欧洲肝肠移植协会ELITA《肝移植候选者及受者应用直接抗病毒药物DAAs共识》最全版.docx
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欧洲肝肠移植协会ELITA《肝移植候选者及受者应用直接抗病毒药物DAAs共识》最全版
欧洲肝肠移植协会(ELITA)《肝移植候选者及受者应用直接抗病毒药物(DAAs)共识》(最全版)
本文介绍了欧洲肝脏和小肠移植协会(ELITA)2017年发表的关于感染丙型肝炎病毒(HCV)的肝移植候选者及受者应用直接抗病毒药物(DAAs)的共识,提供了一系列详细的处理方法和建议,有助于临床医师的使用。
安全高效的DAAs的出现不但对HCV患者移植领域造成巨大影响,同时改变了我们对等待肝移植患者及肝移植术后HCV再感染患者的管理方式。
肝移植术前行抗HCV治疗,几乎可以完全预防术后HCV再次感染。
此外,抗病毒治疗后还有部分肝移植候选者,临床情况显著改善可退出肝移植等待名单。
肝移植术后抗HCV治疗时机的选择,可在术后随即开始,以利用感染的病肝刚被去除的优势;也可像过去一样,在HCV复发时进行。
无论哪一种情况,都需要限制DAAs药物的用量,因DAAs与各种免疫抑制剂及许多肝移植术后患者常规应用的药物之间均存在药物间相互作用(DDI)。
此外,重度肾功能不全并非肝移植术后的罕见并发症,此类患者应避免使用部分DAAs药物。
推荐意见:
肝移植术前
索非布韦(SOF)、雷迪帕韦(LDV)、维帕他韦(VEL)和达拉他韦(DCV)可用于肝硬化患者。
不论患者肝脏损伤程度如何,均不需调整用药剂量。
Ⅰ级。
评论:
由于缺乏相关研究数据,对患有严重肝脏疾病的患者(Child-Pugh评分C级或MELD评分>20分)应用DAAs宜慎重。
对于肝硬化失代偿期(Child-Pugh评分B、C级)患者,不应使用3D(帕利瑞韦/利托那韦、翁比他韦、达萨布韦)或2D(帕利瑞韦/利托那韦、翁比他韦)治疗方案。
对中度肝损伤(Child-Pugh评分B级)患者不推荐使用SIM(西咪匹韦),Child-Pugh评分C级肝硬化患者应禁用。
Ⅰ级。
仅推荐在肝硬化代偿期(Child-Pugh评分A级)患者中可谨慎使用3D、2D、SIM和GZR/elbasvir(EBR)治疗。
Ⅱ-2级。
肝移植术前eGFR低于30ml/min的患者,推荐术后优先选择使用SOF。
Ⅲ级。
在制定抗病毒治疗方案前,应仔细评估特定DAA与同期所用其他药物之间的相互作用。
Ⅲ级。
评论:
可能存在的药物相互作用应通过国际网站()进行查询,或咨询临床药师。
等待肝移植的患者可以考虑应用DAA治疗。
肝硬化代偿期(Child-Pugh评分A级)患者DAA治疗后病毒学应答率非常高(约90%),肝硬化失代偿期(Child-Pugh评分B、C级)患者经DAA治疗后病毒学应答率较高(约80%),且合并HIV感染病毒并不影响应答反应。
Ⅰ级。
应尽量缩短DAA治疗的疗程,建议采用DAA药物的联合治疗以便在12周内获得持续病毒学应答。
Ⅲ级。
为了预防HCV复发,需要达到可靠的病毒学治疗终点,即移植术前血清HCVRNA阴性状态(定量下限)应至少维持1个月。
但不应因为术前DAA疗程不足而推迟肝移植,当存在合适肝源时应行移植手术。
Ⅲ级。
评论:
目前,该病毒学治疗终点仅在肝硬化代偿期(Child-Pugh评分A级)患者得到确立,在肝硬化失代偿期患者还需要研究证实。
根据特定基因型不同,移植前患者的一线治疗方案为:
基因型1、4型:
不论肝功能情况如何(Child-Pugh评分A、B、C级),SOF/LDV+RBV(起始600mg,耐受后增加剂量)或者SOF+DCV+RBV,疗程12周。
