表皮生长因子家族与肺纤维化关系的研究进展讲解.docx
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表皮生长因子家族与肺纤维化关系的研究进展讲解
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.综述・
表皮生长因子家族与肺纤维化关系的研究进展
李伟峰徐虹
【摘要】表皮生长因子家族及其受体在细胞增殖、组织修复和正常细胞的稳定性上被认为有着重要的作用。
肺纤维化的主要病理特征之一是在各种生长因子刺激下成纤维细胞过度增殖。
表皮生长因子及其受体可刺激成纤维细胞增殖从而在肺纤维化的发病机制中起重要作用。
分子靶向药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤治疗领域已经取得了令人瞩目的成绩,其是否有益于肺纤维化的治疗值得关注。
【关键词】表皮生长因子;肺纤维化
Studies∞relationshipbetw∞nepidemal
Ho起g.DP争口,譬掰P嚣£o,
growth
factorfamilyandpulmonary
G8摊eraZ
fibr惦iso,
Lf
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R£s多im£or了A耋Pdici行P,Gk口'29名^(,矩
H05夕i≠aZG“以”gz^ol‘Mizifn_
CDmm口玎d,10Ⅳ口挖gz^DH5l0010,(hi咒口
【Abstract】
Epidermalgrowthfactor(EGF)familyandEGFreceptor(EGFR)playpivotalrolesincen
pr01iferation,tissuerepair,andnormalcellularfibrosisisfibroblast
homeostasis。
Mainpathologicfeatureofidiopathicpulmonary
with
variousgrowth
factors.EGFandEGFR
stimulate
proliferationoffibroblastsstimulated
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an
proliferation
万方数据
importantroleinpathogenesisofpulmonaryfibrosis.Ⅳ【oleculartargeted
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drugsofEGFRtyrosinekinaseinhibitors(EGFR—TKI)havebeenattracting
cancer
greatdealofattention
as
novel
therapies.ToinvestigatetheeffectofEGFR—TKI
on
lungfibrosisisworthyofmore
concerns.
【Keywords】Epidermalgrowthfactor;Pulmonaryfibrosis
近年来,以各种生长因子受体酪氨酸激酶抑制
剂(tyrosinekinasesinhibitor,TKI)为代表的分子
状分子,具有稳定的三级结构。
EGF和转化生长因子a(transforming
growth
factor—a,TGF—a)、双向
靶向药物在肿瘤治疗领域取得了瞩目的成就。
但生长因子受体不仅仅定位于肿瘤细胞,在很多正常细胞的增殖中同样起着重要作用。
尤其是表皮生长因子(epidermal
growth
调节因子、豆病毒丝裂原和肝素连接EGF样生长因子一起,构成EGF家族[1]。
EGF因具有普遍的促上皮细胞增生作用而得名。
TGF因为能诱导正常细胞表型发生转化而得名,它是一种可刺激或抑制细胞增殖的多肽活性物质,具有多功能调节作用。
TGF—a虽然和EGF是完全不同的分子,但在结构上具有同源性,故生物学特性非常相似,至今未发现TGF—Q的独立受体,其生物反应也是通过与EGFR结合而促进多种细胞增殖分化。
EGF家族所有成员必须通过与靶细胞膜上具有高度特异性和亲和力的EGFR结合才能发挥生物学作用。
EGFR是一种相对分子质量为170的跨膜糖蛋白,广泛存在于大多数上皮细胞和神经外胚层来源的细胞膜上,有着内源性酪氨酸激酶活性,可以导致受体的自我磷酸化或细胞内其他种类蛋白质的酪氨酸磷酸化。
EGFR家族由4种结构相似的受
factor,EGF)家族及其受体
(EGFR),在细胞增殖、组织修复和正常细胞的稳定性上被认为起到了重要的作用,对许多细胞类型的增殖、分化等有着广泛的作用。
