CTD详解质量研究部分制剂.docx
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CTD详解质量研究部分制剂.docx
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CTD详解质量研究部分制剂
国食药监注〔2010〕387号附件:
化学药品CTD格式申报资料撰写要求
CTD格式申报主要研究信息汇总表(制剂)
2.3.P.5制剂的质量控制
2.3.P.5.1质量标准
按下述表格方式提供质量标准。
如具有放行标准和货架期标准,应分别进行说明。
质量标准详细信息参见申报资料3.2.P.5.1(注明页码)。
检查项目
方法
放行标准限度
货架期标准限度
性状
鉴别
降解产物
溶出度
含量均匀度/装量差异
残留溶剂
水分
粒度分布
无菌
细菌内毒素
其他
含量
2.3.P.5.2分析方法
列明各色谱方法的色谱条件:
降解产物、残留溶剂、含量等。
列明溶出度检查的溶出条件、定量方法等。
分析方法详细信息参见申报资料3.2.P.5.2(注明页码)。
举例:
●列明各色谱方法的具体条件
项目
分析方法
含量测定
HPLC法
色谱柱:
……
流动相:
……
检测波长:
……
流速:
……
柱温:
……
采集时间:
……
系统适用性试验要求:
……
有关物质
……
残留溶剂
……
2.3.P.5.3分析方法的验证
以表格形式逐项总结验证结果。
示例如下:
有关物质方法学验证结果
项目
验证结果
专属性
辅料干扰情况;已知杂质分离;难分离物质对分离试验;强制降解试验;……
线性和范围
针对已知杂质进行
定量限、检测限
准确度
针对已知杂质进行
精密度
重复性、中间精密度、重现性等
溶液稳定性
耐用性
色谱系统耐用性、萃取(提取)稳健性
详细信息参见申报资料3.2.P.5.3(注明页码)。
举例含量测定方法学验证总结
项目
验证结果及结论
专属性
(1)稀释液或流动相与主成分之间达到良好分离;
(2)强制破坏性(热、光照、氧化、酸、碱)试验下主峰峰纯度≥98.0%,降解产物和主成分达到良好分离
线性和范围
在0.03-32mg/ml范围内线性良好,r2=0.9997
定量限
3µg/ml,符合检测需要
准确度
在80%-120%浓度范围内,平均回收率为98.7-101.3%,RSD为0.53-1.21%,符合98%-102%、RSD<2%的要求
精密度
仪器精密度、重复性、中间精密度均≤2%
溶液稳定性
样品溶液在室温下放置24h含量测定结果为99.0-101.0%,表明溶液在室温下放置24h稳定
耐用性
柱温、流动相、检测波长进行微小调整,对检测结果无影响,方法耐用性较好
2.3.P.5.4批检验报告
三个连续批次(批号:
)的检验报告参见申报资料3.2.P.5.4(注明页码)。
举例:
●以表格形式汇总不少于三个连续批次的检验结果
产品信息
批号1
批号2
批号3
生产地点
生产时间
生产批量
用途
检测项目
放行标准
批号1
批号2
批号3
外观
溶液颜色与澄清度
溶液PH
鉴别
有关物质
残留溶剂
水分
含量
2.3.P.5.5杂质分析
以列表的方式列明产品中可能含有的杂质。
示例如下:
杂质情况分析
杂质名称
杂质结构
杂质来源
杂质控制限度
是否定入质量标准
详细信息参见申报资料3.2.P.5.5(注明页码)。
2.3.P.5.6质量标准制定依据
质量标准制定依据参见申报资料3.2.P.5.6(注明页码)。
2.3.P.6对照品
药典对照品:
来源、批号。
自制对照品:
简述含量和纯度标定的方法及结果。
2.3.P.7稳定性
2.3.P.7.1稳定性总结
(1)试验样品
批号
规 格
原料药来源及批号
生产日期
生产地点
批 量
内包装材料
(2)研究内容
常规稳定性考察结果
项目
放置条件
已完成的考察时间(计划考察时间)
影响因素试验
高温
高湿
光照
其它
加速试验
中间条件试验
长期试验
其它试验
使用中产品稳定性研究结果
项目
放置
条件
考察
时间
考察
项目
分析方法及其验证
研究
结果
配伍稳定性
多剂量包装产品开启后稳定性
制剂与用药器具的相容性试验
