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EMA41001rev3中文翻译
通过人用和兽用药物产品降低动物海绵状脑病传播风险的指南说明
(EMA/410/01rev.3)
(2011/C73/01)
本文件提供通过人用和兽用药物产品降低动物海绵状脑病发生风险的指南
此次第三版技术修订版的TSE(可传染性动物海绵状脑病)指导说明已经考虑到了在传播性海绵状脑病领域的技术进步,以及全世界牛海绵状脑病传播的进展情况。
为根据BSE风险对国家和地区进行分类,修订的指南说明将参考世界动物卫生组织(OIE)制定的规则,以代替已有的GBR分类。
同时,对于根据BGR进行分类而没有根据世界动物卫生组织标准尚未分类的国家,在没有证据表明BSE风险有所改变的基础上仍然适用于BGR分类。
新的指南说明中引入了采购和加工用于生产人用或兽医用药品的明胶或牛血液衍生物制品的新标准,同时还有关于胨类标准的新内容。
新指南说明中更换了已出版的指南说明(EMEA/410/01Rev.2publishedintheOfficialJournaloftheEuropeanUnion(C24,28.1.2004,p.6)。
修订后指南说明应用日期定于2011年7月1日
1、前言
1.1背景介绍
传染性可传染性动物海绵状脑病(TSEs)是一种慢性退行性神经疾病,以异常细胞糖蛋白(成为PrP或朊病毒蛋白)的异常同工积累为主要特征。
PrP(PrPTSE)的异常同工化和正常PrP(PrPc)同工化的不同在于对蛋白酶以及热处理变形具有高度的抗性。
PrPTSE被认为是TSE产生传染性的传染媒介。
动物TSE疾病包括:
-牛海绵状脑病(BSE)
-绵羊和山羊的瘙痒病
-鹿和麋鹿的慢性消耗性疾病(CWD)
-养殖水貂的传染性貂脑病(TME)
-猫和猫科动物的海绵状脑病(FSE,尤其是猫和圈养的大型猫科动物)以及
-动物园中外来有蹄类动物海绵状脑病。
人类中,海绵状脑病包括不同形式的克雅氏病(CJD),库鲁病,Gerstmann-Sträussler-Scheinker综合症(GSS),致死性家族性失眠症(FFI)。
医源性传播性海绵状脑病已有报道,羊类瘙痒病是由跳跃病疫苗使用不当而不慎发生传染,经过甲醛处理的绵羊脑部和脾脏中,意外感染了羊骚病的感染组织。
同时在使用甲醛灭活传染性无乳症疫苗过程中在绵羊和山羊中发现了羊瘙痒病的感染。
此种疫苗是由感染了无乳支原体的绵羊脑和乳腺组织匀浆制备。
在已有的人CJD传播报道中,传播过程由于来源于非活体人生长激素和促性腺激素的胃肠外给药。
CJD病例的发生由于人脑膜或角膜移植术中使用了污染仪器设备。
因为来源种族,朊病毒菌株、剂量、暴露途径以及一些物种中PRNP基因的宿主基因的影响等自然界障碍,种间TSE传播受到限制。
在适当的条件下,种间障碍也可被突破。
BSE于1986在英国被首次发现,大量的牛群和个体受到影响。
很显然,疯牛病是一种食源性疾病,和受到TSE影响的动物来源的饲料(如肉粉和骨粉)相关,其他国家都经历了疯牛病案例,包括从英国进口的动物或在当地的动物。
有证据确信,克雅氏病(vCJD)的变种是疯牛病传染源引起的。
因此,对用于药品生产的生物材料,尤其是牛源材料,若有TSE感染风险,仍有必要对其进行谨慎控制。
在主动监控程序中,欧洲,北美和日本地区罕见为数不多的病例中确定了两种先前未被识别的非典型BSE(BSE-L,也称为BASE和BSE-H),其中L和H分别表示不同蛋白酶抗性程度的PrPTSE亚型,分别具有较高的电泳位置和较低的电泳位置。
值得注意的是,迄今为止未发生BSE的国家中,如瑞典,或只发生了几个典型BSE病例的国家,如加拿大或美国,已经发现了非典型病例。
通过实验,非典型BSE的传播已经可以从表达人朊病毒的转基因小鼠和食蟹猴体间实现。
瘙痒病在全世界范围内均有发现,大多数欧洲国家已有报道,其中塞浦路斯的发病率最高。
