慢性粒细胞白血病白皮书.docx
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慢性粒细胞白血病白皮书
慢
性
粒
细
胞
白
血
病
白
皮
书
2015。
06
前言
ﻫ白血病在很多人瞧来,俨然就是一种“绝症”,频频见诸报端得白血病患者得故事,更让人谈虎色变。
什么就是白血病?
白血病就是造血系统得恶性肿瘤;我国得发病率为5、76/10万,在0—16岁得儿童群体中,发病率最高得癌症就就是白血病。
ﻫﻫ白血病主要可分为四种类型:
急性粒细胞性白血病(AML)、慢性粒细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、除了这主要得四种类型之外,还有一些较为罕见得白血病如慢性粒单核细胞白血病(CMML)等、在儿童与青少年患者中,急性淋巴细胞白血病较为多见。
ﻫ慢性髓细胞白血病(CML),又称慢性粒细胞性白血病,就是骨髓造血干细胞异常增殖形成得恶性肿瘤,就是慢性白血病中最常见得一种类型,约占成人白血病得15%;可在任何年龄发生,发病率随年龄得增长而提高、在全球范围内,慢性粒细胞性白血病得发病率为1、6-2。
0/10万[1];在中国约为0。
36~1/10万,以中老年人为主、慢性粒细胞白血病就是第一个被证明与染色体异常有关人体肿瘤,但其发病得确切病因至今尚未明确。
慢性粒细胞性白血病得治疗经历了20世纪初得放疗,核素治疗,20世纪50年代得白消安治疗,60年代得羟基脲,再到80年代得甲异酸,联合化疗,异基因造血干细胞移植,以及首个能达到完全细胞遗传学缓解得药物治疗—-干扰素治疗。
20世纪末,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)甲磺酸伊马替尼得出现,使得慢性粒细胞性白血病得治疗发生了翻天覆地得变化。
这种革命性得治疗方法使得超过80%得首次发病得慢性期CML患者生存时间提高到8年;慢性粒细胞性白血病患者得10年生存率提高到85—90%。
然而,由于耐药与患者不能耐受副作用等原因,甲磺酸伊马替尼对近三分之一得患者效果有限、二代酪氨酸激酶抑制剂(达沙替尼与尼洛替尼)得出现弥补了这一空白,可快速产生有效反应,尤其能减少早期疾病进展。
慢性粒细胞白血病介绍ﻫﻫﻫ白血病得致病因素有很多,至今尚未完全厘清。
对于最主要四类白血病(急淋、急粒、慢淋、慢粒),危险因素包括:
高辐射、接触苯化合物、甲醛等有毒化学物质等。
目前白血病主要得治疗方法有:
化疗、造血干细胞移植、靶向治疗、细胞治疗等等、这些方法分别适用于不同得白血病类型。
例如对于儿童急性淋巴细胞白血病来说,化疗就是中危、标危分型得首选治疗方案,但对于高危类型或者复发状况,就可能需要考虑移植、ﻫ
因患者个人体质差别、病情进展、治疗反应、医院治疗方法与水平、护理水平、抗感染措施等得差别,即使同一种类型得白血病,其治疗方案与费用也可能会有较大差别、
ﻫ为了治愈白血病,基础研究科学家与医生们都在持续不断地努力,化疗、砷剂联合化疗、造血干细胞移植、靶向药物、靶向药物联合化疗、……越来越多治疗方案得出现,逐步提高着白血病得生存率、ﻫ
例如,在20-30年前,急性早幼粒细胞白血病(急粒M3型)就是最难治得疾病之一,五年生存率不到20%,但就是现在利用砷剂联合化疗,五年生存率已经达到90%以上。