其它试验
2.3.P.7.2上市后的稳定性承诺和稳定性方案
详细信息参见申报资料3.2.P.7.2(注明页码)。
基于目前稳定性研究结果,拟定包装材料、贮藏条件和有效期如下:
拟定内包材
拟定贮藏条件
拟定有效期
对说明书中相关内容的提示
2.3.P.7.3稳定性数据
按以下例表简述研究结果,详细信息参见申报资料3.2.P.7.2(注明页码)。
考察项目
方法及限度(要求)
试验结果
性状
目视观察,应符合质量标准的规定
在0至18月考察期间,各时间点均符合规定
降解产物
HPLC法,杂质A不得过0.3%,其他单一杂质不得过0.1%,总杂质不得过0.8%
在0至18个月考察期间,杂质A最大为0.15%,单一杂质最大为0.08%,总杂质最大为0.4%,未显示出明显的变化趋势
溶出度
45min不低于80%
在0至18个月考察期间,各时间点均符合规定,未显示出明显的变化趋势
含量
HPLC法,5.0%~05.0%
在0至18个月考察期间,含量变化范围为99.8%(最低值)至101.2%(最大值),未显示出明显的变化趋势
说明:
对于选用CTD格式提交申报资料的申请人,除按照“CTD格式申报资料撰写要求”整理、提交药学部分的研究资料和图谱外,还应基于申报资料填写本表,并提交电子版。
本表中的信息是基于申报资料的抽提,各项内容和数据应与申报资料保持一致,并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。
本表的格式、目录及项目编号不能改变。
即使对应项目无相关信息或研究资料,项目编号和名称也应保留,可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。
对于以附件形式提交的资料,应在相应项下注明“参见附件(注明申报资料中的页码)”。
CTD格式申报资料撰写要求(制剂)
一、目录
3.2.P.1 剂型及产品组成
3.2.P.2 产品开发
3.2.P.2.1 处方组成
3.2.P.2.1.1 原料药
3.2.P.2.1.2 辅料
3.2.P.2.2制剂
3.2.P.2.2.1 处方开发过程
3.2.P.2.2.2 制剂相关特性
3.2.P.2.3 生产工艺的开发
3.2.P.2.4 包装材料/容器
3.2.P.2.5 相容性
3.2.P.3 生产
3.2.P.3.1 生产商
3.2.P.3.2 批处方
3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制
3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制
3.2.P.3.5 工艺验证和评价
3.2.P.4 原辅料的控制
3.2.P.5 制剂的质量控制
3.2.P.5.1 质量标准
3.2.P.5.2 分析方法
3.2.P.5.3 分析方法的验证
3.2.P.5.4 批检验报告
3.2.P.5.5 杂质分析
3.2.P.5.6 质量标准制定依据
3.2.P.6 对照品
3.2.P.7 稳定性
3.2.P.7.1 稳定性总结
3.2.P.7.2 上市后的稳定性研究方案及承诺
3.2.P.7.3 稳定性数据
二、申报资料正文及撰写要求
3.2.P.5制剂的质量控制
3.2.P.5.1质量标准
按下述表格方式提供质量标准。
如具有放行标准和货架期标准,应分别进行说明。
检查项目
方法(列明方法编号)
放行标准限度
货架期标准限度
性状
鉴别
降解产物
溶出度
含量均匀度/装量差异
残留溶剂
水分
粒度分布
无菌
细菌内毒素
其他
含量
说明:
●放行标准与货架期标准为CTD新增内容,放行标准——企业内控标准,货架期标准——注册标准;
●CTD格式的质量标准,有别于CP格式
●原料药厂与制剂厂标准——同一原料药可根据制剂的不同特点,设置不同的针对性质控项目
●SFDA审定颁布CP格式的标准,因此申报时需在CDE网站提交CP格式的质量标准
解析:
●检查项目根据品种各有不同;
●试验方法只需要填写方法名称(例如,HPLC法),需要附带方法编号,该编号企业自行拟定,但需要具有唯一性,对应于3.2.P.5.2里面具体的分析方法。