在呼吸系统疾病中,EGF家族目前已被认为对肺纤维化、支气管炎和支气管哮喘的慢性组织再塑过程有着关键性的作用[1]。
现拟对EGF家族及其受体与肺纤维化的关系进展作一综述。
1
EGF家族的生物学特征
EGF最早于1962年研究小鼠颌下腺神经生长
因子时发现,是由53个氨基酸残基组成的单链多肽,相对分子质量为6040,理化特性为一致密的球
作者单位:
5l0010广州军区广州总医院呼吸内科
体蛋白组成:
erbBl(EGFR,HERl)、erbB2(HER2)、erbB3(HER3)、erbB4(HER4)。
各型受
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体均由3部分组成:
细胞外配体连接区、跨膜区及细胞内酪氨酸激酶活性区。
在非激活状态时,各型受体都以单体存在,当配体连接促进同源或异源二聚化时,激活受体酪氨酸激酶。
通过一系列的信号传递体将细胞有丝分裂的信号从细胞表面传到细胞核内,从而引起细胞的复杂的生物效应。
EGF和EGFR的结合具有时间与温度依赖性、可饱和性及可逆性。
EGF不仅能作用于多种细胞,如上皮细胞、血管内皮细胞和纤维细胞等,促进细胞增殖,在体外也可使细胞呈现转化表型,具有多种生物学效应,主要表现在以下几个方面:
①促进细胞增殖。
它是一种广谱的促分裂剂,能促进细胞内蛋白质以及细胞外大分子物质的合成,加速皮肤、角膜上皮及气管上皮等组织的增殖和分化及再生与修复。
②增加物质的转运和糖代谢。
它不仅能促进钾离子的转运和氢离子及钠离子的交换,还能增加肝细胞中钙离子的浓度,激活糖酵解及糖的异生。
③刺激真皮成纤维细胞内胶原酶的活性。
④增加前列素的合成与释放,
万方数据
激活磷酸二脂酶。
⑤影响骨和钙的代谢,促进骨形成。
⑥体内、体外对表皮、间皮和内皮细胞均有作用,同时它还能影响气管的生长和分化,促进肺的发育。
⑦对神经系统的发育、营养及病理起着十分关键的作用。
在呼吸系统,从胎儿与婴儿的肺组织里发现EGF和EGFR主要定位于气管与支气管上皮细胞、黏膜下腺体及细支气管上皮细胞,出生后还可见于分散的肺泡上皮细胞中。
两者均可表达在肺的许多细胞类型中,如上皮细胞、平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞。
EGF通过自分泌和旁分泌的方式调节气道上皮细胞的分化与成熟。
strandjord等[23指出,EGF对肺的形态发育和细胞的功能成熟均起重要作用。
EGF可刺激胚胎前肠形成较多的支气管芽,促进支气管成形及分枝。
同时,EGF还可促进肺上皮细胞发育及肺泡Ⅱ型细胞的分化成熟。
在胎肺发育中TGF-d对上皮细胞的分化也具有直接的调节作用。
EGF家族与肺纤维化的关系
的主要病理特征之一是在各种生长因子刺激下纤维样生长因子1等。
许多研究揭示了EGF和TGF—a作为配体与EGFR在纤维化肺中过度表达,表明EGF家族通过与EGFR结合在肺纤维化的发生中起重要作用。
Ingram等[13发现,EGFR的配体系列可由气道上皮或邻近的问(充)质细胞产生,在上皮细胞、成纤维细胞、肌成纤维细胞和平滑肌细胞启动了大量的表型改变,包括上皮黏液细胞组织变形,间(充)质细胞过度增殖、分化,细胞外基质产生等,从而导致上皮间质化。
在肺的形态发育过程中[2],研究发现在支气管肺发育不良肺纤维化(BPD)后期,EGF及EGFR大量出现于肺泡巨噬细胞中,提示可能参与了BPD的纤维化过程。
在博莱霉素气管内滴人大鼠损伤模型中[3],EGFR和TGF—a的mRNA水平在第1天、第7天和第14天与对照组相比分别上升到了165%、314%和170%。
巨噬细胞、肺泡间隔细胞和气道上皮细胞EGFR表达增强。
而在细胞增殖区域和肺泡内纤维化区域均检测到了EGFR特异性的免疫染色。
TGF—a和EGFR表达存在于正常和博莱霉素损伤的大鼠肺组织中,在肺损伤纤维化中表达明显上调。
而上调表达的TGF—a和EGFR表明其可能对肺损伤纤维增殖的调节起重要作用。
双向调节因子是EGF家族成员之一。
Wang等发现IgE交联诱导肥大细胞产生的双向调节因子能刺激人肺纤维母细胞增殖,可能在肺纤维化发生中起重要作用[4]。
在特发性肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液中[5],TGF—a的表达明显升高,免疫组织化学显示TGF—a主要表达于Ⅱ型肺泡上皮、纤维母细胞和血管内皮。
在转基因小鼠中TGF—n过度表达促进了肺纤维化的发生[6]。
而在TGF-a基因敲除的小鼠中肺纤维化的程度减轻[7]。
2.2
EGF家族在肺纤维化中的作用机制EGF家
族通过与细胞膜受体结合,在细胞内的传递过程中,构成了一个复杂的代谢网络来控制细胞的代谢、分化和癌变。
2.2.1
EGF的信号传导过程一般分短期效应和
