毕业论文维C银翘片制备工艺毕业论文.docx
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毕业论文维C银翘片制备工艺毕业论文
【关键字】毕业论文
本科毕业论文
维C银翘片制备工艺与稳定性研究
二级学院
专业
班级
学生姓名
学号
指导教师
2012年4月
诚信声明
我声明,所呈交的毕业论文(设计)是本人在老师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。
据我查证,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文(设计)中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。
我承诺,论文(设计)中的所有内容均真实、可信。
毕业论文(设计)作者(签名):
年月
摘要………………………………………………………………………………I-II
1前言………………………………………………………………………………1
2仪器与处方……………………………………………………………1
2.1仪器…………………………………………………………………1
2.2处方………………………………………………………………………………2
3方法与结果………………………………………………………………………2
3.1提取工艺试验方法与结果……………………………………………………2
3.1挥发油提取条件的确定……………………………………………………2
3.2水煎煮条件的确定……………………………………………………3
3.3制粒工艺条件的研究…………………………………………………4
4讨论……………………………………………………………………………9
4.1提取工艺的选择……………………………………………………………9
4.2辅料……………………………………………………………………10
参考文献……………………………………………………………………11
综述……………………………………………………………………………12
致谢………………………………………………………………………………23
维C银翘片制备工艺与稳定性研究
摘要:
目的研究维c银翘片制备工艺,解决其在生产中存在的颗粒压片后裂片、崩解度、溶出度不合格等问题。
方法考察提取时间和加水量对挥发油出油率的影响;以绿原酸含量和出膏率为指标,确定其余药粉水煎煮的加水量;研究不同浓度的粘合剂对颗粒成型的影响,选择最优浓度及用量;以维C含量为指标,比较薄膜衣和糖衣包衣工艺的稳定性。
结果本品挥发油提取工艺为加入8倍量水,提取4小时,水煎煮条件为加10倍量和8倍量水煎煮两次,每次1h,颗粒成型粘合剂为95%乙醇,且干膏粉和95%乙醇的比例为2.1:
1;薄膜衣比糖衣更稳定。
结论该工艺条件有利于提高维C银翘片的质量和稳定性,降低生产
成本。
关键词:
维C银翘片;工艺;辅料;稳定性;
AResearchonProcessingTechniquesandStabilityofVitaminCYinQiaoTablets
Abstract:
objectiveStudyingthepreparationprocessofvitamincYinQiao,istosolvetheexistenceintheproductionofparticlesinthetablets,disintegration,andunqualifieddissolutiondegree.MethodsInvestigateextractiontimeandtheamountofwateraddedtotheinfluenceoftheessentialoilyieldefficiency.Usechlorogenicacidcontentandanointedratefortheindextodeterminetherestpowderwaterdecoctionofwateradded.Studydifferentconcentrationsoftheinfluenceofthepelletformationadhesive,selecttheoptimalconcentrationanddosage.WithvitaminCcontentindex,comparefilmclothingandcoatedwithsugarcoatingprocessstability.Resultsthisproductoilextractiontechnologyforadd8timeswatervolumeextracted,4hours,waterdecoctionconditionsforadd10timesand8timesofwaterquantityofdecoctiontwotimes,eachtime1h,thepelletformationadhesivesfor95%ethanol,anddrypastepowderand95%ethanolratiois2.1:
1;Morestablethansugarcoatingfilmclothing.ConclusionThistechnologicalconditionswillnotonlyimprovethequalityandstabilityofYinQiaovitaminC,butalsoreducetheproductioncost.