虽然人类在发生瘙痒病的环境中暴露超过250年,但没有流行病学证据证明瘙痒并和人海绵状脑病具有直接联系
(1)。
虽然如此,理论上仍然具有一定无法量化的风险,部分已经被BSE污染的蛋白补充物可能被当做羊饲料。
此外,仍然有必要假设,含有BSE传播介质的饲料用于小反刍动物,其中的BSE传播病原体仍有可能进行传播循环或扩大传播
(2)。
部分研究人员兴趣在于将TSE传染病原体感染细胞开发检测方法用于基础科学研究,目前已获得部分成功报告。
虽然有例外,此类数据通常是从神经细胞中获得。
感染细胞所需要的条件并不能很好的研究清楚,同时操作过程困难,需要特定试剂和特定细胞组合。
对使用生物学/生物技术衍生物质而产生的细胞底物做出具体评论并不合适,然而在风险评估中应考虑到使用的细胞系含有TSE传播介质的可能性。
1.2法规遵从性
风险评估-由于动物源性材料的使用不可避免地用于生产一些药物产品,并且完全消除来源的风险是不可能的。
相较于完全消除风险,对通过药物场频传播动物源TSE的管理措施可以使风险最小化。
相应的,法规遵从性的依据应当基于风险评估,包括本指南说明(见下文)中的相关因素。
法律依据-本指导说明由欧盟委员会出版
-附件I,第1部分,模块3,第3.2节:
内容:
基本原则和要求,2001年11月6日欧洲议会和理事会2001/83/EC号指令(9)点关于人用医药产品(3)法规,经修正,以及
-附件I,标题I,第2部分,C节欧洲议会和理事会2001年11月6日关于兽药产品共同体法典的指令2001/82/EC的原料的生产和控制(4),经修订。
这些指令要求市场营销授权人类和兽医产品的申请人必须证明药品是根据欧盟官方公报发布的本指南最新版本制造的。
在授予营销授权后,此项义务需一直持续。
根据定义,欧洲议会和理事会第999/2001号条例(EC)(5)规定的特定风险材料的原则不适用于医药产品。
然而,自2003年5月1日起适用的欧洲议会和理事会(EC)第1774/2002号条例(6),2003年5月1日开始实施。
规定了关于不供人类消费的动物副产品的健康规则。
作为一般规则,如在(EC)第1774/2002号条例中定义,除非有正当理由,在医药产品制造中用作起始材料的所有动物副产品应为第3类(即安全)材料或等同物。
使用源自其他高感染性物质的材料的理由必须遵循适当的利益/风险评估(见下文)。
本指导说明应与各种欧洲法律文书一起阅读,包括自1991年以来逐步实施的委员会决定。
适当时,参考相关法案法规。
由人类药用产品委员会(CHMP)和兽医用药物产品委员会(CVMP)提出的立场声明和解释性说明仍然适用于法规遵从性,除非本指南备注另有规定。
欧洲药典中包含标题为“具有动物海绵状脑病传播剂风险的产品”的个论。
此部分是指欧洲药典的一般章节,与本指导说明相同。
该个论构成了证明人类和兽医药品生产中使用的物质和材料符合TSE标准而颁发适用性证书作的程序基础。
指导说明的进一步解释-随着对TSEs的科学理解,特别是对疾病发病机制研究不断发展,CHMP及其生物制剂研究组织与CVMP及其免疫学研究组织作的合作将来成为可能,以解释性说明的形式提供补充指导,进一步阐释本指导说明。
补充指南应由委员会和欧洲药监局网站上公布,并被纳入保健质量管理局(EDQM)的认证范围内。
2.适用范围:
TSE相关动物物种—牛,绵羊,山羊和天生易感染或通过口服途径易感染传染性海绵状脑病病原体的动物(除人(7)和非人类灵长类动物)定义为“TSE相关动物物种”(8)。
材料—本指导说明涉及来源于“TSE相关动物物种”的材料,这些材料用于生产:
—原料药
—辅料和添加剂
—原料或起始材料以及生产中应用的试剂(例如:
牛血清白蛋白,酶,工作细胞库培养基,或者是有新上市许可的用于药物生产的新开发细胞库的培养基)
本指导说明也适用于由于直接和生产设备或和药物产品接触,因此具有潜在被污染可能的材料。