●举例
3.2.P.5.2分析方法
列明质量标准中各项目的检查方法。
基本要求:
●质量标准中各项目的具体检测方法
●质量研究和稳定性研究中使用、但未定入质量标准的分析方法
●SOP格式的分析方法,有别于CP格式,较CP格式更为详尽
解析:
●包括项目、检查方法,具体试验操作,如供试品、对照品、流动相、系统适应性溶液等的配制方法,色谱条件,如色谱柱(型号、柱长度、内径、填料粒径)、柱温、流速、检测器、检测波长、运行时间、系统适应性、进样体积,计算公式等。
——分析方法按照企业SOP格式整理,不能按照中国药典格式整理,例如“按照中国药典2010版附录XXX项下操作”。
●此处的分析方法应该包括定入质量标准中的分析方法和未定入质量标准但进行了研究的方法。
●举例如下:
项目:
杂质检查(3.2.P.5.2.X)
检查方法:
HPLC法
实验条件:
C18柱(型号,长25cm,内径4.6mm,填料粒径5µm);UV检测器(检测波长220nm);柱温:
50℃;流动相:
含三乙胺pH8.0磷酸盐缓冲液/乙腈/四氢呋喃(9:
6:
1);流速:
1ml/min,运行时间:
40min。
系统适应性:
取活性成分标准品3mg和杂质II6mg,加流动相溶解稀释至50ml,量取20µl,按上述色谱条件试验,活性成分、杂质II先后洗脱,分离度大于2.5。
按照上述色谱条件反复操作6次,所得活性成分峰面积的标准差小于2.0%。
具体试验操作:
取本品(约相当于活性成分12mg),加乙酸乙酯:
正己烷(3:
1)20ml,振荡10min,离心;取上层液10ml,减压挥干溶剂;残留物加入流动相5ml溶解得供试品溶液;精密量取供试品溶液1.0ml置100ml量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,作对照溶液。
量取对照溶液20µl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分的峰高约为记录仪满刻度的10%-20%;在分别量取供对照溶液和供试品溶液各20µl,分别注入液相色谱仪,色谱图记录至40min;对照溶液中的主峰面积At、供试品溶液中各杂质的峰面积Ai均通过自动积分法测定,以各杂质峰面积与对照溶液主峰面积的比值计算得出各杂质的含量,总杂质为各杂质的和。
杂质I(相对保留时间为0.24-0.28),杂质II(相对保留时间为1.18-1.22)。
计算公式:
各杂质的量(%)=Ai/At
杂质总量(%)=∑i
3.2.P.5.3分析方法的验证
按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料,逐项提供,以表格形式整理验证结果,并提供相关验证数据和图谱。
示例如下:
说明:
●验证内容与结果——根据检测项目的要求、结合检测方法的特点,全面、针对性的验证方法的可行性
●原则上每个检测项目所采用的分析方法均需要进行方法验证
●可不验证现行版药典凡例和附录收载的常规项目,如硫化物、硫酸盐、炽灼残渣、重金属、pH值
解析:
●将进行方法学验证所用样品的批号、批量、试制日期、试制地点等信息列表;
方法验证用样品信息
制剂
批号
批量
试制日期(年月)
试制地点
●质量标准及未定入质量标准中各项的检查方法的验证内容、验证结果,列表给出数据,同时附上典型的图谱;
●包括检测方法的选择和检测方法的验证;
●先以表格的形式呈现验证结果,在逐项呈现具体的验证方法和结果。
●举例:
有关物质方法学验证结果
项目
验证结果
专属性
辅料干扰情况;已知杂质分离;难分离物质对分离试验;强制降解试验;……
线性和范围
针对已知杂质进行
定量限、检测限
准确度
针对已知杂质进行
精密度
重复性、中间精密度、重现性等
溶液稳定性
耐用性
色谱系统耐用性、萃取(提取)稳健性
3.2.P.5.4批检验报告
提供不少于连续三批产品的检验报告。
解析:
●样品应能够代表上市产品的质量(中试以上规模)
●提供批检验报告的目的:
限度依据、方法重现性、工艺波动性——实际研发过程会有多批数据,一般情况下,除批检验报告外,还需提供各个批次检测结果的数据汇总(以表格的形式呈现)