Keywords:
VitaminCYinQiaoTablets,Process,accessories,stability
1前言
维C银翘片是源于《温病条辩》中的银翘散方,为《中国药典)2010年版一部[1]新收载的品种。
银翘散是中医临床上常用之方,是由药物金银花、连翘、桔梗、薄荷、竹叶、荆芥穗、淡豆豉、牛蒡子、甘草、芦根组成。
具有辛凉透表,清热解毒之功,适用于温热病出气卫分证。
症见发热无汗或有汗不畅,微恶风寒,头痛口渴,咳嗽咽痛,舌尖红、苔薄白或微黄,脉浮数。
维C银翘片是在银散中加入对乙酰氨基酚及马来酸苯那敏而制成的中西药复方制剂,具有辛凉解表,清热解毒的功效,临床常用于流行性干毛引起的发热头痛,咳嗽口干,咽喉疼痛等症,疗效确切,价格低廉,受到临床用药的推崇。
维C银翘片在感冒药市场中属于领军品牌之一,在消费者、药店、医院中具有很高的品牌认可度,具有很好的群众基础。
目前,全国生产该品种的厂家有300多家,主要工艺按国家药品标准,经提取后,浸膏枯燥成粉,与挥发油和西药等混合后压片;压片采用单层片、双层片和夹心片;包衣技术有糖衣片和薄膜衣片。
国家食品药品监督管理局数据库显示:
生产维C银翘片的企业中大多数企业工艺标准不够严格,且执行糖衣标准[2],对维生素C含量的测定技术达不到标准,对控制产品的质量,存在局限性。
按照传统工艺,从中药中提取有效成分,与西药成分相混合,很容易引起药品变质。
因维C银翘片中含有挥发油,故在压片过程中易出现裂片[3]现象,片剂放置时挥发油也易挥散损失,直接影响疗效。
针对维C银翘片质量不稳定的现象,本人对其生产工艺进行了研究,期待能够提高维C银翘片在生产过程中的稳定性,药物质量和药效,以及延长维C银翘片的有效期。
2仪器与处方
2.1仪器
FL-II型热风循环枯燥柜(广州雅达枯燥设备厂);
HLSY-400型湿法混合颗粒机(上海信谊制药机械厂);
LYK-160型摇摆式颗粒机(丹东市制药机械有限公司);
GZP-28B1型高速旋转式压片机(北京弘华机电新技术公司)。
JYT-10型药物天平(上海医用激光仪器厂);
RCZ-8B型药物溶出仪(天津大学无线电厂);
YP-20型智能硬度仪(天津大学精密仪器厂);
ZB-ID型智能崩解仪(天大天发科技股份有限公司);
Agilent110型高效液相色谱仪(安捷伦科技有限公司)。
2.2处方
维C银翘片收载于《中国药典》中,其1000片标准处方为:
山银花180g,连翘180g,荆芥72g,淡豆豉90g,淡竹叶72g,牛蒡子108g,芦根108g,桔梗108g,甘草90g,马来酸氯苯那敏1.05g,对乙酰氨基酚105g,维生素C49.5g,薄荷素油1.08ml
3方法与结果
车间原工艺中提取挥发油以及提取浸膏所用水的量都有严格的规定。
但是,旧的工艺规程并不能适应与时俱进的生产力,因此通过重新制定指标,来节省开支,提高维C银翘片中有效成分的含量。
通过平行试验,连翘、山银花[4,5]、荆芥三味药以挥发油的提取量为指标确定此三味药提取时所用的水量;淡豆豉、淡竹叶、牛蒡子、芦根、桔梗、甘草六味药以出膏率及绿原酸的提取量为指标确定提取时所用的水量。
3.1挥发油提取条件的确定
3.1.1提取挥发油时间
饮片粉碎过2号筛再投料,取连翘180g、山银花180g、荆芥72g置挥发油提取器中,以水蒸气蒸馏法提取挥发油,考察提取时间,加水量与出油的关系,当加水8倍量,考察出油量与提取时间的关系,见表1。
表1提取挥发油时间考察结果
试验号
投料量(g)
挥发油(ml)
1h
2h
3h
4h
5h
6h
1
432
0.81
1.77
2.60
3.01
3.08
3.09
2
432
0.76
1.75
2.65
3.03
3.07
3.08
3
432
0.80
1.76
2.68
3.02
3.06
3.07
平均出油量(ml)
0.79
1.76
2.64
3.02
3.07
3.08
累计出油率(%)
25.86
57.19
85.61
98.25
99.65
100.0
结果显示,当加水量为8倍不变时,提取四小时后,出油率已达到98.25%,因此提取时间可定为4小时,较公司生产规定提取时间为5小时更节约能源,缩短时间。
3.1.2加水量
提油时间已经确定,再进行加水量的考察,当提取时间为4小时不变时,分别加入6、8、10倍量的水,考察加水量与出油量的关系,见表2.