Child-Pugh评分A级肝硬化患者可应用SOF/VEL治疗12周,不需合并使用RBV,Child-Pugh评分B、C级的患者合并使用RBV(1000~2000mg)。
如果患者不能耐受RBV,SOF/VEL的疗程应持续至移植前,最长不超过24周。
对于HCV基因型1型且Child-Pugh评分A级的肝硬化患者,其他可选治疗方案还包括:
SOF+SIM+RBV(起始600mg,耐受后增加剂量),或2D+RBV(起始600mg,耐受后增加剂量),疗程12周;HCV基因型1b型患者可应用GZR/EBR,疗程12周:
HCV基因型1a型患者可使用GZR/EBR+RBV,疗程16周。
对于HCV基因型4型且Child-Pugh评分A级的肝硬化患者,3D方案联合RBV(起始600mg,耐受后增加剂量)或不联合RBV治疗24周疗效相当。
Ⅰ级。
基因型2型:
对于所有基因型2型患者,移植前均可使用疗程较短的方案,即SOF+DCV或SOF/VEL治疗12周。
Child-Pugh评分B、C级的患者应加用RBV。
Ⅰ级。
基因型3型:
SOF/VEL+RBV(1000~1200mg),疗程12周(Child-Pugh评分A,B级患者);或者SOF+DCV+RBV(1000~1200mg),不论肝功能情况如何,疗程12周(Child-Pugh评分A、B、C级)。
如果患者不能耐受RBV,SOF/VEL或SOF+DCV的疗程应持续至移植前,最多不超过24周。
Ⅱ-2级。
基因型5、6型:
基因型5或6型患者也推荐应用与基因型1、4型相同的SOF/VEL、SOF/LDV或SOF+DCV方案治疗,但缺乏数据支持。
Ⅱ-1级。
合并HIV感染患者的治疗方案与单纯HCV感染患者相同,但要考虑同时进行的抗病毒治疗药物之间的相互作用。
Ⅱ-2级。
肝移植术前MELD评分<20的肝硬化失代偿期患者,推荐行DAA治疗,约20%的患者肝功能可得到极大改善而退出肝移植等待名单。
Ⅱ-3级。
评论:
患者退出肝移植等待名单可获得双赢。
不仅患者本身获益,而且由于供体器官需求减少,为其他等待肝移植的患者带来希望。
患者在退出肝移植等待名单之前,应至少进行3个月的治疗使病毒失活。
患者因临床情况改善退出肝移植等待名单可能性的大小不但取决于DAA治疗前MELD评分,还取决于患者治疗12周后的MELD评分及白蛋白水平的改善情况(详见14-18条)。
Ⅱ-3级。
在MELD评分高于20且预计等待时间较长的患者,应权衡MELD评分炼狱效应(purgatoryeffect,即:
患者MELD评分降低后仍无法退出肝移植名单,反而由于MELD评分的改善肝移植的机会推迟。
)风险与MELD评分降低相关的等待移植患者死亡风险下降的利弊。
Ⅱ-3级。
基线MELD评分<16(通常为Child-Pugh评分B级)的患者由于临床情况改善而退出肝移植等待名单的概率较高(35%)。
因此,此类患者在等待移植时应进行治疗。
Ⅲ-3级。
评论:
目前退出等待肝移植名单患者的随访时间尚短,因此,患者临床改善可以维持多久,以及多少患者将进展为肝癌,都应引起重视和警惕。
基线MELD在16~20之间(通常Child-Pugh评分C级)的患者:
因临床情况改善而退出肝移植等待名单的概率约为12%。
此类患者在等待移植时应予以DAAs治疗,12周后评估临床改善情况。
Ⅱ-3级。
DAAs治疗12周后,如果患者MELD评分改善>3分、白蛋白改善>0.5g/dl,仍应继续在等待移植名单中作为后备,在随访期可考虑退出肝移植名单。
DAAs治疗12周后,如患者MELD评分及白蛋白没有显著改善,则应继续积极等待移植。
Ⅱ-3级。
基线MELD评分在21~25(通常为进展期Child-Pugh评分C级)的患者:
少数患者(尤其是慢加急性肝衰竭患者)有可能在DAA治疗后出现显著临床改善,因而可能使得此类患者无需积极移植。
对此类患者,建议予以个体化、多学科的临床决策。
Ⅱ-3。
评论:
由于有限的MELD改善将会影响患者等待肝移植,因此应按DAA治疗前的基线MELD水平进行评估,以抵消MELD评分炼狱效应。
这样的特例应由器官获取组织批准后才能实现。
另外,此类肝移植等待者还可因接受HCV抗体阳性供肝而获益。
基线MELD评分>25的患者:
基于当前研究和实践,肝移植术前不推荐应用DAA治疗。
因为此类患者预后差,移植前后死亡风险高,临床改善的可能性难以预测,DAA可能存在潜在毒性且常在短期内进行移植手术。
因此更推荐此类患者在移植后进行DAAs治疗。
Ⅲ级。
评论:
此外,此类患者接受HCV抗体阳性供肝或可从中获益。
对于因肝细胞肝癌等待肝移植的患者,术前治疗应严格限制在具有以下特征的患者中:
(1)不论采用何种风险评估模型(例如米兰标准、AFP模型或者其他预测复发模型),预计移植术后肝细胞肝癌复发风险小;
(2)在肝细胞癌的过渡治疗过程中未出现肝癌进展征象;(3)预计等待移植时间超过3个月。
Ⅲ级。
肝细胞癌患者在移植前如果没有进行DAAs治疗,移植后是否进行DAA治疗以及治疗时机的选择,应在病肝进行病理学评估后再行决定。
如果移除的肝脏病理学检查结果提示肝癌复发风险高,HCV治疗应推迟至移植术后第2年后再进行,除非患者出现严重的HCV复发。
Ⅲ级。
评论:
此外,此类患者接受HCV抗体阳性的供肝或可从中获益。
不推荐过渡治疗作为常规基础治疗。
Ⅲ级。
在DAA治疗过程中,如果患者出现意料之外的肝功能迅速恶化,可以考虑将DAA治疗延续至移植术后,尤其对于仍存在病毒血症的患者。
然而,DAA治疗是否延续至移植后应进行个体化分析,要考虑到肝功能、术后肾功能以及药物之间相互作用。
Ⅱ-3级。
在RAS(耐药相关替换)可能影响治疗选择及结果的情况下,应对其进行评估。
这一情况适用于感染基因型3型的肝硬化失代偿期患者以及感染基因型1a亚型应用EBR/GZR治疗方案的患者;RAS存在时需延长治疗时间或加用利巴韦林。
不能耐受利巴韦林的RAS患者应肝移植术后进行治疗。
Ⅲ级等待肝移植期间DAA治疗失败的肝硬化失代偿期患者,肝移植术后应再次治疗。
HCV耐药检测对再治疗的决策有帮助。
Ⅲ级。
推荐意见:
肝移植术后
SOF+DCV,SOF/VEL与任何免疫抑制剂联合应用都是安全的。
由于SOF/LDV对CNI/mTOR的代谢有一定影响,所以应监测免疫抑制剂的血药浓度。
SIM、GZR和EBR不可与环孢素联合应用。
当SIM、GZR和EBR与他克莫司或mTOR抑制剂联合用药时,须监测血药浓度。
应用2D或3D治疗方案需监测所有主要免疫抑制剂浓度。
因此,肝移植术后应首选SOF+DCV或SOF/LDV以避免或最小化药物间的相互作用。
Ⅱ-2级。
肝移植术后,任何与DAAs联合应用可能产生相互作用的药物,如抗真菌药、抗生素、心血管药物、神经系统药物、消遣性药物甚至激素,都应进行DDI的检查。
考虑到肝移植术后心律失常发生率较高,应密切关注应用DAAs治疗的患者。
根据最新推荐,应避免应用胺碘酮。
Ⅱ-2级。
当eGFR低于30ml/min时须调整SOF用药剂量。
尽管对于剂量的调整程度没有明确推荐建议,目前隔天一次的SOF用药方案能达到可接受的风险-效益比。
尽管对于肾功能不全的患者,应用GZR/EBR的耐受性及有效性令人满意,但考虑到与免疫抑制剂间的相互作用并不推荐使用。
这同样适用于3D治疗方案。
Ⅱ-3级。
清除HCV后排斥反应的风险会增加,这一问题应引起重视,但需要通过设计合理的研究进行评估。