●以表格形式汇总不少于三个连续批次的检验结果
产品信息
批号1
批号2
批号3
生产地点
生产时间
生产批量
用途
检测项目
放行标准
批号1
批号2
批号3
外观
溶液颜色与澄清度
溶液PH
鉴别
有关物质
残留溶剂
水分
含量
3.2.P.5.5杂质分析
以列表的方式列明产品中可能含有的杂质,分析杂质的产生来源,结合相关指导原则要求,对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料,并提供控制限度。
可以表格形式整理,示例如下:
杂质情况分析
杂质名称
杂质结构
杂质来源
杂质控制限度
是否定入质量标准
对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度,应提供依据。
解析:
●需对杂质情况进行详述
●举例如下:
3.2.P.5.5.1制剂中的有关物质
杂质的化学名称、结构式、来源、控制限度等(列表呈现)
3.2.P.5.5.2制剂特有的有关物质特性
从结构上分析杂质的特性,并通过制备及相应的结构测试方法进行结构确证,如NMR(1H,13C,DEPT,HMQC)及MS
3.2.P.5.5.3制剂特有的有关物质的产生过程
杂质I和杂质II是制剂特有的降解产物。
杂质I是热降解产物、杂质II是水解产物;通过相应的条件破坏出制剂特有的降解产物。
3.2.P.5.6质量标准制定依据
说明各项目设定的考虑,总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。
解析:
该项是对前述研究的概要和综合分析
●可以从原料药的理化性质、制剂的质量控制要求、原料药质量控制所用方法、批分析数据、进行临床试验样品检验及稳定性试验结果等方面阐述;
●与被仿制品的比较研究情况;
●与可参考的同品种标准(药典标准、注册标准等)的比较情况;
●同时需注意不可忽略对进行了研究但未定入质量标准中的项目的考虑及支持性研究结果的说明。
3.2.P.6对照品
在药品研制过程中如果使用了药典对照品,应说明来源并提供说明书和批号。
在药品研制过程中如果使用了自制对照品,应提供详细的含量和纯度标定过程。
研发中标准物质选用的一般考虑:
●中检所已有发放、提供
(1)使用方法与说明书相同:
使用中检所提供的现行批号标准物质,并提供标签、使用说明书,不应使用其他来源;
(2)使用方法与说明书不同:
定性对照品用作定量、效价测定用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等,建议采用适当方法重新标定,并提供标定方法和数据;色谱法含量测定用作UV法或容量法,定量用对照品用作定性等,则可直接应用,不必重新标定。
●中检所尚无对照品供应时:
(1)使用可靠来源的对照品——国外官方对照品(标签、说明书)
(2)制备标定对照品——提供相应研究资料,制定对照品质量标准
(3)及时与中检所接洽上市后标准物质标定事宜
●自制对照品的相关信息
(1)主成分对照品
1通用名、结构式、分子式、分子量
2化学名、含量、来源、用途、贮藏
3制备方法
4定量:
各种杂质含量(水分、残留溶剂、无机盐等)、主成分含量测定(各种技术)
(2)杂质对照品
1名称、结构式、分子式、分子量
2化学名、含量、来源、用途、贮藏
3定性:
UV、IR、NMR、MS、X-射线衍射(解析或提供对照图谱)
4定量:
各种杂质含量、主成分含量测定(各种技术)
(3)混合对照品(定位)
1各组分名称、结构式、分子式、分子量、含量(如必要)
2来源、用途、贮藏
3定性具体方法与限度要求
3.2.P.7稳定性
3.2.P.7.1稳定性总结
总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果,并提出贮存条件和有效期。
示例如下:
(1)试验样品
批号
规 格
原料药来源及批号
生产日期
生产地点
批 量注
内包装材料
注:
稳定性研究需采用中试或者中试以上规模的样品进行研究。
(2)研究内容
常规稳定性考察结果
项目