用于厂房和设备质量鉴定的材料,如用于验证无菌灌装工艺的培养基灌装实验用培养基应符合本指导原则所提供的来自无可检测的感染性组织的章节(IC组织类)。
该章节涉及了潜在可感染组织的交叉感染风险(参见第3.3节),和以微BSE风险或可控BSE风险的国家为来源的材料(分别为A类和B类-见第3.2节)。
这些信息应在上市许可授权的档案中写明,并在例行检查中验证是否符合生产质量管理规范(GMP)。
常规制造阶段,收尾阶段或在初级包装阶段中与药物产品接触的其它材料如清洁剂,软化剂和润滑剂,如符合第六章中所述的通过严格的物理化学过程制备的动物脂衍生物,则必须符合本指导原则,
种子批次,细胞库和常规发酵/生产(9)—为了符合法规,在2000年7月1日(人用药)或2000年10月1日(兽用药)之后提出上市许可申请的主种子批或主细胞库应包括在本指导原则内。
主种子或主细胞库
—用于疫苗抗体
—用于欧盟议会与理事会(10)提出的(EC)第726/2004号条例附件中所述生物制药物产品。
和
—用于其他在生产中用到种子批或细胞库的药物产品
即使上述产品已在2000年7月1日(人用药)或2000年10月1日(兽用药)后获得上市许可申请,并且已被批准用于生产授权药物产品,也应符合本指导原则。
2000年7月1日(人用药)或2000年10月1日(兽用药)之前生产但尚未被批准为授权药品成分的主细胞库和主种子应证明符合本指导原则的要求。
用于生产这些细胞库或种子的一些原料,起始材料或试剂,如果其完整的书面证明不再可用,申请人应提交本指导原则第4部分所述的风险评估。
在2000年7月1日(人用药)或2000年10月1日(兽用药)之前已建立的批准用于生产药物的工作种子或细胞库,若成员国或欧洲药品管理局进行风险评估并宣布合格,以上工作种子或细胞库也应视为合格。
但是,当来源于“与TSE相关的动物物种”的材料用于发酵/常规生产过程或建立工作种子和工作细胞库时,申请人必须证明他们满足本指导说明的要求。
3.总论
3.1降低风险的科学原则
当生产商可选择使用来自“非TSE相关动物物种”或非动物来源的材料时,应给出使用源自“TSE相关动物物种”而不是来自“非TSE相关物种”或非动物源物质的材料的理由。
如果必须使用“TSE相关动物物种”的材料,则应考虑采取所有必要措施以尽量减少TSE传播的风险。
体内TSE感染的快速适用诊断测试方法还未建立。
TSE感染诊断可通过组织病理学和/或蛋白质印迹或免疫测定检测PrPTSE来确定剖中出现的脑损伤特征。
目标物种或实验室动物接种疑似组织也用于确认是否感染。
然而,由于TSE潜伏期长,体内测试的结果仅在数月或数年后才可用。
用于非活体样本中检测PrPTSE的几种免疫化学测试已经开发,并且有些对PrPTSE极其敏感。
但是,它们对感染动物的检测取决于样品收集与暴露的时间长度,收集的组织类型和获得的感染剂量以及临床疾病发作的时间有关。
目前关于TSE如何引起大脑病变的信息不足。
虽然体外检测源动物可以防止使用晚期感染动物,可以提供相关国家或地区的流行病学状态信息,但是没有测试可以明确确认动物是否呈阴性。
最小化TSE传染的风险基于三个互补参数:
—源动物及其地理起源,
—生产过程中用到的动物材料的天然特性和任何可避免的过程
—交叉污染较高风险的材料,
—生产过程包括质保系统以确保产品一致性和可追溯性。
3.2动物来源
用于生产制造医药产品材料的原材料应来源于根据欧盟或等同(第三国)条件进行前期和后期检查后适合人类消费的动物,但源自活体动物的材料,应在通过临床检查后证为健康活体。
3.2.1地理来源
3.2.1.1牛源材料
在“国际动物卫生法”关于牛海绵状脑病的章节评估国家地区的标准中。
国家或地区分类如下:
A.BSE风险.可忽略的国家或地区;
B.BSE风险受控的国家或地区;
C.未确定BSE风险的国家或地区。