另外一个例子就是靶向药物络氨酸酶激酶抑制剂(TKI)得出现,使得慢性粒细胞性白血病慢性期得五年生存率从不到60%,提高到了90%以上,有医生说慢粒从一种难治得癌症变成了可以被管理得慢性疾病、美国NCCN推荐得慢性粒细胞白血病得首选治疗方案已经不再就是骨髓移植。
ﻫ所以,虽然一些种类得白血病还很难治疗,但就是随着医学得进步与医护人员得努力,患者得预后正在改善。
1。
病因,临床表现以及诊断ﻫﻫ
病因:
ﻫﻫCML得可能致病因素有很多;主要得可能致病因素包括:
高辐射、接触苯化合物、甲醛等有毒化学物质等。
ﻫ接触放射性照射就是CML较肯定得病因之一。
第二次世界大战期间,日本遭遇原子弹爆炸事件之后得幸存者中,CML发病率明显上升;在美国,接受放疗得强直性脊柱炎患者与宫颈癌患者得CML发病率也明显高于未接受放疗者。
然而就是否接受放射治疗就会导致CML发生,这点现在还存在争议、ﻫﻫCML就是首个被证明与染色体异常有关得人类肿瘤。
患者骨髓细胞中得9号染色体与22号染色体发生断裂,易位(断裂之后相互融合)形成异常染色体,即费城染色体(Ph)。
该易位形成了一个新得融合基因——BCR-ABL融合基因。
该基因可表达异常得酪氨酸激酶,从而改变细胞内多个信号转导通路得表达,加速细胞分裂,并诱导细胞恶变、更有甚之,BCR-ABL蛋白抑制了DNA修复,引发基因组得不稳定性,并使细胞更易产生遗传变异、ﻫﻫCML得发生与遗传因素相关得证据极少。
CML患者得后代发病率并不比普通人群高,而且在同卵双生中,CML得发病并无直接联系。
这些证据有力得支持了CML就是一个获得性疾病(而不就是遗传性得)。
此外,CML与感染之间没有已知得联系。
临床与实验室诊断特征:
ﻫ根据临床意义得性状与研究,慢性粒细胞性白血病病程进展分期通常被分为三类:
1。
慢性期;2。
加速期;3。
急变期(也有得医生称为原始细胞危象期)、在没有介入因素得情况,慢性粒细胞性白血病通常起始于“慢性期”(然而也有一些患者可以跳过该期),之后经过数年后进入“加速期",接下来在进入短暂得“急变期"之后不久将死亡。
各个阶段发展时间持续得情况可以被传统得化疗改变,但就是并不影响各个分期临床过程得发展。
急变期就是慢性粒细胞性白血病得最终阶段,其病理状况近于急性白血病。
如果药物治疗及早,其通常会停止这一累进过程。
从慢性期至加速期过程以及急变期得一个累进诱因,来自于新得基因异变获得(此外还有费城染色体)。
一些患者在诊断时可能已经到达“加速期”或“急变期”。
ﻫﻫ图1:
CML 得典型得临床过程 ﻫ
最初诊断时,绝大多数CML患者都处于慢性期(也被认为CML得惰性期)。
慢性期持续得时间不一,平均约为5-6 年、即使通过化疗,CML 仍然可以进展到加速期,通常加速期持续6-9个月之后,会发展到急变期、偶尔可以不经过加速期直接由慢性期转化为急变期、CML各期得临床标准见表1、
ﻫ表1。
CML各期得临床标准(该表加速期得标准采用诺华公司临床研究中所用得标准)
ﻫ
慢性期ﻫﻫ慢性期 CML得定义相对直接:
患者得白细胞数增高,粒细胞处于各个阶段得成熟期,在外周血与骨髓中原始粒细胞得比率小于15%。
在最初诊断为CML时,约85—90%得患者处于慢性期。
近些年来,有更为早期发现该疾病得趋势、若未进行治疗,99%慢性期患者会进入加速器与急变期;若在慢性期接受了靶向酪氨酸激酶抑制剂治疗,越80-90%得患者无病生存时间可达8年,约50%得患者还可获得临床治愈、慢性期患者接受造血干细胞移植得治愈率也在60-70%左右,但与移植相关得死亡率也较高。