同时,在DAA治疗的最后阶段,随着药物相互作用的消失,肝脏代谢能力逐渐恢复,可能需要改变各种免疫抑制剂的用量,需要更加密切监测CNI及mTOR抑制剂的血药浓度。
Ⅲ级。
纤维淤胆型肝炎患者的早期治疗,建议应用SOF+DCV+RBV(RBV初始剂量600mg,耐受后增加剂量)方案用药24周或SOF/LDV+RBV(RBV初始剂量600mg,耐受后增加剂量)方案用药12周。
Ⅱ-1级。
SOF+VEL可作为备选方案,但目前还缺乏证据支持。
Ⅲ级。
基因型1、4型肝移植患者的抗病毒治疗方案,可与非移植患者采用相同的DAA联合用药方案及疗程。
推荐SOF/LDV±RBV或SOF+DCV方案治疗12周。
不适合应用RBV的患者,应采用上述相同的DAA联合用药方案治疗24周。
如患者应用3D治疗方案,将产生较强的药物相互作用,建议密切监测CNI谷浓度。
Ⅱ-1级。
由于SOF+SIM与其他DAA治疗方案相比,其持续病毒学应答率较低(-10%),因此伴有进展期肝纤维化(F3-F4)的1a型HCV肝移植受者不应采用此方案。
Ⅱ-2级。
基因型3型HCV感染的肝硬化代偿期或不伴肝硬化的移植受者,可应用SOF+DCV+RBV方案治疗12周。
如患者不适合应用RBV,可应用SOF+DCV方案治疗24周。
Ⅱ-1级。
SOF/VEL±RBV联合治疗方案用药12周,在肝移植患者人群中的疗效亟待验证。
Ⅲ级。
肝移植术后不建议应用干扰素,以降低发生干扰素诱导的排斥反应的风险。
Ⅲ级。
肝移植术后阶段,肾功能受损及经常需使用可增加DDI风险的药物()都会限制DAAs的应用。
因此肝移植患者应用DAA治疗方案须遵循推荐意见23到25。
Ⅱ-2级。
目前,不常规推荐DAA抢先治疗。
应鼓励进行更多关于抢先治疗的前瞻性研究,对其有效性、安全性、最佳剂量、治疗时机及疗程进行数据分析,评估在这种情况下DAA治疗是否获益。
Ⅲ级。
对于任何HCV复发的肝移植受者,不论其纤维化程度,只要临床条件允许应尽早考虑DAA治疗,以便阻止肝硬化进程,使SVR最大化。
建议在肝移植术后3~6个月进行DAA治疗。
Ⅲ级。
DAAs有益于改善丙肝肝移植术后患者的肝外表现,这一有吸引力的假说认为DAAs可改善远期预后。
今后,DAA治疗对移植术后肾功能及胰岛素抵抗的影响,应做为将来前瞻性临床试验或观察性研究的次要终点来进行研究。
Ⅲ级。
移植术后出现肾功能不全或胰岛素抵抗的的患者,应给予个体化的DAA治疗,无论肝病情况如何。
Ⅲ级。
对于肝移植术后出现混合型冷球蛋白血症或HCV相关的恶性B细胞增殖的患者,DAA治疗方案应与非移植患者相同。
Ⅲ级。
在DAA治疗时代,因HCV相关的移植物失功,须进行再次移植的患者的结局如何,需通过专门针对这类人群的前瞻性、观察性研究重新评估。
Ⅲ级。
考虑到再次移植其本身的风险和器官可获得性问题,对再次移植病例都应进行个体化分析。
Ⅲ级。
由于目前HCV阳性的器官使用较少,所以应在伦理委员会管控下,针对HCV阳性及阴性的受者设计临床研究。
目的是评估HCV抗体阳性的供体对病毒学转归、移植物存活及受者存活情况的影响。
其对供体池的影响也应进行研究。
Ⅲ级。
从伦理学及经济效益角度考虑,对于肝移植术前HCV阳性但HCV病毒清除的患者,一般,不应接受HCV阳性供肝的移植。
但是在比较少见的紧急情况下,如果患者死亡风险超过了使用HCV阳性器官的风险,在获得患者或家属的知情同意后,术前已接受抗病毒治疗的患者可考虑接受HCV阳性器官移植。
Ⅲ级。
对于中等MELD评分的肝硬化失代偿期患者以及预期等待时间较长的肝癌患者,是移植前进行抗病毒治疗,还是使用HCV阳性的供肝来尽快行肝移植手术,须评估何种选择能获益更多。
Ⅲ级
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