白血病的诊疗进展.ppt
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白血病诊疗进展:
广州医科大学附属第二医院血液内科庞缨,概念*白血病是造血干细胞的一种恶性克隆性疾病。
*机理:
自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻。
*正常的造血受到抑制。
*白血病细胞进入血液随血液循环浸润其他脏器和组织。
*临床表现有贫血、出血、发热和浸润。
白血病诊疗进展,一.诊断的进展二.治疗的进展,一.诊断进展,1.WHO的白血病MICM分型逐渐代替传统的以单一形态为基础的FAB分型。
2.免疫学(I)的引入,不但使急性白血病更准确的分型(如急淋、混合白血病、M0),并为临床治疗方案的选择,以及以单克隆抗体为基础的“生物导弹”治疗提供理论依据。
3.遗传学(C)及分子生物学(M)虽然目前尚不绝对是急性白血病诊断的“硬指标”,但已逐渐成为临床医生选择治疗方案(“靶点药”)及判断预后的决定因素。
诊断进展白血病的分类,1.根据白血病细胞的成熟程度和自然病程急性白血病(AL)慢性白血病(CL)2.根据主要受累的细胞系列划分急性白血病(AL)急性非淋巴细胞白血病(ANLL)急性淋巴细胞白血病(ALL)慢性白血病(CL)慢性粒细胞白血病(CML)慢性淋巴细胞白血病(CLL)多毛细胞白血病(HCL)幼淋巴细胞白血病,1.急性白血病传统的FAB分型(形态学)分类法(France)、美(America)、英(Britain)三国协作组1985年修订。
FAB分型已为世界公认,我国的分类标准与FAB分类基本一致。
急性髓细胞性白血病(acutemyeloidleukemia,AML)M0:
急性髓细胞白血病,微分化型,原始细胞在形态上类似淋巴细胞,但髓系细胞表面标志如CD33(+)或CD13(+),淋巴系抗原()M1:
急性粒细胞白血病,未分化型,原粒细胞在非红系细胞(NEC)中90%M2:
急性粒细胞白血病,部分分化型,原粒细胞在非红系细胞中占30-89%M3:
急性早幼粒细胞白血病,早幼粒细胞在非红系细胞中30%M4:
急性粒-单核细胞白血病,原粒细胞在非红系细胞中30%,各阶段单核细胞20%M4EO:
在M4基础上,嗜酸性粒细胞在非红系细胞中5%M5:
急性单核细胞白血病M5a:
原始单核细胞在非红系细胞中80%M5b:
原始单核细胞在非红系细胞中占30-79%M6:
红白血病,幼红细胞50%,原粒细胞在非红系细胞中30%M7:
急性巨核细胞白血病,原始巨核细胞30%,急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia,ALL)L1:
小细胞型(直径12m),胞浆少,染色浅,核仁不明显L2:
混合细胞型,原始和幼稚淋巴细胞大小不均,以大细胞(直径12m)偏多L3:
大细胞型,B细胞系,胞浆多,嗜碱性,染色深,空泡多,核仁明显且多,免疫学检查,根据白血病细胞免疫学标志区分急淋与急非淋,T细胞急淋与B细胞急淋。
(一)ALL各亚型细胞表面主要阳性标志裸型(Null-ALL):
HLA-DR,其他CD大多数阴性。
普通型(C-ALL):
CD10、CD19。
前B细胞型(Pre-B-ALL):
CD19、CD20、CD22、CyuB细胞型(B-ALL):
CD19、CD20、CD22、SmIg前T细胞型(Pre-ALL):
CD7、CD5、CD2。
T细胞型(T-ALL):
CD7、CD5、CD2、CD3、CD4、CD8。
(二)AML各亚型细胞表面主要阳性标志M1:
CD33、CD13、CD15。
M2:
同M1。
M3:
CD33、CD13、CD15,但HLA-DR及CD34应阴性。
M4:
CD33、CD13、CD15、CD14、CD11b。
M5:
同M4。
M6:
CD33、CD13。
CD71(转铁蛋白受体)、血型糖蛋白A、红细胞膜收缩蛋白M7:
CD41、CD42、CD61、VWF。
DiagnosticTechniques(Cytogenetics),染色体和基因改变,克隆性细胞遗传学异常发生率高,但除少数类型外,变异范围甚大,仅下列几种异常和分型有一定关系。
1.t(8;21):
1015%的AML,主要为M2。
2.t(15;17):
AML-M3,PML/RARa3.inv/del(16)(q22):
5%的AML,主要见于M4E0。
4.t(9:
22):
25%的成人ALL,基本上无免疫表型特异性。