放置条件
考察时间
考察项目
分析方法及其验证
影响因
素试验
高温
高湿
光照
其他
结论
加速试验
中间条件试验
长期试验
其他试验
结论
填表说明:
1)影响因素试验中,尚需将样品对光、湿、热之外的酸、碱、氧化和金属离子等因素的敏感程度进行概述,可根据分析方法研究中获得的相关信息,从产品稳定性角度,在影响因素试验的“其他”项下简述;影响因素试验的“结论”项中需概述样品对光照、温度、湿度等哪些因素比较敏感,哪些因素较为稳定,作为评价贮藏条件合理性的依据之一。
2)稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验,根据加速试验的结果,必要时应当增加中间条件试验。
建议长期试验同时采用30±2℃/65±5%RH的条件进行,如长期试验采用30±2℃/65±5%RH的条件,则可不再进行中间条件试验。
提交申报资料时至少需包括6个月的加速试验和6个月的长期试验数据,样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性研究的情况最终确定。
“其他试验”是指根据样品具体特点而进行的相关稳定性研究,如液体挥发油类原料药进行的低温试验,注射剂进行的容器密封性试验。
3)“分析方法及其验证”项需说明采用的方法是否为已验证并列入质量标准的方法。
如所用方法和质量标准中所列方法不同,或质量标准中未包括该项目,应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位置。
使用中产品稳定性研究结果
项目
放置条件
考察时间
考察项目
分析方法及其验证
研究结果
配伍稳定性
多剂量包装产品开启后稳定性
制剂与用药器具的相容性试验
其他试验
(3)研究结论
内包材
贮藏条件
有效期
对说明书中相关内容的提示
3.2.P.7.2上市后的稳定性承诺和稳定性方案
应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察,并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察,如有异常情况应及时通知管理当局。
提供后续稳定性研究方案。
解析:
●后续稳定性研究方案(试验方案,各时间点的考察项目,考察项目、方法和可接受标准均用表格形式呈现)
●举例:
表3.2.P.7.2.X
稳定性试验
温度
湿度
包装形式
保存时间
表3.2.P.7.2.X稳定性试验项目、方法及限度
项目
试验方法
货架期标准限度
性状
鉴别
渗透压比
pH值
有关物质
粒度分布
不溶性微粒
无菌
苯扎氯铵含量(抑菌剂)
含量
再分散性
重量变化(半透性容器)
表3.2.P.7.2.X各时间点的检测项目
检测项目
长期试验
性状
○
鉴别
○*1
渗透压比、渗透压
○
pH值
○
有关物质
○
粒度分布
○
不溶性微粒
○*1
无菌
○*1
苯扎氯铵含量(抑菌剂)
○
含量
○
再分散性
○
重量变化(半透性容器)
○
*1:
12、24、36个月时检测。
3.2.P.7.3稳定性数据
以表格形式提供稳定性研究的具体结果,并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。
解析:
●使用过程中的稳定性研究也需要在此依次呈现
(1)影响因素试验
批号:
(一批样品)批量:
规格:
考察项目
限度要求
光照试验4500Lux(天)
高温试验
60℃(天)
高湿试验
90%RH(天)
0
5
10
0
5
10
0
5
10
性状
单一杂质A
单一杂质B
总杂质
含量
其他项目
(2)加速试验
批号1:
(三批样品)批量:
规格:
包装:
考察条件:
考察项目
限度要求
时间(月)
0
1
2
3
6
性状
单一杂质A
单一杂质B
总杂质
含量
其他项目
(3)长期试验
批号1:
(三批样品)批量:
规格:
包装:
考察条件:
考察项目
限度要求
时间(月)
(低/高)
0
3
6
9
12
18
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