新型降糖药物对心血管保护作用的临床新证据.docx
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新型降糖药物对心血管保护作用的临床新证据
新型降糖药物对心血管保护作用的临床新证据
2型糖尿病(type2diabetes,T2DM)是导致心血管疾病(cardiovascularDisease,CVD)死亡的一个主要原因,传统的降糖药仅降低血糖和T2DM微血管合并症,对大血管合并症影响较少[1]。
以往大规模多中心双盲随机临床试验的证据显示,强化血糖控制仅使主要不良心血管事件(MACE)的危险降低9%、肾脏事件降低20%和眼合并症降低13%[2]。
缺少严格控制血糖对心血管保护作用的证据,曾经使用过的降糖药不能降低T2DM患者心血管死亡危险。
而T2DM患者大多数死于心血管疾病。
如何开发一种既可降糖又对心血管没有不利或有保护作用的降糖药是近年来研究的一个热点。
此外,2008年美国食品药品管理局规定,新开发的降糖药应行心血管安全评估[3]。
因此,新型降糖药物对心血管影响成为临床关注的重点。
1比格列酮
吡格列酮属噻唑烷二酮类是过氧化物酶增殖体活化型受体(PPAR)γ受体激动剂。
吡格列酮通过刺激PPARγ受体增强机体对胰岛素的敏感性。
新的临床研究证据显示,吡格列酮在增加机体对胰岛素敏感性降低血糖的同时,对心血管、心律失常和脑卒中有一个的保护作用。
目前可获得的临床证据显示:
对基线无CVD的T2DM患者,吡格列酮有预防心血管事件(CVE)和死亡作用,特别是对糖尿病肾病患者[4];可使缺血性脑卒中或暂时性脑动脉缺血(TIA)后,高风险患者获益[5]。
荟萃分析发现,吡格列酮能降低临床表现为血管疾病患者的复发性MACE、卒中或心肌梗死(MI)的风险,对心血管具有保护作用[6]。
回顾性队列研究汇总分析显示,吡格列酮显著降低心血管和非心血管死亡危险[7]。
吡格列酮可使糖尿病患者发生心房纤颤(AF)的风险降低30%,而且不论是新AF还是AF复发,均获益显着[8]。
吡格列酮预防糖尿病患者发生AF的可能机制是通过降低糖尿病诱导的心房结构和电生理重构来达到的[9]。
现有临床证据显示,近期发生过缺血性中风或TIA的患者,接受吡格列酮治疗可降低患者中风或MI的发生风险[10];而且卒中或MI风险越高从吡格列酮治疗中绝对获益越大[11]。
吡格列酮对存在胰岛素抵抗的非糖尿病患者具有预防缺血性卒中的作用,降低近期脑血管事件后急性冠脉综合征的风险,吡格列酮在预防特发性1型MI上具有最明显的效果[12]。
对于吡格列酮的心血管保护作用机制研究发现,吡格列酮可以与抑制糖尿病导致的血管内皮细胞炎症作用相关[13];动物实验显示,吡格列酮通过激活血管PPAR-γ受体的活性、发挥抗炎症和心血管保护作用[14]。
此外,吡格列酮可通过抑制RAGE信号传递系统而发挥抗动脉粥样硬化作用[15];还有研究显示吡格列酮与糖尿病患者血液中的血瘦素水平有关[16]。
2二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂
胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)是由空肠末端、回肠、结肠的细胞在摄食和神经内分泌刺激下分泌的一种激素,具有促进胰岛素释放的作用,当葡萄糖浓度升高时,分泌增强。
食物中的糖类和脂类对GLP-1的刺激作用最强。
体内GLP-1半衰期非常短,几分钟后就被二肽基肽酶-4(DPP-4)水解,降解为没有活性的物质。
DPP-4抑制剂(DPP-4i)可以抑制DPP-4水解酶的活性,使GLP-1作用时间延长、通过胃肠道来调节糖代谢而发挥降低血糖的效应[17]。
目前随机临床试验的证据显示,DPP-4i对T2DM患者的心血管作用为中性,既不增加也不降低心血管风险[18];对肾脏有一定的保护作用[19]。
DPP-4i对因心力衰竭(HF)作用有一定的差异;沙格列汀可使T2DM患者因HF住院的风险显著升高,而维格列汀和西格列汀不增加T2DM患者因HF住院的风险[20][21]。
Meta分析发现,在短期内DPP-4i不增加T2DM患者MACE危险,可能降低T2DM患者卒中的风险[22]。
但也有研究结果显示,DPP-4i使用与因HF住院风险增加相关,维达列汀和西他列汀相对最安全[23]。
DPP-4i对心血管的作用在基线有或无CVD的T2DM患者均一致[24]。
