培美曲塞联合草酸铂一线治疗老年或功能状态评分差的晚期非小细胞肺癌的临床研究.docx
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培美曲塞联合草酸铂一线治疗老年或功能状态评分差的晚期非小细胞肺癌的临床研究
培美曲塞联合草酸铂一线治疗老年或功能状态评分差的晚期非小细胞肺癌的临床研究
发表时间:
2010-02-04发表者:
李田(访问人次:
126)
南京市胸科医院呼吸二科210029
【摘要】目的:
评价培美曲塞联合草酸铂治疗老年(>70岁)或功能状态评分差的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性。
方法:
研究对象为2007年7月~2009年3月收治的未接受过一线化疗的老年或功能状态评分差ⅢB/Ⅳ期的非小细胞肺癌患者,采用培美曲塞联合草酸铂方案,每3周为1个周期重复。
每2个周期评估疗效,直至疾病进展;观察近期疗效和不良反应,进行随访。
结果:
32例患者中CR0例(0%),PR5例(15.6%),SD7例(21.9%),PD12例(62.5%),总有效率(CR+PR)为15.6%,疾病控制率(CR+PR+SD)为37.5%。
全组病例随访2~20个月,3例至2009年3月仍然存活,随访率100%。
总体平均生存期7.5个月(2~20个月),中位生存期8个月,1年生存率21.9%。
主要的毒副反应时血红蛋白减少、中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热、血小板减少、脱发、恶心呕吐、腹泻等,发生率分别为25%、18.8%、15.6%、18.8%、25%、21.8%、18.8%。
结南京市胸科医院呼吸科李田
论:
培美曲塞联合草酸铂方案治疗或功能状态评分差的晚期非小细胞肺癌患者的疗效较好,不良反应较轻,患者的耐受性好。
【关键词】晚期非小细胞肺癌;老年患者;功能状态评分差的患者;培美曲塞;草酸铂
【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】1673-5269(2009)23-1889-03
ClinicalEffectofPemetrexedCombinedwithoxaliplatinasFront-LineTreatmentofAdvancedNon-SmallCellLungCancerinElderlyPatientsorPatientsIneligible
LiTian .
No.2DepartmentofRespiratoryMedicine,NanjingChestHopital,Jiangsu,210029,China
Correspondingauthor:
LiTian,E-mail:
lltl2003@
【Abstract】:
Objective:
Toobservetheclinicalefficacyandadverseeffectofpemetrexedcombinedwithoxaliplatintotreatelderlypatientsorpatientsineligiblewithlate-stagenon-smallcelllungcancer Methods:
ElderlypatientsorpatientsineligiblewithadvancedNSCLC(ⅢB/Ⅳstage)wererecruitedinthisstudy.Theyhadrecurrenceafterreceivingatleastoneortworegimensofplatinum-basedchemotherapyfromJuly2007toMarch2009.PemetrexedCombinedwithoxaliplatinwasgivenevery3weeksasacycleuntildiseaseprogression.Theclinicaloutcomeandadversereactionwereobserved.Patientswerefollowedup.Results:
Amongthe32patients,0patientsgotcompleteresponse(0%),5patientsgotpartialresponse(15.6%),7stabledisease(21.9%),and12progressivedisease(62.5%).Thetotalresponserate(CR+PR)was15.6%anddiseasecontrolrateincludingtumorresponseandstablediseasewas37.5%.Allpatientswerefollowedupfor1~22months,threecasesarestillaliveutillJanuary2009,thefollow-upratiowas100%.Theaveragesurvivaltimecanreached7.5months(2~20months),medianoverallsurvivalperiodwere8monthsandoneyearprogression-freesurvivalratewere21.9%,theincidenceofmaintoxicitywere
Hemoglobinreductioninneutropenia(25%),neutropenicfever(18.8%),thrombocytopenia(15.6%),alopecia(18.8%),nausea(25%),vomiting(21.8%),diarrhea(18.8%)。
Conclusions:
Thecombinationregimenofpemetrexedandoxaliplatintotreatelderlypatientsorpatientsineligiblewithlate-stagenon-smallcelllungcancerhasbetterefficacy,slighteradverseeffectandcouldbewell-tolerated.