表2提取挥发油加水量考察结果
试验号
投料量(g)
挥发油(ml)
6倍
8倍
10倍
1
432
2.84
2.97
3.06
2
432
2.78
3.00
3.07
3
432
2.82
2.98
3.03
平均出油量(ml)
2.81
2.98
3.05
累计出油率(%)
91.87
97.64
100
结果可见,当加水量为8倍水时,出油率已达到97.64%。
根据上述试验结果并考虑得油率及生产成本,确定加水量为8倍量,与公司规定相符。
综上所述,本品挥发油提取工艺为加入8倍量水,提取4小时。
3.2水煎煮条件的确定
淡豆豉、淡竹叶、牛蒡子、芦根、桔梗、甘草:
按0.1个处方量称取以上六味药材,粉碎,加水煎煮,对其加水量进行下面三次试验,确定最佳加水量,经药材浸泡试验测定药材的吸水量约为两倍,故对第二次加水量减少两倍。
水煎煮提取2次,每次1h,加水量见表3。
每份提取挥发油后的水溶液以及上述的水煎液,浓缩成相对密度为1.33-1.35(80℃)的浸膏,减压干燥,称重,计算得膏率。
以绿原酸[6]含量为指标,各组平行2次,对绿原酸进行含量测定[7,8]。
见表3。
表3水煎煮加水量考察结果
试验序号
提取水量(倍)
绿原酸(mg/g)
平均含量(mg/g)
出膏率
平均出膏率(%)
第一次
第二次
(%)
A
1
12
10
7.152
7.153
23.58
23.62
2
12
10
7.154
23.67
B
1
10
8
8.162
8.168
21.11
21.06
2
10
8
8.173
21.02
C
1
8
6
5.056
5.064
20.63
20.71
2
8
6
5.073
20.79
由表可知:
绿原酸的含量A组与B组相比较无明显差别,C组的绿原酸含量少于前两组。
而且出膏率B组和C组相差不多,A组大于后两组,考虑到制剂工艺以及工业化大生产的需要,确定采用B组试验方案。
即第一次加10倍量水煎煮1h,第二次加8倍量水煎煮1h。
通过上述2个试验,可以确定提取工艺为,连翘、山银花、荆芥三味药加入8倍量水,提取4小时,得到水溶液I和挥发油;药渣与淡竹叶、淡豆豉、牛蒡子、桔梗、芦根、甘草六味药材混合,分别加10倍量和8倍量水煎煮两次,每次1h,过滤,合并滤液,得到滤液II;将水溶液I和滤液II合并,浓缩成相对密度为1.08-1.10(60℃)的浸膏,减压干燥,制成干膏粉。
3.3制粒工艺条件的研究
3.3.1制粒工艺的确定
根据国家标准,制成维C银翘片的工艺有三种方法
中药提取物干燥成干膏粉,与适量的辅料制成颗粒,加入上述挥发油及薄荷素油混匀;对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏和维生素C与适量的辅料混匀,制成颗粒,与上述颗粒压制成1000片(双层片),包薄膜衣;
中药提取物稠膏加入适量的辅料。
干燥,粉碎,干浸膏粉与对乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏混匀,制成颗粒,加入上述挥发油及薄荷素油,混匀,与维生素C压制成1000片(夹心片或多层片),包糖衣或薄膜衣;
中药提取干燥成干膏粉,与对乙酰氨基酚和用辅料薄膜制成的维生素C微粒混匀,制成颗粒,干燥,加入马来酸氯苯那敏,混匀,加入上述挥发油及薄荷素油,压制成1000片,包糖衣或薄膜衣。
公司采用的是工艺
,先将中药成分制成干膏粉加适量辅料制成颗粒,维生素C,对乙酰氨基酚,马来酸氯苯那敏加适量辅料预先制粒,然后再共同压片。
总体来讲,工艺
和工艺
对维生素C预先制粒,能够延缓维生素的氧化,可以提高药物的稳定性,但是工艺
需要对维生素加热,维生素C容易分解,所以公司选择工艺
是最恰当的选择,不需要再作修改。
常用粘合剂有聚维酮,淀粉浆,及乙醇。
考虑到提取挥发油时用到乙醇,且可以回收再用,所以粘合剂选择乙醇较为合理。
在小试时,平均每个处方得到的干膏为235g。
根据制剂工艺,只能加入138.3g乳糖。
用8.5g干膏粉和5g乳糖进行小试,研究不同浓度的粘合剂对颗粒成型的影响,选择最优浓度及用量。
结果见表4,表5。