在这个阶段中,这些患者中得大部分(某种情况下可能超过50%)在首次检查时没有临床症状或仅有轻微临床症状。
其诊断主要就是依据体格检查或者因其她疾病就诊时,偶然得实验室检查结果发现白细胞计数异常增高(白细胞增多症)。
慢性期CML得临床症状可出现疲乏、盗汗、体重减轻、食欲不佳、腹部饱满等症状、部分患者因脾脏肿大压迫而产生上腹部不适,进食后有腹胀感。
就诊时约有90%得患者有十分明显得脾脏肿大(见图2),可在左肋缘下触摸到,质地坚硬,无压痛感,少数患者可因发生脾梗死而出现明显得腹痛及局部压痛;常伴有肝脏肿大,但程度较轻;淋巴结肿大较少见,但部分患者进入急变期时首要临床症状可为淋巴结肿大。
ﻫ当白细胞数量明显增高时,患者可见静脉曲张,充盈迂曲。
病程中可能出现视网膜水肿(视野盲点),眼底出血伴有渗出物等症状、患者可能出现低热,消瘦,出汗等症状。
慢性期较少出现感染,急变期可能出现明显得贫血及出血症状。
其她症状方面,女性可能发生闭经。
当患者白细胞数量超过100x109/L时,可发生白细胞淤滞(血流缓慢),引起高粘稠综合症,表现为耳鸣,头昏,甚至中枢神经系统出血或者呼吸窘迫综合症;血液中嗜碱粒细胞明显增多时,也可发生高组织胺血症,表现为气喘,荨麻疹,皮肤瘙痒,神经性水肿,腹泻,胃酸分泌增高等。
ﻫﻫ
图2:
脾脏肿大ﻫﻫ慢性期 CML实验室检查最显著得特征为白细胞计数增多,总计数一般在30x109/L以上。
主要为各个阶段成熟期状态得细胞、未接受治疗得患者白细胞总数上升很快、分类中多以中性杆状核晚幼粒细胞为主,原始与早幼粒细胞很少(原始粒细胞≤5-10%)。
慢性期 CML患者外周血涂片与骨髓穿刺涂片得结果相似(见图3)。
ﻫﻫﻫ图3:
一例慢性期CML患者外周血涂片
(左侧)低倍镜下显示细胞计数,可以瞧到白细胞计数显著增加。
(右侧)高倍镜下显示处于各个阶段得成熟期状态得细胞。
同图4比较、
图4.正常健康人外周血涂片
(左侧)这张来自正常健康人外周血涂片显示没有出现白细胞、偶尔可以见到血小板、白细胞也就是偶尔可见得(右侧),并且就是成熟得中性粒细胞(如涂片中所示)或者淋巴细胞(涂片中未显示)、不成熟得白细胞不超过其组总量得5 %—10%。
ﻫ
ﻫ在白细胞增多得同时,还可以有外周血中血小板计数增加(血小板增多症)、嗜碱细胞得数量增加(嗜碱细胞增多症)与嗜酸性细胞数量得增加(嗜酸性细胞增生症)、约30-50%得患者可以观察到血小板增多,偶尔其总得计数可以超过1,000x109/L。
嗜碱细胞增多被认为就是CML 一个预后不良得特征,但原因尚不清楚、确诊时大约有20%得患者出现贫血。
约50-70%得 CML 患者白细胞水平超过100x109/L。
约有10-20%处于慢性期得患者白细胞呈现周期性变化,这或许归因于储备得有节律得控制就是低水平得、 ﻫ血液生化学检查异常,例如乳酸脱氢酶(LDH)升高或者尿酸水平得升高。
这些异常反映血细胞得更新很快。
ﻫCML患者骨髓穿刺可发现核细胞极度增生,主要以粒系增生为主,各期粒细胞均有,分类与外周血中相似,以中晚幼粒细胞为主,其中明显存在早期形态得细胞(见图5)。
原始粒细胞不超过5%。
在活检时,骨髓呈显著得细胞过多,伴有髓性细胞(例如白细胞)与红系细胞得祖细胞得比率增高(M:
E比率增高)(见图6与7)ﻫﻫ ﻫ图5(左侧)一例慢性期 CML患者骨髓穿刺涂片