根据世界动物卫生组织制定的规则,根据其BSE风险对国家或地区的国家或地区进行分类,自2007年7月1日起在欧盟具有法律约束力。
经修正的委员会第2007/453/EC(13)号条例决定,根据其BSE风险对国家或地区进行分类。
以前,欧洲委员会科学指导委员会(SSC)(14)建立了一个根据其地理BSE风险(GBR)对各国进行分类的临时系统(15)
为了达到本指南的目的,应使用基于OIE规则的BSE分类。
如果先前根据SSCGBR标准分类的国家尚未根据世界动物卫生组织规则进行分类,则可以使用GBR分类,直到采取世界动物卫生组织分类,前提是没有证据表明BSE风险发生重大变化(16)。
若有选择,选择的动物应来自BSE风险最低(BSE风险国家(A类)可忽略不计)的国家,除非证实使用来自具有较高BSE风险国家的材料也是可取的。
第6节“特定条件”中确定的一些材料可来自BSE风险控制国家(B类),若满足如下文相关章节所述控制和要求,有些情况下可选用来自BSE风险未定国家(C类)的材料。
否则,动物不得来自未确定BSE风险的国家(C类),并且必须始终提供使用未确定BSE风险的国家(C类)的动物的使用理由。
3.2.1.2羊和山羊(小反刍动物)
世界上许多国家报道了天然存在的羊瘙痒病临床病例。
由于羊和山羊中的BSE可能被误认为是瘙痒病,作为预防措施,采购源自小反刍动物的材料应考虑到该材料来源的动物组织以及来源国BSE和瘙痒病的流行情况。
与“BSE风险可忽略(封闭)牛群”(参见第3.2.2节)相关的原则同样可以应用于小反刍动物,以便开发一个框架来定义小反刍动物群体的TSE状态。
对于羊,因为关注对羊BSE的可能性,在建立TSE游离群时可考虑使用显示对BSE/瘙痒病感染的抗性的基因型(17)。
然而,也应该考虑抗瘙痒症的基因型可能对BSE(实验性口服暴露)或非典型瘙痒病(自然病例)敏感的可能性。
目前没有针对山羊研究关于基因型特异性敏感性。
小反刍动物来源的材料优选于长期无瘙痒病史的国家。
如果材料来自其他来源,需要说明理由。
3.2.2.可忽略BSE风险(封闭)牛群
来自BSE风险可忽略的国家或地区(A类国家)的采购是最安全的。
其他国家可能在某个时间点有或曾有过BSE病例,而SSC的“可忽略的风险(封闭)牛群”的实践概念已经由SSC制定并得到CHMP和CVMP的认可。
建立和维持“BSE可忽略风险(封闭)牛群”的标准可以在1999年7月22日至23日的SSC意见(18)中找到。
目前,虽然对于BSE“可忽略的风险(封闭)牛群”,的地理性BSE风险降低程度不可能量化。
然而,预计这种风险降低是显著的。
因此,与世界动物卫生组织分类结合的风险评估条件下,应考虑从这些封闭的牛群中进行原材料采购。
3.3.动物部位,体液和分泌物作为起始材料
在TSE感染的动物中,感染性因器官和分泌物不同而异。
如果必须使用“TSE相关动物物种”的材料,则应考虑使用最低风险类别的材料。
本指南说明(19)附件中的表格总结了关于BSE牛,羊和绵羊和绵羊的感染性和PrPTSE分布的当前数据(20)。
表中的信息仅基于对天然存在的疾病或通过口服途径(牛中)的初步实验感染的观察,但不包括关于使用已经适应于实验动物的TSE菌株的模型的数据,因为传代的菌株表型与自然发生的疾病具有显着和不可预测的差异。
因为错误折叠的宿主蛋白(PrPTSE)通过免疫组织化学和/或蛋白质印迹检测已被证明是感染性的替代标记,所以PrPTSE测试结果与生物测定数据可以并行呈现。
不考虑疾病的阶段,动物组织分为三个主要感染类别:
IA类:
高感染性组织:
在所有TSE的后期获得高滴度感染性的中枢神经系统(CNS)组织,以及在解剖学上与CNS相关的某些组织。
1B类:
低感染性组织:
在已经测出至少一种形式的TSE,感染性和/或PrPTSE呈阳性的外周组织。
IC类:
未检测到感染性的组织:
经检查,没有检测到任何感染性的组织和/或PrPTSE,具有阴性结果。