5.N-ras癌基因点突变,p53、Rb抑癌基因失活.,t(15;17)*PML-RetinoicacidM3(100%)receptorinv(16)*orCBFB-MYH11M4E(100%)t(16;16)*t(8;21)*AML1-ETOM2+8AML(10%)AMLt(9;22)BCR-ABLpostCMLdel5or7UnknownsecondaryAMLComplexAML(15%)secondaryAML,COMMONCYTOGENETICABNORMALITIESINAML,APLwitht(15;17)PML-RAR,Acutemyeloidleukaemiawitht(8;21)(q22;q22);AML1/ETO,t(1;19)E2A-PBX1Pre-Bt(4;11)AF4-MLLCD10neg.Bcellt(8;14)MYC-IggenesB-cell,L3(100%)t(9;22)BCR-ABLmixedlineaget(12;21)*TEL-AML1pre-B+4,+10*Unknownpre-pre-B,hyperdipt(1;14)TAL1-TcellreceptorT-cell*,COMMONCYTOGENETICABNORMALITIESINALL,DetectionoffusiongenesbyFISH,遗传学、分子生物学与预后关系,1.预后良好:
t(15;17)*PML/RARaM3、inv(16)*CBFB-MYH11M4Et(8;21)*AML1-ETOM22.预后中等:
正常、t(9,11)del(9q)-Y、+8、+113.预后不良:
复杂、inv(3)、t(6,9)t(6,11)del(5q-)、t(9,22),遗传学、分子生物学与预后关系,1.预后良好:
FLT-3(),NPM1(+)2.预后不良:
FLT-3(+),NPM1(),c-kit(+),二.治疗进展,近年进展颇快
(一)基本治疗:
无菌技术(层流病房)白血病细胞祛除成分输血营养疗法,
(二)白血病治疗1.诱导缓解的标准化2.分层治疗(强化治疗的个体化)3.难治复发病例耐药逆转的手段4.干细胞移植的地位5.靶点药物的使用6.去甲基化药物(地西他宾等),二.治疗进展,
(二)白血病治疗急性白血病的治疗第一阶段:
诱导缓解第二阶段:
巩固维持、强化治疗。
二.治疗进展,第一阶段诱导缓解方案:
ANLL成年人、增生活跃的白血病DA(DNR45mg/m2/d,d13,Ara-c200mg/d,d17)HA、MA老年、低增生性白血病:
小剂量Ara-c、口服去甲氧柔红霉素胶囊、CAG(预激方案),ANLL-M3的治疗:
1.全反式维甲酸(诱导分化)、砷剂(诱导凋亡)2.DIC及原发纤溶的防治3.砷剂/维甲酸与化疗交替。
第一阶段诱导缓解方案:
ALL,根据评分标准分层治疗:
分标危组及高危组:
大于等于3分为高危组,第一阶段的疗效判断:
既往:
完全缓解(CR):
症状、体征完全消失,血象、骨髓象完全恢复正常。
部分缓解(PR):
血象基本正常、原始细胞5-20%未缓解(NR):
原始大于20%,现在观点:
更强调遗传学及分子生物学缓解MRD的检测敏感性:
FISH(荧光原位杂交)RT-PCR(BCR/ABL,ETO,PML/RARa,WT1)FCM流式,第二阶段:
强化及巩固治疗方案:
(原则:
个体化、分层治疗)ANLL以中、大剂量Ara-C为主。
(1-3克/m2,Q12h,用1-5天)加VP16或VM26。
ALL强化治疗:
(车轮战)B细胞型HD-MTX为主T细胞型HD-Ara-C为主,预后不良组有条件者、低于45岁可作骨髓移植或干细胞移植101210891045102临床表现CR巩固、强化带瘤生存,移植的分类:
1.根据干细胞来源:
自体、同血缘异基因、非血缘异基因2.采集方式:
骨髓、外周血干细胞、脐带血3.HLA相合情况HLA全相合、HLA不全合、半相合(单倍体)4.预处理方式含TBI、不含TBI(BU/CY、改良BU/CY)5.预处理力度:
清髓、非清髓(减低剂量、免疫抑制),移植现代观点,1.预后良好、中等(低、中)危组强化治疗与移植的五年DSF无差异;预后不良组(高危组)异基因移植后五年生存率明显高于单强化治疗组。
2.移植难点原来:
能否成功植入现在:
平衡GVHD与GVL(防复发的重要因素)的关系,并发症的治疗:
包括CNSL的预防和治疗。
ALL、M3、急单,治疗目标:
原来:
临床缓解、血液学缓解现在:
遗传学、分子生物学治愈,慢性粒细胞白血病,一.诊断进展,Ph染色体与BCR/ABL融合基因,ph染色体,t(9;22)(q34;q11):
bcr/abl融合基:
9号染色体长臂原癌基因c-abl易位至22号染色体长臂断裂点集中区bcr蛋白p210:
增强酪氨酸激酶活性,刺激粒细胞转化、增殖。
Translocationoft(9;22)inCML,SignalingPathways,诊断(慢性期),临床表现:
脾大:
高代谢:
低热、乏力、多汗、体重减轻、
(2)血象:
WBC中性粒细胞碱性磷酸酶积分降低。
(3)骨髓象:
增生-级,粒系增生(原始细胞10%)。
(4)ph染色体阳性和/或bcr/abl融合基因阳性。
(5)CFU-GM培养:
集落及集簇增加。
病程演变加速期,具有下列二项或以上,排除其他原因可考虑为本期:
(1)不明原因的发热、贫血、出血倾向,和/或骨疼。
(2)脾脏进行性肿大。
(3)非药物所致血小板进行性增高或下降。
(4)原粒细胞(I+II型)在血或骨髓中10%,但20%。
(6)骨髓中有显著的胶原纤维增生。
(7)出现ph以外的其他染色体异常,或出现激酶突变区。
(8)对常用的治疗药物无反应。
(9)CFU-GM增殖和分化缺陷,集簇增加。
注:
2+3需除外脾亢,2+6需除外继发性MF,急变期,具有下列一项者可诊断为本期:
骨髓中原单+幼单或原淋+幼淋30%,或原粒+早幼粒在骨髓中50%。
(2)外周血中原始粒+早幼粒细胞30%。
(3)有髓外原始细胞浸润。
此期临床症状,体征比加速期更恶化,CFU-GM培养呈小簇生长或不生长。
出现ph以外的其他染色体异常或出现激酶突变区。
二.治疗进展伊马替尼(imatinib)新型分子靶向治疗药物,选择性作用于bcr-abl融合基因,高效低毒,目前非干细胞移植患者首选方案:
慢性期(400mg/d)、加速期(600mg/d)、急变期(800mg/d),二.治疗进展尼诺替尼(达希那)新型分子靶向治疗药物,对伊马替尼耐药有效。
二.治疗进展达沙替尼(施达赛)新型分子靶向治疗药物,对伊马替尼耐药有效,可透过血脑屏障。
慢性淋巴细胞白血病(CLL)的诊治,CLL,是造血系统的一种单克隆性B淋巴细胞增值性疾病西方最常见的白血病,占所有白血病的25-30%;发病率随着年龄的增加呈上升趋势,男女比例为2:
1,国内发病率约为0.3/10万人。
临床病程及预后多样,部分患者生存期可长达10年以上,BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11,CLLRai分期,BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11,CLLBinet分期,BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11,CLL骨髓活检和涂片,CLL外周血和淋巴结病理,CLL免疫表型特点:
CLL染色体核型异常与预后关系,分子标记物:
IgVH基因,非突变IgVH,突变IgVH,0,100,200,300,400,0,50,100,月,Patientssurviving(%),中位OS293月,中位OS117月,p=0.001,HamblinT,etal.Blood1999;94:
18481854.DamleRN,etal.Blood1999;94:
18401847.,ZAP-70表达与IgVH基因高度相关,CrespoM,etal.NEnglJMed2003;348:
17641775.,ZAP-70-positivecells(%),MutatedIgVH,UnmutatedIgVH,80,60,40,20,0,(年),Probabilityofsurvival(%),ZAP-70,4,8,12,16,20,24,28,32,36,N=44p=0.01,80,60,40,20,0,100,0,ZAP-70+,CLL预后因素,CLL的治疗进展0-1期,无高危因素,观察2期,存在高危因素,方案:
FCR,CLL的治疗:
CLL-8研究:
结论,FCR优于FC,表现为以下方面:
缓解率(CR44.5%Vs22.9%,OR92.8%Vs85.2%)PFS(42.8月Vs32.3月)OS由于中位观察时间为25.5月,尚未表现出显著性差异FCR治疗是安全的:
FCR组中性粒细胞减少发生率高于FC组虽然FCR组中性粒细胞减少发生率高于FC组,但是这一差异未带来感染及其他严重不良反应的增加对65或70岁的适宜病人而言,FCR耐受性良好FCR是治疗适宜CLL人的新的标准治疗方案,新疆巴音布鲁克天鹅湖,
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