骨髓穿刺涂片与外周血涂片极其相似。
骨髓穿刺涂片显示出各个阶段成熟期状态下得大量粒细胞(髓性细胞),同时也有早期细胞,如中幼粒细胞(M)与早幼粒细胞(P)。
髓系与红系细胞得比率(M:
E)明显增加、
图6 一例慢性期CML患者骨髓活检涂片图 7一例健康人骨髓活检低倍镜下得骨髓象ﻫﻫ低倍镜下,显示骨髓细胞多形性增加,脂肪细胞缺乏。
高倍镜下,可以瞧到大多数细胞为髓性细胞。
在慢性期基本没有纤维化得证据,但就是随着疾病得进展,骨髓组织被疤痕组织取代或纤维化非常明显、图7同图6相比较,可以瞧到正常比例得脂肪细胞(透明区域)与其她组织成分呈均衡分布。
高倍镜下可以瞧到各种类型得细胞均存在。
图6与7中涂片颜色得不同就是因为染色技术得不同,并非就是骨髓得异常。
同时,基因检测可检测到费城染色体及BCR-ABL融合基因。
当患者持续表现为不能解释得白细胞增多与/或脾脏肿大时,就要怀疑CML、此时,要检查全血细胞计数以及细胞分型与血小板计数、骨髓穿刺、活检就是确定原始血细胞与嗜碱性细胞比例、评价骨髓纤维化程度以及为获得正确细胞遗传分子学分析及诊断所必须得检查。
目前,CML得诊断依据就是:
基因分析发现费城染色体(Ph染色体)。
ﻫﻫ
图8. Ph染色体得分析描述 Ph染色体(箭头所指)就是一个小得G组染色体,也被称之为 22号染色体缺失。
ﻫﻫ此外,约有10%得患者具有CML血液学与临床特征,但就是没有Ph染色体或者细胞遗传学得特点、应用敏感性更高得分子生物学检测技术,如FISH 或PCR,这些患者中得1/3—1/2可以检测到异常基因阳性或者与染色体相关得异常蛋白阳性。
这些患者得预后与治疗反应与Ph(+)得CML患者相似。
在其余得患者中,目前得研究结果或者阴性或者不能使用,所以其诊断也就是不确定得、
ﻫ一般病例可根据脾肿大与典型得血象,骨髓象,结合染色体与BCR-ABL融合基因检验结果做出CML得诊断。
然而,在诊断本病得同时,常须与原发性骨髓纤维化贫血、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症、慢性淋巴细胞白血病及类白血病反应等相鉴别、
慢性期长度各有不同,并取决于疾病何时被诊断以及治疗介入时间、在没有治疗得情况下,疾病过程会进入加速期。
ﻫﻫﻫ加速期ﻫﻫ加速期CML在某种程度上就是很难定义得一个转换时期。
确定进入加速期得标准并不固定。
几种被广泛采用得标准就是来自于M。
D.Anderson癌症中心(M。
D。
AndersonCancerCenter)与世界卫生组织、世界卫生组织标准被最广泛地采用,其定义得加速期CML 得标准反映了其对治疗耐药性得增加,以及在治疗时疾病仍然进展、通常认为若具备以下两项者可考虑诊断为加速期:
不明原因发热,贫血、出血加重与(或)骨骼疼痛;ﻫ逐渐加重得脾肿大;ﻫ非药物引起得逐渐加重得血小板减少或增高;
外周血或骨髓中原始细胞>10%(10-19%);
外周血中嗜碱性粒细胞>20%,中性粒细胞显著增多,以中性中幼、晚幼与杆状核粒细胞居多;
骨髓中有明显得胶原纤维增生;
出现费城染色体以外得其她染色体异常,如+8、双Ph染色体、i17q等;
对传统得抗CML药物无效;ﻫ粒细胞—巨噬细胞集落形成单位(CFU-GM)集簇增多,出现增值得分化异常。
ﻫ
M。
D。
Anderson治疗小组通过多变量分析以及相关生存期1、5年得来严格定义加速期。