表4粘合剂浓度考察结果
干膏粉(g)
辅料(g)
乙醇浓度(%)
混匀难易程度
颗粒成型
8.5
5
70%
有糖心,难混匀++
不好++
8.5
5
80%
有糖心,难混匀+
不好+
8.5
5
95%
无糖心,较易混匀
适中
8.5
5
98%
无糖心,易混匀
不好+
由表4可知,用95%乙醇做粘合剂,可以使颗粒成型较好,可减少压片时出现的异常,减少药物的损失,适合生产。
表5粘合剂用量的考察结果
干膏粉(g)
辅料(g)
粘合剂(ml)
混匀难易程度
颗粒成型
8.5
5
2
有糖心,难混匀++
差++
8.5
5
3
有糖心,难混匀+
差+
8.5
5
4
无糖心,较易混匀
好
8.5
5
5
无糖心,易混匀
差+
结果说明,8.5g干膏粉,加4ml95%乙醇做粘合剂为佳。
即干膏粉和95%乙醇的比例为2.1:
1(质量/体积比)。
取制100片所需的干膏粉,过40目筛,加入不同辅料,用95%乙醇制粒,再与主药制成的颗粒混匀,压片。
考察加入不同量的羟丙纤维素和羧甲基淀粉钠,对片重和时间的影响。
结果如表6:
表6加入不同量的崩解剂的压片结果
处方原辅料
1
2
3
4
5
6
干膏粉(g)
200
200
200
200
200
200
乳糖(g)
117.6
117.6
117.6
117.6
117.6
117.6
滑石粉(g)
20
20
20
20
20
20
羟丙纤维素(g)
30
25
30
20
30
-
羧甲基淀粉钠(g)
20
20
15
15
-
30
95%乙醇(ml)
93.2
93.2
93.2
93.2
-
93.2
外加:
对乙酰氨基酚(g)
13.6
13.6
13.6
13.6
13.6
13.6
外加:
薄荷素油(ml)
0.14
0.14
0.14
0.14
0.14
0.14
外加:
马来酸氯苯那敏(g)
0.14
0.14
0.14
0.14
0.14
0.14
外加:
维生素C(g)
6.46
6.46
6.46
6.46
6.46
6.46
外加:
硬脂酸镁(g)
3
3
3
3
3
3
片重(g)
崩解(min)
0.42
36
0.40
42
0.40
48
0.39
45
0.39
60
0.38
38
结果显示,只加入羧甲基淀粉钠作为崩解剂,不影响片重的前提下,药片的崩解时限更符合要求,使药物发挥药效的时间缩短。
现用6号处方重复试制三批(每批10000片),以绿原酸的含量为指标考察质量情况,以确定生产工艺的稳定性和合理性。
结果如表7:
表7按六号处方试制三批的压片结果
批号
120210
120211
120212
绿原酸含量(mg/片)
2.86
2.84
2.84
重量差异
≤±4%
≤±4%
≤±4%
水分
3.82%
3.83%
3.82%
崩解
39
39
40
从复试三批结果可以看出,上述处方6生产稳定,含量达到高要求,较公司原有处方,节省了辅料的开支,有效成分含量更高。
3.3.4包衣工艺试验方法及结果
本试验对2011年10月连续生产的6批维C银翘片(糖衣片)留样所作的加速试验进行了如下分析:
试验存放条件:
温度40±2℃,相对湿度75%±5%
维生素C的含量测定方法:
取维C银翘片20片,除去包衣,研细,取适量(约相当维生素C50mg),精密称定,置250mL容量瓶中,加0.005mol/L硫酸溶液(pH=2)稀释至刻度,摇匀,过滤,弃去初滤液,量取续滤液5mL至100mL中,用0.005mol/L硫酸溶液稀释至刻度,摇匀。
以0.005mol/L硫酸溶液为空白,在246nm波长测定吸光度,计算含量。
表8维C银翘片(糖衣片)稳定性考察结果
批号
放置前维C含量(%)
放置2个月后维C含量(%)
片面外观
111001
105.4
89.1
色泽变浅
111002
106.6
90.4
色泽正常,光泽较差
111003
106.0
87.5
片面较好
111004
105.5
91.7
褪色,光泽差
111005
104.9
87.4
色泽变浅
111006
105.7
89.5
片面较好
平均含量%
105.7
89.3
-
