肺癌的免疫靶向治疗-蔡兴东.ppt
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肺癌的免疫靶向治疗-蔡兴东.ppt
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肺癌的免疫靶向治疗,暨南大学附属第一医院呼吸科,暨南大学附属第一医院呼吸科蔡兴东,病例引发思考,需求引领潮流,男性,72岁。
因“确诊左肺大细胞神经内分泌肿瘤术后7年复发伴胸痛、腹胀10天”于2015年1月16日入院既往治疗经过:
2014年3月起予紫杉醇+卡铂化疗3个周期.2014年10月起予希罗达口服d1-14.2014年10月起予肝脏肿瘤转移灶伽马刀治疗8次.,经过上述治疗后,肿瘤爆发性进展,治疗策略探讨,手术?
化疗?
PS=3,放疗?
放疗后病变进展,分子靶向治疗?
颈部淋巴结转移灶EGFR,ALK,KRAS均为野生型,免疫靶向治疗?
什么是免疫靶向治疗?
免疫靶向疗法,即免疫检查点疗法,是通过影响T细胞调控通路中的关键分子来增强抗肿瘤免疫反应,进而达到抗肿瘤的目的。
是继手术、放疗、化疗、分子靶向治疗后的第五种抗肿瘤疗法。
肿瘤免疫靶向治疗的靶点,詹姆斯阿利森(法国)CTLA-41987年发现,本庶佑教授(日本)PD-11992年发现,邓列明教授(中国)PD-L11999年发现,免疫细胞杀伤肿瘤细胞的机制,T细胞和抗原提呈细胞(APCs)受体和配体相互作用,调控T细胞对抗原的反应。
抗CTLA-4单抗,疗效有待进一步观察和研究,抗PD-1,抗PD-L1,抗PD-1/PD-L1作用机制,Anti-PD-L1,Anti-PD1,PD-1,PD-1,B7.1,X,PD-L1,PD-L2,Tumourcell,PD-L1,Tcell,X,B7.1,Macrophage,PD-1,PD-1,B7.1,X,PD-L1,PD-L2,Tumourcell,PD-L1,Tcell,X,B7.1,Macrophage,阻断了PD-L2/PD-1作用,影响免疫稳态,可能增加自身免疫反应风险,抗PD-L1可以阻断肿瘤细胞与PD-1及B7.1之间的共抑制信号,避免T细胞活性的下降,1.Chen,etal.2012;2.Paterson,etal.20113.Yang,etal.2011;4.Brahmer,etal.2012,保留PD-L2/PD-1作用,减少对免疫稳态的影响,可以防止自身免疫反应的发生,特别是在肺,抗PD-1阻断肿瘤细胞核PD-1之间的共抑制信好,保留肿瘤细胞核B7.1之间的作用,PD-1单抗Nivolumab对比多西他赛在先前接受过治疗的晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌中的III期临床研究(CheckMate017),ASCO2015.Abstract8009.,研究设计,首要终点:
OS(预设一次中期分析,中期分析OS边界为p0.03)次要终点:
ORR、PFS、安全性、QoL、PD-L1表达与疗效的关系,ASCO2015.Abs.8009.,主要终点,ASCO2015.Abs.8009.,ASCO2015.Abs.8009.,次要终点,ASCO2015.Abs.8009.,次要终点,缓解特征,ASCO2015.Abs.8009.,症状缓解,ASCO2015.Abs.8009.,治疗相关的选择性不良事件,ASCO2015.Abs.8009.,CheckMate017研究结论,晚期鳞状NSCLC二线治疗:
Nivolumab组在所有疗效终点中均优于多西他赛组ORR:
20%vs9%(p=0.0083)1-yrPFS:
21%vs6.4%;mPFS:
3.5vs2.8个月(HR0.62,p=0.0004)Nivolumab的安全性较多西他赛更具优势,这一点与既往研究相一致Nivolumab于2015年3月4日获得FDA批准,用于治疗后进展或接受过含铂化疗的转移性鳞状NSCLC,ASCO2015.Abs.8009.,PD-1单抗Nivolumab对比多西他赛治疗晚期非鳞型NSCLC的期随机研究(CheckMate057),2015ASCO,abstractLBA109,CheckMate057研究设计(NCT01673867),患者根据既往维持治疗和治疗线数分层(二线vs三线),PD-L1表达利用Dako/BMS自动化IHC分析14,15,a维持治疗包括培美曲塞,贝伐单抗,或厄洛替尼;b由研究者评估的RECISTv1.1标准,主要终点OS,ORR,71例(24%)接受Nivolumab治疗的患者在RECIST标准进展后继续治疗16例患者在治疗观察中无规定性的获益(不包括最佳总体缓解),atwo-sidedstratifiedCochranMantelHaenszeltest;b包括所有有效者(Nivolumab,n=56,多西他赛,n=36);持续缓解在末次肿瘤评估后和审查期之前。