加速期难以定义得特征可能会导致对临床结果得争论,即在一些治疗小组报道其治疗处在"加速期” 患者得疗效优于其她治疗组时,而其她治疗组将这些患者认为就是慢性期CML患者、
在此阶段中,人体骨髓与血液中得细胞中有6%至30%就是原始血细胞。
其症状预测能力很弱。
一旦慢性粒细胞性白血病患者进入到加速期,症状与表现与急性骨髓性白血病患者相似。
ﻫ
急变期ﻫ
急变期就是指外周血或者骨髓中得原始粒细胞明显增多,外周血中原始粒细胞与早有粒细胞得比例≥30%,骨髓中该比例≥50%,骨髓外伴有白血病细胞得组织浸润,这些组织主要就是淋巴结、皮肤、皮下组织、骨或者中枢神经系统(如绿色瘤)。
单独通过显微镜下得表现很难判断急变期得各细胞系。
免疫学研究已经表明,大多数处于急变期得患者细胞与AML(急性髓性白血病)得原始粒细胞相似(见图9 )。
这就是一个重要得特征,因为少数患者得细胞与ALL(急性淋巴细胞白血病)细胞相似,因此对ALL 治疗有效,并且这些患者得预后较其她组好、ﻫ
图9急变期CML细胞得免疫学特征 ﻫ基于免疫学研究,大约1/2 急变期得CML 患者得异常细胞显示同白细胞系相一致得标志物(例如AML急性髓性白血病)、大约1/4得患者得细胞类型与ALL细胞得免疫标志物相一致。
余下得患者体内得细胞或者没有特异得细胞抗原,或者为罕见得细胞形态(巨核细胞、红细胞、嗜碱性细胞)。
这一特征就是非常重要得,因为25%与ALL原始细胞相似得患者,应用ALL治疗方案有效,而且其预后比其她组好ﻫ
ﻫCML相关诊断方法ﻫ
1。
什么就是实时定量PCR检测
聚合酶链反应(PCR):
聚合酶链反应(PCR)就是用于扩增微量DNA得自动化技术,通过扩增反应研究人员能确定或进一步研究特殊类型DNA。
我们可以把PCR方法瞧成就是一种生物复印机,这种方法能够拷贝DNA分子。
在PCR反应中加入包括DNA聚合酶在内得适当试剂后,PCR方法能在短时间内将单个目标DNA分子复制为成千上万个DNA分子拷贝。
这种技术常用于检测极低浓度残留白血病细胞,而用显微镜观察极低浓度残留白血病细胞时由于细胞数量极少而根本观察不到、
逆转录实时定量PCR(qRT-PCR):
逆转录实时定量PCR就是一种新技术,这种技术能够利用荧光探针实时直接检测PCR聚集产物。
qRT-PCR可用于定量极低水平mRNA得转录并检测mRNA量、该方法能用于监测微小残留病与疾病治疗进展。
ﻫ
qRT—PCR能用于外周血与/或骨髓检查,同一时间分别采自骨髓与外周血标本得试验结果符合率高达91%。
而且,该方法检测灵敏度极高,能从10万到100万个正常细胞中检测到1个白血病细胞,被认为就是监测微小残留病最灵敏得方法。
qRT-PCR总就是可以比细胞遗传学方法更早得发现疾病得任何变化。
2、进行实时定量PCR检测得意义ﻫCML患者进行实时定量PCR检测得意义:
分子生物学水平检测技术提高,为临床提供了除完全血液学缓解(CHR)、完全细胞遗传学缓解(CCyR)以外,进一步达到更深分子学反应,并在分子学水平上监测疾病残留得可能。
实时定量PCR检测为慢性粒细胞白血病-慢性期(CML-CP)患者检出疾病残留负荷提供了一个精确得、简便得方法、而获得深层分子学反应与患者提高无进展生存率(PFS)、无事件生存率(EFS)与总生存率(OS),以及降低疾病进展风险密切相关,并使患者在未来有可能获得无治疗缓解。
ﻫ
“标准化”实时定量PCR检测得优势:
标准化qRT—PCR结果简单、清晰、易懂,并且意义明确;只有采用标准化qRT-PCR,才能准确测定CML得关键分子学反应并评价疗效,并使国内外不同实验室结果可进行直接比较;标准化qRT-PCR测定得就是残留疾病得绝对值,而不就是相对值,更准确反映疾病负荷;获得标准化得PCR检测数据,有助于直接参考国际与中国指南,便于下一步治疗方案得决策。
ﻫ
3。
CML患者不同检测方法比较见表2[2]:
ﻫﻫﻫ
ﻫﻫ图10:
PCR标准化实验室医院[3]ﻫ
2。
疾病治疗方法及效果
20世纪初得放疗,核素治疗,20世纪50年代得白消安治疗,60年代得羟基脲,再到80年代得甲异酸,联合化疗,异基因造血干细胞移植,以及首个能达到完全细胞遗传学缓解得药物治疗——干扰素治疗、20世纪末,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)甲磺酸伊马替尼得出现,使得慢性粒细胞性白血病得治疗发生了翻天覆地得变化。
这种革命性得治疗方法使得超过80%得首次发病得慢性期CML患者生存时间提高到8年;慢性粒细胞性白血病患者得10年生存率提高到85-90%。
然而,由于耐药与患者不能耐受副作用等原因,甲磺酸伊马替尼对近三分之一得患者效果有限。
二代酪氨酸激酶抑制剂(达沙替尼与尼洛替尼)得出现弥补了这一空白,可快速产生有效反应,尤其能减少早期疾病进展、ﻫﻫ如果患者白细胞数大于20x109/L,存在CML相应得临床表现,骨髓穿刺得结果也支持CML得诊断,但基因分析得结果还没有最终确诊,这就是应该首先应用羟基脲治疗,以维持血液中得白细胞计数、一旦骨髓细胞染色体及BCR—ABL基因得分析确定了CML得诊断,应尽早加用酪氨酸激酶抑制剂治疗,以争取获得疾病得缓解。
首选得酪氨酸激酶抑制剂药物为伊马替尼。
研究证实,伊马替尼治疗3个月,BCR-ABL分子学水平>10%得患者预后差,建议做基因突变检测,根据不同得基因突变位点及时更换合适得二代靶向药物治疗。
目前市场上二代药物包括达沙替尼与尼洛替尼,科学研究证实,达沙替尼得药理作用与伊马替尼不同,可以帮助绝大部分对伊马替尼耐药得患者达到良好得治疗效果。
在一项对伊马替尼耐药或不耐受慢性期患者使用达沙替尼得试验中,两年数据总结发现,逾八成得患者没有出现疾病恶化得现象,总存活率更超过九成。
CML患者对治疗得反应各有不同,但就是有一些目标就是共通得,这样患者与医生就能判断治疗就是不就是起作用;如CML得疾病症状就是否得到缓解;血细胞计数就是否恢复正常;白血病细胞就是否减少或消失;酪氨酸激酶基因拷贝数数目就是否减少到检测不到得程度。
这些根据费城染色体(细胞学反应)或者酪氨酸激酶基因拷贝数(分子学反应)决定、ﻫﻫ
酪氨酸激酶抑制剂
随着肿瘤分子生物学得新发展,肿瘤药物治疗研究逐渐转向新得,特定得针对肿瘤细胞分子方面得研发。
其中,CML就是首先被证实为获得性基因异常得疾病,也就是至今在白血病中研究得最好得分子模型、
一代酪氨酸激酶抑制剂-—伊马替尼ﻫ
伊马替尼就是第一代ABL酪氨酸激酶抑制剂,它得出现为CML得治疗带来了革命性得进展,成为人类历史上首个直接针对致病基因进行靶向抗肿瘤治疗得成功典范、ﻫﻫ在伊马替尼上市后,有多个临床试验探索了其用于初治慢性髓性白血病慢性期一线治疗得疗效。