从表8可以看出,维C银翘片(糖衣片)通过加速试验所表现的褪色[9]和维C降解问题十分突出,公司采用的糖衣工艺生产出来的产品稳定性难以保证。
试验将采用薄膜包衣[10]工艺,提高维C银翘片的质量,延缓VC降解,保证外观质量在有效期内符合产品质量标准。
结果如表9。
表9维C银翘片(薄膜片)稳定性考察结果
批号
放置前维C含量%
放置1个月后维C含量(%)
放置2个月后维C含量(%)
放置3个月后维C含量(%)
片面外观
120101
108.3
104.3
100.3
96.5
未变色
120102
108.1
104.1
100.1
95.3
未变色
120103
109.2
104.0
100.2
96.1
未变色
120104
106.8
104.3
100.2
96.2
未变色
120105
107.4
105.2
100.4
95.9
未变色
120106
108.5
103.7
100.3
95.4
未变色
平均含量%
100.3
-
从表8,表9可得出结论,采用薄膜衣工艺比糖衣工艺更稳定[11],而且从工艺上来说,薄膜衣工艺所用到的时间更短,对片剂的重量影响不大,更适合工厂生产。
望公司薄膜衣工艺能够申请GMP认证后,重新投入生产。
4结论
本试验主要目的是研究如何从维C银翘片的生产工艺[12]中提高稳定性[13,14]。
工艺的每一步对一个药品的稳定性,有效性,重现性都有着重要的影响。
金宝林[15]等人认为药品的稳定性与工艺用水、工艺参数和辅料等有关。
通过对工艺各个步骤的试验与考察,综合分析了影响维C银翘片成品质量的重要因素,成功优化处方,提高维C银翘片的片剂成型性及溶出度等质量问题,降低了返工率以及生产成本。
维C银翘片中的主要有效成分是维生素C及对乙酰氨基酚,二者的含量多少直接影响治疗效果。
维C由于很不稳定,用合适的方法测定其含量,对保证维C银翘片的质量,改善制备工艺很有必要。
本人从提取条件到包衣工艺,分析与考察了大量数据得出,影响药物的稳定性分为以下几个方面:
4.1提取工艺的选择
提取过程中,不同的水量、不同的煎煮次数、不同的煎煮时间,会影响中药有效成分的含量。
4.2辅料
制粒过程中,辅料很重要,辅料的理化性质是影响片剂质量的重要因素,对片剂的性质甚至药效可产生很大的影响,因此应十分重视辅料的选择。
在医药中,羧甲基淀粉主要用作固体制剂的粘合剂和崩解剂。
这是由于结构上具有亲水性的羧甲基及羧甲基钠,具有超强吸水性(可达原体积200倍)及快速吸水膨胀的作用,能很快将完整的固体制剂崩解为细小颗粒或粉末,增加主成分溶出效果,有利于被身体快速吸收。
在加速片剂崩解的同时,具有可压性,可改善片剂的成形性,增加片剂的硬度而不影响其崩解性。
因此,我国1990年版《药典》已将羧甲基淀粉确认为药物的赋形剂。
羧甲基淀粉钠可用于崩解如片剂、糖衣片、膜衣片、颗粒剂、胶囊剂、缓控释胶囊剂和中药制剂等。
羧甲基淀粉钠的用量并非越多越好,用量过多,颗粒较硬,崩解并不加快。
羧甲基淀粉钠[16]具有良好的吸水膨胀性,充分膨胀后体积可增大200~300倍,是一种优良的崩解剂;同时羧甲基淀粉钠具良好的可压性,可改善片剂的成型性,增加片子的硬度而不影响其崩解性,所以在实验中加入羧甲基淀粉钠后,维C银翘片的崩解时限大大缩短,同时也增加了片子的硬度。
研究表明维C银翘片在制剂中的溶出度受辅料的影响,处方中的乙醇和羧甲基淀粉钠可提高维C银翘片的溶出度,这可能与乙醇和羧甲基淀粉钠有较强的亲水性有关,其可增强水对维C银翘片的润湿性。
片剂的弹性回复力以及压力分布不均匀,粘合剂选择不当,细粉过多,压力过大等都可使片剂产生裂片,一些研究者认为裂片与受压材料的可压性及受压时的压缩行为有关,也有人认为是由于片剂压成后,在减压过程中产生单轴向张力,如果是三轴向同时减压则可避免裂片现象,但是我认为影响片剂的好坏,最中要的还是辅料和辅料的量的选择。
4.3包衣工艺
维C银翘片的稳定性与制粒工艺、包衣工艺和材料、包装材料、贮藏条件等有关。
薄膜衣工艺比糖衣工艺更稳定,而且从工艺上来说,薄膜衣
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- 毕业论文 银翘片 制备 工艺