+代表审查过的值。
PFS,没有疗效的患者,恶化很快有效的患者,起效慢,持续时间长,安全性分析,CheckMate057研究结论,Nivolumab是第一个证实在晚期non-SQNSCLC患者比较多西他赛延长了总生存的PD-1抑制剂-死亡风险降低27%(HR=0.73,P=0.0015)Nivolumab比较多西他赛显著改善ORR(19%vs.12%,p=0.0246)Nivolumab的安全性与既往的研究报道相似,Checkmate012I期临床试验结果,PD-L1单抗MPDL3280A对比多西他赛二/三线治疗NSCLC的疗效性安全性和预测性生物标志物结果的期临床研究(POPLAR),2015ASCO,abstract8010,PD-L1抑制剂MPDL3280A药物POPLAR研究设计,转移性或局部晚期NSCLC(2L/3L)既往一种含铂化疗方案进展N=287,分层因素PD-L1IC表达(0vs1vs2vs3)病理类型(鳞癌vs非鳞癌)既往化疗线数(1vs2),R1:
1,MPDL3280A1200mgivq3w直到临床获益终止,多西他赛75mg/m2ivq3w直到疾病进展,主要研究终点:
在PD-L1选择人群和ITT人群的估计OS次要研究终点:
在PD-L1选择人群和ITT人群的PFS,ORR和DOR评估安全性,中期分析基于153例患者至少随访10个月,POPLAR:
AllPatientEfficacyITTinterimOS(N=287),POPLAR:
PD-L1ExpressionSubgroupsTC1/2/3orIC1/2/3interimOS(n=195),PresentedByAlexanderSpiraat2015ASCOAnnualMeeting,PD-L1单抗MEDI4736治疗晚期NSCLC的安全性和疗效性,2015ASCOabstract8032,研究设计,筛选,12个月的治疗周期MEDI4736ivQ2w(0.1,0.3,1,3,10mg/kg)Q3w(15mg/kg),随访,Day,-28,-1,+1,疾病进展,疾病进展后,在随访期间的患者允许重新接受MEDI4736治疗,主要终点:
安全性和耐受性抗肿瘤活性探索终点:
收集组织和血浆标本肿瘤的PD-L1表达状态(PD-L1检测方法:
IHCSP263诊断检测)25例患者在治疗前后CD8+TIL的配对分析(CD28检测方法:
IHCSP57检测),关键入组标准:
组织学/细胞学证实NSCLCECOGPS0-1允许既往接受过抗CTLA-4治疗关键排除标准:
自身免疫疾病既往发生严重的免疫相关性不良事件既往接受过抗PD-1和抗PD-L1治疗,研究结果,48%患者出现药物相关AEs,其中最常见的为:
-乏力(14%),食欲下降(9%),恶心(8%)6%患者出现3级药物相关AEs2%患者因药物相关Aes中止试验1%(2例)患者出现1-2级肺炎,研究结果,肿瘤自基线的最佳缓解情况根据PD-L1表达状态,25%临界值定性分析,研究结论,MEDI4736治疗晚期NSCLC具有可控的安全性-药物相关不良事件50%,3-4级不良事件8%,导致治疗中断的不良事件5%-未发生任何级别的药物相关性肠炎,未发生3-4级药物相关性肺炎,未发生药物导致的死亡事件MEDI4736治疗晚期NSCLC具有显著的疗效性-DCR为42%,ORR为16%MEDI4736治疗与外周Th1相关细胞因子和CD8+增高相关,Pembrolizumab(AntiPD-1)联合lpilimumab(AntiCTLA-4)用于晚期NSCLC二线治疗的I期研究:
KEYNOTE-021队列D,ASCO2015.Abs.8011.,研究背景,互补的作用机制CTLA-4作用于肿瘤免疫反应的激活阶段,增加抗原提呈PD-1作用于肿瘤免疫反应的起效阶段临床前研究在多个肿瘤模型中发现了两者协同的抗肿瘤活性临床研究发现,Nivolumab联合lpilimumab在晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌中疗效显著,且安全性可控(NEJM),ASCO2015.Abs.8011.,AntiPD-1+AntiCTLA4联合治疗的原理,KEYNOTE-021队列D,ASCO2015.Abs.8011.,入组标准:
-18-75岁-组织学验证的晚期或转移性NSCLC-既往1个治疗方案,包括1个含铂化疗-ECOGPS0或1-1个可测量病灶-任何PD-L1状态-任何EGFR及ALK状态-既往未接受抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4治疗-无自身免疫性疾病-无需要类固醇治疗的间质性肺病,3+3剂量爬坡设计:
-如果6例患者中,1例出现DLT,则招募12患者推荐下一阶段剂量-如果3例患者或6例患者中,2例出现DLT,则终止探索,研究终点:
-首要终点:
前3周的DLT发生率-次要终点:
总体安全性和耐受性ORR,Pembrolizumab与lpilimumab的剂量,初始协议规定剂量水平0:
Pembro10mg/kgQ3W+lpi1mg/kgQ3W剂量水平1:
Pembro10mg/kgQ3W+lpi3mg/kgQ3W剂量水平-1:
Pembro10mg/kgQ3W+lpi0.3mg/kgQ3W剂量水平-2:
Pembro2mg/kgQ3W+lpi1mg/kgQ3W最新数据显示,Nivo1mg/kg+Ipi3mg/kgQ3W用于晚期NSCLC24(49%)例患者出现治疗相关的3级毒性,3例治疗相关死亡因此修改研究协议,之后的患者采用剂量水平-2进行治疗,ASCO2015.Abs.8011.,剂量及DLT总结,修改方案前3例患者采用Pembro10mg/kgQ3W+lpi1mg/kgQ3W,无DLT3例患者采用Pembro10mg/kgQ3W+lpi3mg/kgQ3W,无DLT修改方案后12例患者采用Pembro2mg/kgQ3W+lpi1mg/kgQ3W,无DLT,ASCO2015.Abs.8011.,治疗暴露,ASCO2015.Abs.8011.,3例患者发生的治疗相关不良事件,无治疗相关4级不良事件或死亡发生3例3级不良事件:
肾上腺功能不全、药物性皮疹、斑状丘疹2例患者由于治疗相关的不良事件,终止治疗分别在Pembro10mg/kgQ3W+lpi3mg/kg和Pembro2mg/kgQ3W+lpi1mg/kg组,ASCO2015.Abs.8011.,特别关注的不良事件(任何发生频率),ASCO2015.Abs.8011.,ORR(RECISTv1.1,研究者评估),ASCO2015.Abs.8011.,肿瘤变化,ASCO2015.Abs.8011.,治疗暴露与缓解时间,ASCO2015.Abs.8011.,研究结论,Pembrolizumab2mg/kgQ3W+Pembrolizumab1mg/kg,对于既往接受过治疗的晚期NSCLC,安全性可控无DLT17%治疗相关的3-4级不良事件无治疗相关性死亡2例患者由于治疗相关的不良事件,终止治疗初步证据显示,联合治疗在非选择人群中具有强效持久的抗肿瘤效果1例患者CR,ORR39%至数据截止时,所有肿瘤缓解患者仍持续有效低剂量Pembrolizumab并未发现影响疗效联合治疗将进一步用于目前正在招募的下一个治疗队列的32例患者,ASCO2015.Abs.8011.,PD-L1抗体MEDI4736联合CTLA-4抗体tremelimumab治疗晚期NSCLC的Ib期临床研究,AntoniaSJ,et.al.2015ASCO,PosterDiscussionSession,3014,研究设计,正在进行中的Ib期剂量递增和剂量扩增研究(NCT02000947)非随机、多中心、开放研究MEDI4736(3,10,15,或20mg/kgq4W;10mg/kgq2W)和tremelimumab(1,3,或10mg/kgq4W共6个剂量,之后q12W共12个剂量)一共治疗12个月随访期间发生PD进展允许再次治疗研究终点:
主要研究终点:
最大耐受剂量(MTD),安全性和耐受性;次要研究终点:
抗肿瘤活性,药代动力学(PK)和免疫原性探索性研究终点:
探索与临床疗效相关的biomarkers主要入排标准:
AntoniaSJ,et.al.2015ASCO,PosterDiscussionSession,3014,试验结果-人口统计学,AntoniaSJ,et.al.2015ASCO,PosterDiscussionSession,3014,截止到2015年4月15日,共入组102例受试者,接受MEDI4736联合tremelimumab治疗,总体安全性数据T1组AE发生率最低,之后随剂量递增而增加(表3);102例受试者中,20例患者(20%)因治疗相关AE而中断治疗(表4)中断治疗的原因:
结肠炎(7%),肺炎(5%),腹泻(3%),AST增加(2%),ALT增加(1%),关节痛(1%),胰腺炎(1%)和败血症(1%);2例患者发生治疗相关死亡:
1例死于药物治疗相关重症肌无力的合并症(M10,q4W,T1),1例发生神经肌肉疾病(M20q4WT3);在M20/T1剂量组,1例患者因为败血症中断治疗,未出现治疗相关死亡,试验结果-安全性数据小结1/2,治疗相关AE所有剂量组中最常见的治疗相关AE(任何级别):
腹泻(27%),疲乏(23%),瘙痒(15%),淀粉酶升高(15%),皮疹(13%)和结肠炎(12%)(表5)2例受试者发生3/4度治疗相关AE:
结肠炎(9%),腹泻(8%),脂肪酶升高(6%),AST升高(4%),肺炎(4%),ALT升高(3%),谷氨酰转移酶增加(3%),淀粉酶升高(2%),贫血(2%)。
所有的T1组腹泻、结肠炎和AST/ALT增加的发生率最低,且T1联合组未发生肺炎。
试验结果-安全性数据小结2/2,AntoniaSJ,et.al.2015ASCO,PosterDiscussionSession,3014,临床疗效所有的q4w剂量组(除了最低剂量组)均观察到持续性的临床疗效;PD-L1+和PD-L1-组均观察到疗效:
所有剂量组:
ORR27%(95%CI17%-40%);PD-L1+患者ORR33%(95%CI13%-59%)vsPD-L1-患者ORR27%(95%CI13%-46%)目前M20/T1剂量组缓解率最高;目前在T1以上的剂量组,观察不到tremelimumab剂量、给药频率等与药效的明确关系,AntoniaSJ,et.al.2015ASCO,PosterDiscussionSession,3014,试验结果-疗效数据小结1/2,AntoniaSJ,et.al.2015ASCO,PosterDiscussionSession,3014,试验结果-疗效数据小结2/2,AntoniaSJ,et.al.2015ASCO,PosterDiscussionSession,3014,试验结果-药代动力学(PK)和biomarkers,结论,MEDI473620mgq4w和tremelimumab1mg/kg(M20T1q4w)被选为后续III期试验的推荐方案,原因如下:
最大化PD-L1的抑制效应;AE可管理;兼顾了tremelimumab的生物活性剂量,特别是针对PD-L1-的肿瘤;T1以上剂量组未增加疗效反而引起较高的AE。
总体上,AE是可管理的,在标准治疗后是可逆的。
T1组AE发生频率最低,且AE随tremelimumab剂量递增而明显升高。
M20T1q4w组18例患者中有4例(22%)发生3/4度AE。
最常见AE(2/18,11%)为腹泻、瘙痒、皮疹和AST/ALT升高;17%(3/18)患者使用皮质类固醇激素;6%(1/18)患者因药物相关AE而中断治疗所有剂量组102例患者中有41例(40%)发生3/4度AE。
最常见AE(2/18,11%)为结肠炎、腹泻、脂肪酶升高和肝功能指标升高;31%(32/102)患者使用皮质类固醇激素;20%(20/102)患者因药物相关AE而中断治疗,AntoniaSJ,et.al.2015ASCO,PosterDiscussionSession,3014,同MEDI4736单药相比,T1及以上联合剂量组显示了更好的药效动力学效应(T细胞增殖、活化)总体上,同MEDI4736单药治疗相比,联合治疗在晚期多线治疗失败的NSCLC患者上显示了更好的临床疗效,尤其是PD-L1-的患者T1组PD-L1-患者ORR为38%(95%CI14%-68%);PD-L1-患者的DCR(16周)为62%(95%CI32%-86%)所有剂量组PD-L1-患者ORR为27%(95%CI13%-46%);PD-L1-患者的DCR(16周)为48%(95%CI31%-66%)目前最终确定的联合方案已经用于NSCLC和SCCHN上开展关键临床研究,患者正在招募中。
AntoniaSJ,et.al.2015ASCO,PosterDiscussionSession,3014,结论,总结,Nivolumab是第一个证实在肺鳞癌以及非鳞癌二线疗效优于多西他赛的PD-1抑制剂已经成为既往治疗失败的晚期NSCLC的重要二线治疗选择抗PD-1药物Keytruda、抗PD-L1药物MPDL3280A和MEDI4736均显示了显著的疗效和可控的安全性一线使用抗PD(L)-1尚待临床试验结果联合其他治疗-有必要联合常规治疗手段,最优模式待探索;-联合CTLA-4治疗毒性可耐受,疗效可能提高;,结束语,如果生命能够从来,可以选择肿瘤的第五大疗法!
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