大规模队列研究的证据显示,与磺脲类相比,DPP-4i可改善患者的心血管预后[25];DPP-4i对因HF住院无显著影响;对基线有HF患者的亚组分析显示,DPP-4i使用与HF无关[26]。
DPP-4i对心血管作用可能机制有:
间质细胞趋化因子-1(stromalcell-derivedfactor-1,SDF-1)可促使冠状动脉粥样斑块生长和不稳定,刺激有害的神经内分泌机制、促使心肌炎症和心肌纤维化。
DPP-4i可抑制干细胞化学激酶(stemcellchemokine),从而抑制了SDF-1,这可能是DPP-4i抑制动脉粥样硬化进展和促使斑块稳定,减少缺血性事件发生的一个可能的机制[27]。
也有研究结果显示,维达列汀可逆转慢性MI鼠氧化应激和心肌纤维化,改善心脏的功能。
3胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)受体激动剂
GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)通过模拟天然GLP-1激活GLP-1受体而发挥作用,且不易被二肽基肽酶-4(DPP-4)快速降解,延长了半衰期,增加了活性GLP-1在体内的浓度[28]
最新的随机临床试验的结果证实,利西拉肽和艾塞那肽对具有心血管高危T2DM患者的心血管预后无显著的影响,利拉鲁肽和索马鲁肽则有显著的心血管保护作用[29]。
对于不同的结果仍需新的随机试验来证实,度拉鲁肽对糖尿病心血管预后影响研究(REWIND试验)、在24个国家的370个医疗中心入选了9901例平均糖尿病病程>10年既往有CVD的T2DM患者。
REWIND试验为国际性、女性比例高、以往有CVD、入选时糖化血红蛋白高的大规模临床试验,该研究的结果最终将揭示全球范围内中年糖尿病患者使用GLP-1RA对心血管是否有保护作用[30]。
荟萃分析发现GLP-1RA治疗可降低全因、心血管和MI死亡危险[31];但是,GLP-1RA治疗对致命性和非致命性MI、致命性和非致命性卒中、因HF和不稳定心绞痛住院无显著影响[32]。
利拉鲁肽可显著降低CVE、心血管死亡和全因死亡,索马鲁肽可显著降低CVE和非致命性卒中[33]。
在使用他汀治疗的日本T2DM患者中,GLP-1RAs能降低血清LDL-C[34]。
利拉鲁肽可以改善慢性HF患者的心功能[35]。
初步的动物实验发现,GLP-1RA对T2DM患者心脏保护作用的机制包括:
GLP-1RA抑制心肌缺血导致氧化激活、炎症反应、细胞凋亡、心肌纤维化;GLP-1RA可抑制斑块进展、改变斑块组成成分并使斑块稳定[36]。
临床观察也发现GLP-1RA改善心房僵硬度和左心室张力,通过抑制氧化激活作用改善心脏功能[37]。
4钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2-I)
1835年法国化学家在苹果树树皮发现了一种称之为钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2-I)的物质,SGLT2-I可以不依赖胰岛素的降糖途径,即通过减少葡萄糖在肾脏的重吸收从尿中直接排糖。
SGLT2-I除具有明确的降糖效果外,还能带来减轻体重、降低血压、降低尿酸的额外获益。
心血管获益的证据显示,SGLT2-I使用可显著使HF发生率降低39%、死亡危险降低51%、HF或死亡率复合终点降低46%[38]。
恩格列净不仅可降低复合终点风险,还能降低HF住院、心血管死亡及全因死亡风险[39]。
与安慰剂组相比,坎格列净治疗组心血管复合终点发生率降低14%、因HF住院风险减少33%、肾脏复合结局风险降低40%。
坎格列净治疗组与安慰剂组相比,严重不良事件相对较少[40]。
恩格列净对尿白蛋白排泄率的短期和长期获益[41]。
Meta分析表明,T2DM患者中,达格列净会增加不良肾脏事件风险,而恩格列净具有保护作用[42]。
SGLT2-I选择性地抑制肾脏近曲小管上皮细胞膜管腔侧的SGLT2,减少葡萄糖重吸收并促进尿糖排泄,进而降低血糖,同时这类药物还有减轻体重、降低血脂、降压等作用。
目前研究发现SGLT2-I对心血管保护作用机制如下:
①改善心肌代谢:
SGLT2-I带来的红细胞比积增加,以及在轻度、持续的高酮血症状态下β-羟丁酸优先于游离脂肪酸被心脏选择作为能量供应来源带来的代谢改善可能是SGLT2-I心血管保护作用的机制[43]。
②减肥作用:
恩格列净抑制钠-葡萄糖转运体-2可降低T2DM和非糖尿病个体的最大肾葡萄糖转运和葡萄糖溢出到尿液中的阈值。