除非有正当理由(见第5节),否则IA类组织及其衍生的物不得用于制造医药产品。
尽管低感染性分类组织(IB类组织)具有比其他组织(例如淋巴网状组织)风险更低的一些(例如血液),但是获得这些组织中的感染性水平的数据收到较大限制,不能将该类别细分为不同风险水平。
此外显而易见的是,给特定组织分类为一个或者另一个类别,可以根据疾病和物种特异性,并且随着新数据的出现而进行修订。
对于风险评估(见第4节),制造商和/或营销授权持有人/申请人应考虑本指南说明附件中的组织分类表。
表中的类别只是指示性的,重要的是注意以下几点。
-在某些情况下,组织可能存在不同类型感染性的交叉污染。
组织被去除,也将收到潜在风险的影响,特别是具有低感染性或无可检测的感染性(IB和IC组织)的组织与高感染性组织(IA类组织)接触。
因此,如果受感染的动物被脑破坏(穿透性或非穿透性)或如果脑和/或脊髓被锯切而被屠宰,则一些组织的交叉污染性可能增加。
如果收集体液对组织,对移除细胞组分的损伤最小,并且如果收集胎儿血液而没有来自其他母体或胎儿组织(包括胎盘,羊膜和尿囊液)的污染,则交叉污染的风险将降低。
对于某些组织,防止与IA类组织(例如颅骨)的交叉污染很难达到或不可能达到,此种情况这必须在风险评估中考虑。
-对于某些类别的物质,由于脑颗粒可能散布到周围器官,特别是肺中,所以使用击晕/屠宰技术引入潜在风险(21)可能是重要的。
应描述击晕/屠宰技术以及清除高感染性组织的具体程序。
还必须详细描述备用动物组织/器官的收集程序、用较高风险材料避免交叉污染的现有措施。
-若使用击晕法进行牛屠宰,具有BSE感染性的组织和器官污染的风险可能存在于中枢神经材料中,发生的可能性取决于以下因素:
-被屠宰动物脑中的BSE感染性的程度
-脑损伤的程度
-脑粒子在动物体内的的传播
这些因素必须结合源动物的OIE/GBR分类可考虑,在牛的情况下还应结合动物的年龄以及使用验证过屠宰后检验方法来考虑。
上述基本原则同样适用于绵羊和山羊。
交叉污染造成的风险将取决于几个补充因素,包括:
-采取措施以避免组织收集期间的污染(见上文)
-污染水平(污染组织的量)
-收集的材料的数量和类型
制造商或营销授权持有人/申请人应考虑到交叉污染的风险。
3.4.动物的年龄
由于TSE感染性在牛动物中具有几年的潜伏期,因此从幼小动物中获得相关原材料应较为谨慎。
受TSE传染媒介(牛或绵羊和羊的瘙痒病中的BSE)的影响,基本上感染性物质存在的报道集中在中枢神经系统及相关组织、淋巴网状系统中。
从被感染之日起,两个物种中(牛和羊)各部位组织中的感染性的确切时间在都是未知的,因此难以给出关于各种组织可能被感染年龄的明确指导,不应收集相关动物组织。
最初建议收集最年轻的组织仍然有效。
此外,值得注意的是,年龄标准还取决于地理分布。
相对于BSE风险可忽略的国家(A类国家)年龄参数在风险较高的国家(B类和C国)是较重要的。
3.5.制造过程
对药品降低整体TSE风险的评估应考虑以下方面的控制措施:
-原料/原料的来源,和
-制造过程。
若实现产品可接受安全性,受控的采购是非常重要的标准之一,因为在大多数灭活程序中,记录的文件中发现TSE具有抗性。
必须建立如ISO9000认证,HACCP(22)或GMP的质量保证体系,以监测生产过程和批次划定(即批次定义,批次分离,批次之间的清洁)。
应制定程序以确保可追溯性,制定自我审核程序,并审核原材料/原材料供应商。
某些生产程序可大大有助于降低TSE污染的风险,例如,牛油衍生物制造中使用的程序(见第6节)。
正如这种严格的加工不能应用于许多产品,因此例如沉淀和过滤等涉及物理除去的方法除去富含朊病毒的材料,可能比化学处理更合适。
应对制造过程进行描述,包括应用的过程控制,并讨论可能有助于减少或消除TSE污染的步骤。
每当涉及不同的制造场所时,应清楚地识别在每个场所执行的步骤。
应说明为保证每个生产批次对源材料的可追溯性而采取的措施。