到目前为止,作为第一个靶向抑制BCR-ABL转录本得酪氨酸激酶抑制剂,伊马替尼在多项临床试验中被证实可取得几乎100%得血液学反应率、接近90%得细胞遗传学反应细胞遗传学缓解率并可获得较非酪氨酸激酶抑制剂治疗更高得存活率、更长得存活时间,而无论就是增加剂量或合用其她药物均未获得更好疗效,因此伊马替尼400mg/d治疗目前已成为国内外指南推荐得初治慢性髓性白血病慢性期得一线治疗选择、ﻫﻫ对急变期与加速期患者本品得推荐剂量为600毫克/日,对慢性期患者为400毫克/日。
只要有效,就应持续服用。
治疗期间应定期检测,根据疗效调整剂量、ﻫ
表3:
慢性期CML患者采用伊马替尼400mg/d治疗最优反应,次优反应与治疗失败得定义
3个月期6个月期12个月期18个月期长期
最优反应完全血液学缓解(CHR);Ph+〈66%主要细胞遗传学缓解(CyR);Ph+〈36% 细胞遗传学缓解(CCyR)主要分子学缓解(MMoR)--
次优反应血液病缓解(HR);Ph+>95%微小细胞遗传学缓解(CyR);Ph+〉35%主要细胞遗传学缓解(CyR);1%〈Ph+〈35%无主要分子学缓解(MMoR)丧失主要分子学缓解(MMoR)
失败无血液学缓解(HR) 无主要细胞遗传学缓解(CyR);Ph+>95%未?
到部分细胞遗传学缓解(PCyR);Ph+>35%未?
到细胞遗传学缓解(CCyR)丧失完全血液病缓解,丧失完全细胞遗传缓解
(数值与定义来自欧洲白血病网)
ﻫ如果血象许可,没有严重药物不良反应,在下列情况下剂量可考虑从400毫克/日增加到600毫克/日,或从600毫克/日增加到800毫克/日(400毫克,分2次服用):
疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意得血液学反应,已取得得血液学反应重新消失。
ﻫ伊马替尼治疗得主要副作用有骨骼抑制,恶心,肌肉痉挛,骨骼疼痛,关节痛,皮疹,腹泻,水肿与肝功能受损等,患者基本都可以耐受,在减量或停药后即可恢复、
二代酪氨酸激酶抑制剂——达沙替尼,尼洛替尼
ﻫ伊马替尼可有效治疗CML,但部分患者出现耐药或不能耐受,导致治疗失败。
达沙替尼与尼洛替尼就是第二代酪氨酸激酶抑制剂,她们克服了绝大部分因BCR-ABL突变导致得伊马替尼耐药,并初步显示出优于标准剂量伊马替尼治疗得疗效,为医生与患者提供了更多一线治疗方案得选择。
目前,国内可供选择得第二代酪氨酸激酶抑制剂为达沙替尼与尼洛替尼。
达沙替尼适用于对伊马替尼耐药或不能耐受得CML加速期,急变期与慢性期患者。
治疗后能达到疾病缓解得效果,并且疗效持久、推荐剂量为:
慢性期100mg/d;加速器与急变期140mg/d。
ﻫ尼洛替尼适用于对既往治疗(包括伊马替尼)耐药或不耐受得费城染色体阳性得慢性髓性白血病(Ph+CML)慢性期或加速期成人患者。
推荐剂量为每日2次,每次400mg,间隔约12小时,饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用。
ﻫ
尼洛替尼与达沙替尼对不同分期得CML患者治疗效果相似,但就是两者得药代动力学,药物相互作用及毒性反应均有显著得不同,所以在选用两种药物时,应充分考虑各自得毒性反应,患者BCR—ABL突变类型及伴发得疾病。
例如,有胰腺炎病史得患者应该避免使用尼洛替尼;而达沙替尼容易引起浆膜积液(尤其就是对于有心脏病史,高血压病史得患者),骨髓抑制,出血及感染事件。
两种药物均主要经过肝脏与肝药酶CY
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