恩格列进对T2DM和非T2DM患者都能增加肾脏排糖,并降低葡萄糖溢出阈值,这也可能是目前对于SGLT2类药物减肥的机制[44]。
③底物转化学说:
SGLT2-I引起能量代谢方式的转变,使机体脂肪氧化增加。
达格列净可引起脂肪氧化增加14%,葡萄糖氧化减少20%。
脂肪氧化终产物乙酰辅酶A会转变为酮体,心肌优先利用酮体,继而改善心肌工作效率。
有研究表明[45],β羟丁酸在降低氧消耗的同时,使心脏工作效率提高了24%。
此外,轻度β羟丁酸升高也可减少氧化应激,刺激线粒体生物合成,稳定细胞膜电位,抑制心律失常。
因此,酮体的有效利用或许有助于SGLT2-I引起的心血管获益,但这还需进一步研究来证实。
④电解质因素:
T2DM合并HF患者的心肌细胞胞质中钠和钙离子含量升高,线粒体中钙离子含量降低。
胞质中升高的钠离子不仅加重了HF的进程,而且增加心律失常猝死的风险。
负责心肌细胞钠转运的蛋白之一为Na+/H+逆向转运蛋白。
研究表明,HF患者Na+/H+逆向转运蛋白活性升高,从而导致胞质钠离子升高及钙离子超载,而线粒体钙离子下降,引起心肌功能障碍。
SGLT2-I能够直接抑制Na+/H+转运蛋白活性,从而降低心肌细胞胞质钠和钙离子含量,增加线粒体内钙离子含量,逆转心衰患者的电解质失常[46]。
⑤血流动力学因素:
SGLT2-I的降压作用明确,可显著降低糖尿病患者的血压。
因此,对于SGLT2-I的心血管获益,血压下降应是其部分原因。
此外,SGLT2-I的渗透性利尿和尿钠排泄作用可直接影响心血管系统。
EMPA-REG研究结束时,恩格列净组血细胞比容增加了4.8%,提示血管容量降低。
达格列净可引起糖尿病患者红细胞生成素增加,并在治疗2~4周后达到最大值,从而可能促进红细胞生成,一定程度增加血细胞比容[47]。
另外,胞外液/胞内液比率是全因死亡和CVD的高风险指标,高比率通常导致全因死亡率和CVD发生率高。
因此,血细胞比容增加可能是SGLT2-I心血管获益的部分原因。
⑥减弱心肌纤维化:
心肌纤维化在HF的发生和发展中发挥着重要作用。
动物实验利用肥胖和T2DM小鼠模型,恩格列净治疗10周后,心肌间质纤维化、冠状动脉纤维化、冠状动脉内膜增厚和心肌间质巨噬细胞浸润明显减轻血管扩张功能改善,这表明恩格列净明显改善了心血管损伤。
另外,利用MI后心室重构动物模型,达格列净可以通过活性氧簇/信号转导与转录活化因子3信号通路促进巨噬细胞由M2型向M1型转化,从而减少心肌纤维细胞的浸润,减缓心肌纤维化进程。
因此,心肌纤维化的减少可能也是SGLT2-I心血管获益的主要原因[48]。
⑦降低血尿酸水平:
血尿酸水平升高会导致高血压、血管损伤和肾损伤,与CVD风险增加有关,而SGLT2-I可以促进尿酸排泄,降低血尿酸水平。
SGLT2-I通过增加尿糖浓度减少了尿酸的重吸收,并间接影响了葡萄糖转运蛋白9亚型2的尿酸转运功能,增加了尿酸的排泄。
血尿酸水平降低能够下调血压和阻止血管损伤,这可能有助于降低后期心血管死亡率[49]。
⑧缓解动脉硬化:
动脉硬化是导致CVD的重要风险因素,而脉压和动态动脉硬化指数是动脉硬化的两个重要指标。
SGLT2-I或通过缓解动脉硬化,从而起到心血管保护作用[50]。
5小结
糖尿病是CVD的重要危险因素,合并T2DM的CVD患者比单纯CVD患者的MACE风险大约高1.7倍。
因此,减少T2DM相关危险因素极其重要。
已有足够的研究表明SGLT2抑制剂依帕列净和坎格列净,以及GLP-1RA利拉鲁肽和索马鲁肽,可以减少CVE。
SGLT2抑制剂依帕列净和GLP-1RA利拉鲁肽可作为优选治疗方案。
2016年欧洲CVD预防指南建议,对于T2DM合并CVD患者,应尽早应用SGLT2抑制剂,以降低心血管死亡和总死亡率(IIa类推荐)。
当这些治疗方案不能达到治疗目标或存在禁忌时,可选择使用噻唑烷二酮类抗糖尿病药物吡格列酮、GLP-1RA艾塞那肽和二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂。
因为当前的研究显示,这些药物对于预防CVE具有中性作用或有潜在获益。
目前的研究显示,DPP-4抑制剂沙格列汀和西格列汀对稳定性CVD或有CVD风险患者的主要心血管终点具有中性作用。
未来的临床试验,应继续研究抗糖尿病药物对各种类型CVD心血管事件硬性终点的可能获益。
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