管术测量的mPAP,PAH分为轻、中、重度PAH:
轻度:
25-40mmHg;中度:
40-70mmHg;重度:
70mmHg超声心动图是筛查PAH最重要的无创检查方法,拟诊PAH的推荐标准为肺动脉收缩压40mmHg对婴幼儿,根据肺动脉压/体动脉压(Pp/Ps)比值判定PAH的程度更具有科学意义,依据Pp/Ps比值分为轻、中、重度PAH:
Pp/Ps0.50:
轻度;0.50-0.75:
中度PAH;0.75:
重度PAH,2023/6/9,8,PAH-CHD功能分级,PAH功能分级(PAHNYHAFC):
为了解肺动脉高压影响生活方式和健康的程度而使用的基于症状严重性的分级系统,共分四级:
NYHA-:
日常体力活动没有症状NYHA-:
静息时无症状,但一般体力活动出现症状,日常活动轻微受限NYHA-:
静息时可无症状,但轻微活动后会出现症状,日常活动明显受限NYHA-级:
经常在休息状态下就出现症状,任何体力活动均会有症状,有右心衰的征象,任何容易晕厥的患者均属级,2023/6/9,9,体-肺分流相关PAH的临床分类,2023/6/9,10,肺血管反应性测试,PAH治疗包括急性血管反应性试验、长期药物治疗及其他综合治疗急性血管反应性试验包括:
肺血管反应性的测定血管扩张药急性药物试验急性实验的安全性急性实验的血液动力学反应等,2023/6/9,11,肺血管反应性测试,理想的肺血管急性药物试验应当提供以下信息:
是否存在肺血管收缩是否存在固定的肺血管结构改变预后判断应用血管扩张药的安全性急性药物试验与长期治疗效果:
急性实验的结果可以比较准确地预测患者的长期疗效,2023/6/9,12,肺血管反应性测试,血管扩张药急性实验的安全性:
原发性肺动脉高压患者右心导管的危险性较小,美国国家前瞻性研究187例诊断性检查无1例死亡另报道417例血管扩张药急性实验过程中死亡2例,病死率小于0.25%实验过程中常见的副作用还有体循环低血压、肺动脉压矛盾性升高及血氧分压进一步下降等,停药后多能自然恢复,2023/6/9,13,肺血管反应性测试,血管扩张药急性实验的血液动力学反应:
几乎所有用于治疗PAH的药物都来自抗高血压药迄今为止,除氧气及一氧化氮外,尚无其他药物能选择性地作用域肺循环但急性吸氧实验对原发性PAH一般无明显反应一氧化氮吸入常用浓度为20-40ppm,15-30min,多有良好反应前列腺素(PGI-2、PGE-1)可能是一种较好的急性实验用药物,出现血液动力学反应迅速,半衰期短,作用时间仅5-10min,2023/6/9,14,肺血管反应性测试,血管扩张药通常可以引起3类血液动力学反应,一类可能有好处,两类有危险:
良好血管反应者肺动脉和体动脉血管扩张,心排血量增加,肺动脉压明显下降,体动脉压下降轻微一类不良反应者体动脉扩张,肺动脉固定不变,心排血量不增加,体动脉压急剧下降;另一类不良反应者体动脉扩张,心排血量增加,肺血管扩张不充分,肺高压进一步加重肺血管反应性判断:
血管扩张药使用后,肺动脉压至少下降22%,肺血管阻力下降36%才能认为反应良好,2023/6/9,15,PAH-六分钟步行实验,六分钟步行实验:
近年来,国际诸多关于治疗心力衰竭,特别是治疗肺动脉高压、右心衰竭患者的临床试验,基本都采用了六分钟步行距离试验(6MWT)来量化评价患者研究前后运动耐量的变化该试验目前已经被公认为评价肺动脉高压、慢性心力衰竭患者运动能力、生活质量最重要的研究方法之一,2023/6/9,16,6MWT最主要适应证是用以评价中、重度心肺疾病患者的治疗疗效,另外还可用于评价患者基线运动功能情况。
目前很多研究也提示,患者基线状态6MWT结果可以帮助预测患者的远期预后在特定临床条件下,6MWT可能比最大耗氧量更能反映患者日常活动能力,如6MWT结果与一些生活质量的评价指标相关性更好。
治疗后6MWT结果变化与呼吸困难的改善相关,PAH-六分钟步行实验,2023/6/9,17,6MWT的绝对禁忌证:
近1个月出现过不稳定性心绞痛或心肌梗死相对禁忌证:
静息心率大于120次/min收缩压180mmHg舒张压100mmHg禁忌证患者应严格遵守医嘱,如临床必须要评价患者运动情况或因需要指导下一步治疗措施而必须进行试验的患者,应在严格监护下进行,试验前应复习患者最近6个月的静息心电图,PAH-六分钟步行实验,2023/6/9,18,PAH-六分钟步行实验,安全措施试验地点应能快速恰当处理意外急症必备急救车、急救物品,包括氧气、硝酸甘油、阿司匹林、沙丁胺醇陪同患者试验人员的电话或其他通讯工具应保持畅通试验时,申请试验的医生可根据情况决定患者的主治医生是否参加长期吸氧患者,应按原剂量吸氧或按医嘱、试验方案给氧,2023/6/9,19,PAH-六分钟步行实验,出现下列情况需要立即中止6MWT:
1、胸痛2、难以忍受的呼吸困难3、下肢痉挛4、步履蹒跚5、面色苍白、大汗6、患者无法接受终止试验时,技术人员应该常规检查如下项目:
血压、脉率、血氧饱和度及对患者状态的综合评价,2023/6/9,20,PAH-六分钟步行实验,研究显示,六分钟步行距离(6MWD)250-332m,氧饱和度(SaO2)下降10%,则PAH患者预后不良6MWD400m在PAH患者中是可以接受的6MWD正常参考值:
健康男性:
580m,健康女性:
500m6MWT差异很大,与年龄、身高、体重和性别等有关,还与不同取样人群、鼓励语言的方式和频度、走廊长度、以前试验次数等诸多因素6MWT更主要在治疗前、后比较6MWD改善情况,对患者治疗及预后情况进行综合判断,即推荐用6MWT绝对值变化进行比较(如距离提高50m),2023/6/9,21,规范的心肺运动试验可综合评价患者的运动反应,并可客观判断患者运动功能及损害程度,在延长患者运动时间时,可选择更适当的运动强度,并能量化分析患者运动的抑制因素,帮助分析潜在的病理生理机制而6MWT不能显示患者最大耗氧量,无法推测劳累性呼吸困难的原因及运动受限的原因或机制所以认为6MWT是心肺运动试验的补充,而不是替代试验,尽管有研究报道显示两者相关性较好,PAH-心肺运动试验,2023/6/9,22,PAH-CHD一般治疗,患者教育、行为规范、对危险因素的充分认识与警惕避免体育运动,维持体液平衡,避免脱水常规口服铁剂纠正铁储备不足及缺铁性贫血长期氧疗:
不作为常规,可改善部分患者生存质量,特别是PAH-CHD儿童吸氧时间12h/d,能延长生存时间,但不能改善最终结局血液稀释疗法可减少铁储备、降低循环血量,不能常规实行,仅用于用于严重紫绀伴红细胞增多症者,2023/6/9,23,PAH-CHD一般治疗,抗凝剂:
尚无儿童PAH-CHD抗凝治疗相关资料利尿剂:
使用利尿剂对PAH右心衰导致的液体潴留、中心静脉压增加、肝脏肿大、腹水、水肿等症状有好处,但要密切监测肾功能、血生化及液体平衡,防止发生肾前性肾功能受损及低血钾地高辛:
短期使用可以增加PAH患者心排血量,但长期使用的安全性及有效性尚不明确。
对PAH伴房性、室上性心动过速者,可用地高辛控制心室率在PAH-CHD患者中,避免使用钙通道阻滞剂及及肾上腺能药物,2023/6/9,24,PAH-CHD靶向药物治疗,基础研究的突破促进了PAH临床治疗的飞跃,Advancedtherapy(AT)是针对血管内皮功能异常、平滑肌异常增殖、收缩的肺血管靶向药物治疗方案AT在特发性PAH(iPAH)患者中可减轻症状及增加运动耐受力,因而被引入PAH-CHD的治疗中研究显示,AT能显著改善PAH-CHD患者的血液动力学状态及提高不伴氧饱和度下降的运动能力在ES患者中,AT甚至能改善其NYHA功能分级、推迟心肺移植时间、降低ES死亡率,2023/6/9,25,PAH-CHD靶向药物治疗,AT涉及三个通路:
内皮素通路:
内皮素受体拮抗剂一氧化氮(NO)通路:
5型磷酸二酯酶抑制剂外源性NO前列环素通路:
前列环素类似物,2023/6/9,26,PAH-CHD靶向药物治疗,内皮素受体拮抗剂(ERA):
ETA受体表达于肺平滑肌细胞,介导血管收缩和平滑肌细胞增殖。
ETB受体也介导血管收缩效应ERA可阻断上述血管收缩和平滑肌细胞增殖效应ERA作为WHOPAHNYHAFC/级级推荐药物,源于b级证据但对WHOPAHNYHAFC级及ES,ERA仍为a级推荐,源于c级证据,2023/6/9,27,PAH-CHD靶向药物治疗,内皮素受体拮抗剂(ERA):
波生坦(Bosentan):
口服的活化ETA、ETB受体竞争性拮抗剂在儿童及成人的重度PAH-CHD患者(WHONYHAFC/),多个多中心双盲随机安慰剂对照临床实验均显示能改善血流动力学指标、改善生活质量在WHO功能级的患者,能延缓病情进展部分患者出现转氨酶(ALT、AST)升高,因此使用前及使用过程中,注意监测转氨酶,但儿童发生率(2.7%)较成人(7.8%)为低,2023/6/9,28,PAH-CHD靶向药物治疗,内皮素受体拮抗剂(ERA):
西他生坦(Sitaxsentan):
选择性ETA受体拮抗剂,因其良好的安全性与有效性,用于Bosentan无效或因副作用不能继续使用的患者安贝生坦(Ambrisentan):
选择的ETA受体拮抗剂,发生转氨酶升高的几率低,已开始儿童使用的临床试验,但尚无儿童使用的公开发表资料,2023/6/9,29,PAH-CHD靶向药物治疗,内皮素受体拮抗剂(ERA)推荐剂量:
波生坦:
10kg,15.625mg/d4周,增加至维持剂量15.625mgBid10-20kg31.25mg/d4周,增加至维持剂量31.25mgBid20-40kg,31.25mgBid4周,增加至维持剂量62.5mgBid40kg,62.5mgBid4周,增加至维持剂量125mgBid西他生坦:
100mg-500mgqd安贝生坦:
起始剂量5mgqd,可逐渐增加至10mgqd,2023/6/9,30,PAH-CHD靶向药物治疗,5型磷酸二酯酶(PDEs-5)抑制剂:
通过选择性的抑制PDE-5,减少cGMP降解,促进介导扩血管平滑肌舒张肺血管富含PDE-5,因而在PAH患者中使用PDEs-5抑制剂取得良好疗效西地那非(sildenafil):
起始剂量0.25-0.5mg/kg.次,4-8hr一次,逐渐增加剂量可达1mg/kg.次,4-8hr一次,最大剂量是2mg/kg.次,4hr一次他达那非(Tadalafil):
5-40mg/次,每日一次,在成人PAH患者使用有效,尚无儿童治疗资料,2023/6/9,31,PAH-CHD靶向药物治疗,外源性NO外源性NO:
强大的选择性肺血管扩张剂,且有抗肺动脉平滑肌细胞增殖效果,对术后患儿的血流动力学和生存率可能有改善。
推荐剂量5-40ppm,最大剂量80ppm。
快速撤药可致肺动脉压反弹,甚至诱发肺动脉高压危象硝酸甘油(Nitroglycerin):
NO供体,用于降低PAH-CHD患儿肺动脉压的急性治疗,2023/6/9,32,PAH-CHD靶向药物治疗,前列环素类似物前列环素类似物(prostacyclinanalog)通过激活腺苷酸环化酶提高环磷酸腺苷(cAMP)水平,使肺动脉血管平滑肌舒张,降低PVR前列环素类似物还具有抑制血小板聚集和平滑肌细胞增殖的作用目前用于PAH-CHD治疗的有:
依前列醇(epoprostenol)曲前列尼尔(Treprostinil)伊洛前列素(Iloprost)贝前列素(Beraprost),2023/6/9,33,PAH-CHD靶向药物治疗,依前列醇:
半衰期极短3-6min,使用时静脉持续滴注,可见充血、头痛、腹泻等副作用成人长期使用剂量是20-40ng/kg.min儿童的理想剂量仍不清楚,推荐起始剂量为1-2ng/kg.min,每15分钟增加1-2ng/kg.min,直至出现剂量依赖性的副作用,儿童长期使用的剂量是50-80ng/kg.min(尤其在小婴儿),在儿科使用更要强调个体化原则目前依前列醇被推荐为PAH-CHDWHONYHAFC级成人及儿童患者一线用药,2023/6/9,34,PAH-CHD靶向药物治疗,曲前列尼尔:
半衰期3小时,可吸入、皮下注射及静脉注射持续皮下注射的剂量是1-2ng/kg.min,每周增加剂量1.25ng/kg.min直至达理想效果,最大剂量20-80ng/kg.min常见副作用:
咳嗽(因诱发支气管痉挛)、注射部位疼痛、头痛、充血等,2023/6/9,35,PAH-CHD靶向药物治疗,伊洛前列素:
吸入用,半衰期20-25min,因此每日吸入6-9次,每次10-15min成人剂量通常是2.5-5g/次,每日最大剂量45g常见副作用有:
咳嗽(因诱发支气管痉挛)、头痛和下颌痛,2023/6/9,36,PAH-CHD靶向药物治疗,贝前列素:
半衰期1-2小时口服的活化前列环素类似物用于儿童PAH-CHD患者,能降低Rp/Rs,增加分流量推荐起始剂量1g/kg.d,逐渐增加剂量,最大4g/kg.d,2023/6/9,37,PAH-CHD靶向药物治疗,联合治疗(combinationtherapy)因为PAH的发生发展机制复杂,涉及多个通路,联合用药就显得很必要多药联合可产生更大的降低肺循环压力及阻力的效应,相对减低单药应用剂量,减少副作用,目前用于单药治疗无效或最初有效继而恶化的患者联用方式包括:
前列环素类似物与西地那非和或波生坦联用西地那非和波生坦联用尚没有证据证实吸入NO和前列环素类似物联合应用有协同作用,2023/6/9,38,PAH-CHD靶向药物治疗,其他潜在治疗研究显示,心肺旁路手术显著减少NO前体-精氨酸和瓜氨酸,从而增加CHD术后肺动脉高压的风险临床研究表明,补充精氨酸和瓜氨酸能有效减少患儿发生术后肺动脉高压的发生,目前静脉使用瓜氨酸治疗术后PAH正在期临床试验阶段其他如可溶性鸟苷酸环化酶激动剂、PDGF受体拮抗剂、前列环素受体激动剂和酪氨酸激酶抑制剂等,已开始在成人PAH进行临床试验,2023/6/9,39,PAH-CHD外科治疗,介入治疗-房间隔造口术用于难治性PAH伴晕厥或顽固性右心衰一般作为移植之前的桥梁或没有其他选择时的选择效果难以预测,死亡率5-15%,右房压增高的患者死亡率更高目前尚不清楚在血管水平分流的患者,房间隔造口术是否更能耐受、更有效外科手术治疗包括:
修补心内缺损遗留房水平交通、活瓣式修补心内缺损,2023/6/9,40,PAH-CHD外科治疗,心/肺移植:
包括肺移植同时作心内畸形修补或心肺联合移植。
前者可能遗留心脏缺陷,右心室功能仍然很差;后者的弊端则在于急性排斥反应和冠状动脉血管病的发生一般原则是,简单先心(如:
VSD、PDA、ASD)作单纯肺移植加畸形修补;复杂先心(如:
完全性房室间隔缺损、永存动脉干、大动脉转位、单心室)作心肺联合移植;左心功能不良的患者也建议作心肺联合移植,2023/6/9,41,PAH-CHD外科治疗,心/肺移植:
PAH-CHD自然病史研究发现,ES患者25岁时的生存率仅42%ES死亡常见原因有咯血(30%)、心力衰竭(20%)、心律失常(15%)50%的ES死亡以猝死的形式发生因此PAH-CHD病人与iPAH相比,确定移植时机更为困难,2023/6/9,42,PAH-CHD外科治疗,心/肺移植:
目前儿童肺移植中位数生存时间4.3年,0-10岁儿童接受移植者倾向于预后较好。
儿童心肺联合移植3年、5年生存率分别为69%、45%。
总体来说,移植不能延长患者的生存时间,但能改善患者的生存质量目前关于PAH-CHD理想移植时机尚无定论,也无相应guideline可供参考,2023/6/9,43,谢谢,
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