清洁过程-清洁设备可能难以验证是否消除TSE媒介。
据报道,在暴露于TSE媒介的高滴度制品后,在不锈钢的表面检测到感染性。
对于经过暴露而不能更换的设备,通过使用1M氢氧化钠或释放氯的消毒剂(例如20,000ppm氯气1小时)除去所有吸附的蛋白质已被认为是可接受的方法。
当适当配制去污剂并在指定温度下使用时,用有限浓度的碱或稳定的漂白剂的温和处理已经显示出与常规NaOH或氯处理表现出类似的去除朊病毒的效率。
基于蒸发的过氧化氢系统似乎对灭活TSE试剂有效。
这些新的吃力方式更易于与敏感的材料兼容,适合实际使用(23)。
如果风险材料用于制造产品,应制定包括控制措施在内的清洁程序,以尽量减少生产批次之间的交叉污染。
尤其如果来自不同风险类别的材料在同一设备中使用进行处理,这一点尤为重要。
在使用IA类材料制造产品的情况下,应使用专用设备,除非另有说明。
需要进一步研究开发新的去污程序并进行验证,以降低与世卫组织要求不符的材料设备间交叉污染的风险。
去除/失活验证-解释TSE的去除/失活程序的验证研究难度较大。
有必要考虑添加材料的性质及此种材料与自然情况的相关性,研究的设计(包括过程的缩小)和成分的检测方法(体外或体内测定)。
为了开发理解用于验证研究的最合适的“添加制品”,需要进一步的研究。
因此,目前通常不需要验证研究。
但如果根据制造过程去除或灭活TSE成分的能力,保证产品TSE的安全性,则必须通过适当的研究对其进行证实(24)。
除了适当的采购方式,鼓励制造商继续研究去除和灭活方法确保TSE成分的去除或灭活。
在任何情况下,应尽可能设计可以将灭活或去除TSE成分的方法考虑进去的生产过程。
对于某些特定产品(参见第6.3节牛血液衍生物),如果经过验证的去除/灭活不容易适用,则应基于起始材料和任何已发布关于TSE风险的数据对过程进行评估。
。
4.依法对生产和制备医疗产品中使用的材料或物质进行风险评估
与TSE相关的风险评估需要慎重参考3.1节(最小化风险的科学原则)中概述的所有参数。
如本指导原则的导言所述,监管合规是基于风险评估的有利结果。
由生产商和/或上市许可持有人或申请人对生产医药产品时使用的“TSE相关动物物种”的不同材料或物质所进行的风险评估应表明已考虑了所有TSE风险因素,并且在尽可能的情况下,按照本知道原则所述的原则风险已被减小。
由EDQM发布的TSE的COS证书可以由上市许可持有人或申请人用作风险评估的基础。
由上市许可持有人或申请人进行的药物产品的整体风险评估,应考虑来源于“TSE相关动物物种”的所有不同材料的风险评估,并酌情考虑在活性物质和/或成品的生产过程中减少或灭活TSE。
执行标准的最终决定权在于主管当局。
基于科技进步,生产商和/或上市许可持有人或人药和兽药的申请人有义务选择并证明指定“与TSE相关的动物物种”衍生物的控制措施。
5.利益/风险评估
除了第3章中提及的参数(包括在由EDQM发布的TSE的COS证书)和第四章中提到的含有源自“TSE相关动物物种”的材料,或由于生产过程可能含有这些材料的特定药物产品的可接受性,,还应考虑以下因素:
—药品的给药途径
—药物生产中所用动物材料的数量
—最大治疗剂量(每日剂量和治疗持续时间)
—药品适用范围和临床效益
—种间屏障。
除非起始材料和中间产物(包括活性物质,辅料和溶剂)被证实合理,高感染性组织(IA组织类)及其衍生物不可用于生产药用产品。
如使用应提供为什么不使用其他材料的理由。
在这些特殊且合理的情况下,进行本指导原则第4部分所述的风险评估并考虑到预期的临床症状之后,可预期使用高感染性组织来生产活性物质,实际利益/风险评估可由上市许可申请人提供。
IA类的材料,如果其使用是合理的,必须由微BSE风险的国家的动物(A类)生产。
6.具体注意事项
从“与TSE相关的
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