【KeyWords】:
advancednon-smallcelllungcancer;elderlypatients; patientsineligible; Pemetrexed; oxaliplatin
近年来,肺癌的发病率逐年上升,已成为威胁人类健康的主要恶性肿瘤,其死亡例数超过乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的总和。
由于早期缺乏典型症状,大多数患者确诊时疾病已是中晚期,失去手术机会。
以铂类为基础的联合化疗是晚期非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)患者的标准一线治疗方法,其疗效较为确切。
然而,对于老年(>70岁)或功能状态评分差(PS≥2分)的晚期非小细胞肺癌患者则不建议使用该标准方案。
老年患者的肝、肾、骨髓储备功能相对较低,功能状态评分差的患者一般均合并其它疾病,这两类患者在治疗过程中都会使铂类化疗相关的毒副作用增加。
培美曲塞(pemetrexed,Alimta)是一种新型的多靶点抗叶酸制剂。
副反应较小,可单独应用于该类NSCLC患者的治疗[1-2],与铂类药物联合应用治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)目前也受到推崇[3-5]。
2007年7月至2009年3月我们采用培美曲塞联合草酸铂治疗老年或功能状态评分差的晚期NSCLC患者共32例,疗效较好且不良反应轻,现报道如下。
1 材料与方法
1. 1 病例选择标准
对象:
组织学或细胞学证实的ⅢB期NSCLC(锁骨上淋巴结转移或胸腔积液)或Ⅳ期NSCLC患者。
入组标准:
未接受过一线化疗(允许接受过辅助或新辅助化疗后的复发病例),有符合RECIST标准的可测量病灶,年龄≥70岁并且ECOGPS0~1分或年龄<70岁但ECOGPS≥2分,预计生存期>3个月,足够的肝、肾、骨髓功能储备,有临床评价的客观观察指标;自愿签署知情同意书。
排除标准:
有症状的脑转移(既往诊断的现无症状的脑转移除外),不能控制的胸腔积液,不愿或不能接受激素和维生素补充治疗的患者。
其中男性20例,女性12例,病理类型为:
鳞癌11例,腺癌19例,腺鳞癌2例。
所有病例在接受药物治疗前,均未接受化疗及放疗。
至少完成2个周期以上者,进行疗效及不良反应评估,条件允许则完成全部4~6个周期化疗。
1.2治疗方法
采用培美曲塞(齐鲁制药股份公司,赛珍)联合草酸铂(恒瑞制药股份公司,艾恒)方案,即第1天培美曲塞500mg/m2;第2天草酸铂120mg/m2,每3周为1个周期重复。
每2个周期评估疗效,若有效继续使用满4~6个周期。
所有患者在接受培美曲塞治疗前1~2周每天口服叶酸350~1000ug,直到最后一次应用培美曲塞后3周。
同样,所有患者在接受培美曲塞治疗前1~2周肌注维生素B12,每9周重复1次,直到最后一次应用培美曲塞后3周。
同时,在应用培美曲塞前一天、当天和后一天口服地塞米松4mg,每天2次,预防皮疹。
1.3治疗中断标准
①患者化疗后疾病进展;②出现不能接受化疗的不良反应;③因各种原因患者主动要求退出;④出现严重非肿瘤因素的疾病妨碍进一步化疗者。
1.4疗效评价标准
近期疗效评价按WHO标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和病情进展(PD)。
以CR+PR计算有效率(RR)。
1.5毒副反应评价
按照WHO分级标准分为0-Ⅳ级评价毒性反应。
1.5随访
全部病例随访20个月,有死亡病例自动终止随访。
疾病进展时间(TTP)指从接受化疗起至客观记录病变进展或死亡的时间;生存期(OS)指从接受化疗开始到死亡或末次随访的时间。
2 结果
2.1疗效评价
32例患者均按计划完成了相应的治疗,无中途退出及治疗相关死亡发生,共完成128个化疗周期,随访2-20个月,32例患者中CR0例(0%),PR5例(15.6%),SD7例(21.9%),PD12例(62.5%),总有效率(CR+PR)为15.6%,疾病控制率(CR+PR+SD)为37.5%。
全组病例随访2~20个月,3例至2009年3月仍然存活,随访率100%。
总体平均生存期7.5个月(2~20个月),中位生存期8个月,1年生存率21.9%。
其中腺癌的中位生存期10个月,1年生存率36.4%。
具体数据见表1。
表1 NSCLC患者使用培美曲塞+草酸铂方案一线化疗疗效
项目
总计
方案
培美曲塞+草酸铂
32
客观疗效(括号内为腺癌病例数)
CR
0
PR
5
(2)
SD
7(3)
PD
20(6)
OS(月)
中位
8(10)
范围
1年生存率(%)
2-20
21.9%(36.4%)
从表中还可以看出腺癌的生存率及缓解率要高于鳞癌。
2. 2 毒副反应
血红蛋白减少、中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热、血小板减少、脱发、恶心呕吐、腹泻、乏力、口腔炎、肝肾功能损害、便秘、皮疹的发生率分别为25%、18.8%、15.6%、18.8%、25%、21.8%、18.8%、28.1%、18.8%、15.6%、12.5%、3.1%。
具体见表2。
针对药物的毒副反应,一般给予对症处理,程度较轻的可不予处理,对于骨髓抑制较重的患者,可给予注射促红细胞生成素和集落刺激因子。
表2不良反应发生程度
不良反应
0度
I度
II度
Ⅲ度
Ⅳ度
发生率(%)
中性粒细胞减少
26
3
1
2
0
18.8
中性粒细胞减少性发热
27
3
1
1
0
15.6
血小板减少
26
4
1
1
0
18.8
血红蛋白减少
24
4
2
2
0
25
脱发
24
6
1
1
0
25
恶心呕吐
腹泻
乏力
口腔炎
肝肾功能损害
便秘
皮疹
25
26
22
26
27
28
31
4
4
7
5
2
3
1
3
2
2
1
2
1
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
21.8
18.8
28.1
18.8
15.6
12.5
3.1
3 讨 论
老年肺癌的治疗是目前临床医师极为关注的热点,如何使老年肺癌步入肺癌的慢性病阶段,使老年患者能在晚年的治疗中得到较好的生活质量,延长生存的时间,是医疗上急待解决的重要问题。
已报告在新诊断的晚期NSCLC中,≥65岁的老年患者约占50%以上,≥70岁为30%~40%[6]。
在美国65岁以上的肺癌病人约2/3最终死于化疗的合并症及脏器衰竭,因多数老年患者重要脏器的储备功能已差,对化疗药物的耐受性极差。
另一方面鉴于NSCLC占全部肺癌患者的80%~87%,其中多数是转移性的晚期肺癌,PS≥2分的非老年性NSCLC为数不少,他们的预后较差,中位生存期很少超过5个月,1年生存率<20%,有效率低,常有严重的毒副作用[7]。
正是由于老年患者及PS评分低的群体特殊性,化疗药物的毒副反应影响患者生活质量,造成了很多这样的患者不愿或无法接受化疗治疗。
近几年,如何选择疗效好、副反应轻的化疗方案一直是各位学者努力的方向
培美曲塞是一种抗代谢药物,能够抑制几种与嘌呤和嘧啶分泌相关的叶酸依赖性酶,包括胸苷酸合成酶,比氨甲喋呤的抗叶酸代谢能力高90~195倍[8],已表现出对多种肿瘤的抗癌活性,包括大肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、间皮瘤及胃癌等[9]。
该药已被美国FDA批准二线治疗NSCLC[10],随着培美曲塞广泛用于临床,其疗效较好,较低的累积毒性及副反应得到了广泛的应用。
有鉴于此,FDA于2008年09月30日又正式批准增加培美曲塞的适应证,允许其与顺铂联用作为局部恶化和转移并伴有非鳞状组织学特性的非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗方案。
目前已有较多培美曲塞单药应用于一线化疗并取得良好效果的报道[1-2,11]。
还有很多学者在进行探索培美曲塞联合传统的铂类进行联合化疗的前沿研究,也取得了理想的效果。
Ⅱ期临床研究[12-13]表明,培美曲塞铂类联合方案的疗效与其它常用的含铂两药方案相似,而毒性反应的发生率则明显较低。
Manegold[14]以及Shepherd[15]分别报道了培美曲塞联合顺铂或卡铂两药一线治疗有效率24%~45%。
通过文献报道的比较,人们还发现培美曲塞联合铂类的化疗方案有着与经典化疗方案相似的缓解率,但却大大降低了化疗毒性[3-4]。
虽然在该领域探索取得了可喜的进步,但以上文献报道都是对于非老年及PS评分较高的NSCLC患者,对于培美曲塞联合铂类治疗老年或PS评分低的晚期NSCLC患者,还鲜有报道。
我们的研究小组在化疗方案中使用草酸铂代替常用的顺铂、卡铂等铂类方案,进一步降低了化疗方案的毒副作用,用来更好的适应老年或PS评分低的晚期NSCLC患者。
众所周知,草酸铂是第三代铂类制剂,对NSCLC有抗癌活性且与顺铂及卡铂无交叉耐药[16],不良反应轻微,特别是骨髓抑制较顺铂、卡铂更加少见。
所以我们采用了培美曲塞联合草酸铂的化疗方案,既兼顾了培美曲塞、铂类对NSCLC的治疗效果,又尽量降低化疗带来的毒副作用,减少其对老年或PS评分低的晚期NSCLC患者影响。
Scagliotti等人报道[12]培美曲塞联合草酸铂对一般NSCLC患者治疗反应率26.8%,中位生存期10.5个月,1年生存期49.9%。
而本研究中治疗方案的有效率总有效率(CR+PR)为15.6%,中位生存期8个月,1年生存率21.9%,同时不良反应率较低,3/4级的血小板减少发生率仅为3.1%,3/4级的中性粒细胞减少发生率仅为6.3%。
考虑到本研究中患者大部分为老年(>70岁)或功能状态评分差(PS≥2分)的晚期非小细胞肺癌患者,应该说这部分本来预后较差的患者经过培美曲塞联合草酸铂治疗以后,达到了改善了预后,延长了生存期的目的。
同时在临床分析中我们发现肾功能较好的腺癌患者疗效较其他类型的NSCLC患者效果更好,这也与文献报道一致[17-18]。
但在不同性别的患者、吸烟与非吸烟患者之间未发现存在生存期之间的差异,这与以往一些研究的结论并不一致,原因可能与本研究样本量的较小有关。
综上所述,经我们治疗体会进一步证明了培美曲塞联合草酸铂化疗方案有着稳定的治疗效果,更低的毒性、更好的耐受性,是一个很有前途的治疗方案。
值得在临床试验中推广验证,同时也说明我们在晚期肿瘤病人的治疗过程中,需要根据患者不同状况,进行更深一步、更为细致个体化治疗。
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