延迟效应两种[8],短期效应如抑制离子、分子转运,影响代谢和活化酶;延迟效应即增加DNA、RNA和蛋白质等。
当体系中有EGF存在时,EGF和
2
2.1肺纤维化时EGF家族的表达肺间质纤维化母细胞增殖。
纤维母细胞中的各种生长因子包括TGF—a、EGF、TGF一8、血小板趋化生长因子、胰岛素
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EGFR结合形成复合物,这一复合物有一个横向扩散的副效应,平均每毫秒相碰撞一次,从而导致一些复合物相互聚集形成微丛,EGF受体被固定,经吞噬作用,微丛中的复合物被细胞吞饮形成吞饮小泡,吞饮小泡最后与溶酶体融合,之后酶降解形成相对分子质量分别是62
000、47000和37ooo的产物,这
基因的抑制剂减弱,PAR4的刺激可导致A549细胞中的酪氨酸磷酸化的EGFR和酪氨酸磷酸化的Src的水平升高。
3
EGFR—TKl与肺纤维化
由于肺间质纤维化中EGF家族能调控纤维母
细胞的增殖。
因此,抑制各种生长因子的表达及信号传导或许有助于肺纤维化的治疗。
目前已在临床广泛使用的靶向治疗药物如吉非
些产物能不断地移行到细胞核内,刺激DNA的合成。
2.2.2酪氨酸蛋白酶的激活
EGFR的三级结构
替尼和厄洛替尼为小分子EGFR-TKI,主要针对受体胞内酪氨酸激酶活性区,可阻扰传导信号下传,但其呼吸疾病应用领域主要为肿瘤治疗,尤其是非小细胞肺癌。
而在肺纤维化中的应用研究及作用尚有争议。
2002年7月吉非替尼首先在美国上市,上市后至当年12月止约1.9%患者发生肺损害,出现间质性肺炎,并有O.6%的患者死亡。
根据特征性临床表现及病理组织学改变,死亡病例存在新旧相间的弥漫性肺泡损害,且危险因素和预后决定因素为已
区具有特异性的酪氨酸蛋白酶活性[8],EGF与受体结合诱导受体磷酸化,激活酪氨酸蛋白酶,EGFR不仅能自身磷酸化,还可以使依赖于钙离子的相对分
子质量为35000、36000的蛋白质或磷脂酰肌醇磷
酸化。
人们通过对EGFR和erb—B蛋白(它和EGFR的主要区别就在于它缺乏结合和酪氨酸自身磷酸化的部位)的研究发现;erb一陆蛋白即使是在EGF结合部位缺乏的情况下,也能起传递促细胞分裂信号的癌基因活化模型的作用。
2.2.3肺纤维化中的相关作用机制
性负相表达HER3的转基因小鼠中,大剂量博莱霉素导致的严重肺损伤死亡率远低于对照组,同时其形态学变化低于对照组[9],提示阻断HER2/HER3信号抑制了肺纤维化,提高了生存率。
目前研究认为,囊性肺纤维化患者的小气道堵塞与黏蛋白相关[1伊“],而EGFR配体激活可刺激黏蛋白基因的表达,黏蛋白合成增加。
检测囊性肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液,可观察到通过
EGFR途径激活后呼吸道黏蛋白(MUC)l、2和
万方数据
在肺特异显
。
存在的间质性肺炎。
在亚洲,吉非替尼靶向治疗女性肺腺癌患者的疗效远高于欧美患者,但日本关于吉非替尼导致急性肺损害的发生率亦远高于美国。
而厄洛替尼的研究也显示了相似的情况[1¨5|。
1shii等[J钉在博莱霉素诱导肺纤维化的小鼠研究中发现,分别给予不同剂量的吉非替尼,各个剂量
(20mg/kg、90mg/kg、200
mg/kg)组吉非替尼均显
著阻止了博莱霉素导致的肺纤维化,没有接受博莱霉素处理的对照组接受吉非替尼给药后肺组织没有变化,哪怕是给予了最高剂量200mg/kg的组别;给予吉非替尼组也未发现肺纤维化加重。
在AGl478(EGFR拮抗剂)也获得了同样结果,表明EGFR-TKl对于博莱霉素诱导的小鼠纤维化模型具有保护效应。
免疫组织化学染色显示吉非替尼治疗显著减少了成纤维细胞增殖,吉非替尼可早期抑制博莱霉素诱导的EGFR磷酸化。
Suzuki等[173报道吉非替尼可增强小鼠中博莱霉素诱导的肺纤维化,研究使用了200mg/kg的剂量。
在给予ICR鼠博莱霉素(5U/kg)气道内滴入前1h,口服吉非替尼(200mg/kg)或单独口服载体,每周1~5d,连续3周,于第2l天取肺组织进行组织学和胶原分析。
结果显示接受博莱霉素和吉非替尼的小鼠肺纤维化程度较接受博莱霉素和载体的小鼠更严重,
5AC表达均增加,而TGF—d的抑制剂则可抑制这种过度表达激活。
信号传导子及转录激活子1(STAT一1)的激活可导致细胞生长停滞和凋亡。
与野生型小鼠相比,STAT一1缺乏的小鼠由于增强了对EGF和PDGF的反应,纤维母细胞增殖明显增强,更易感于博莱霉素诱导的肺纤维化发生[121。
Ando等[133使用原代培养的小鼠肺泡上皮细胞和人肺肿瘤衍生的肺泡上皮细胞株(A549细胞),通过特异性的细胞标记物检测了肺泡上皮细胞的上皮一间充质转化的变化。
证实了蛋白水解酶受体亚型PAR4的活化可减少上皮细胞钙黏蛋白的免疫活性,提高平滑肌肌动蛋白a样的免疫活性。
同时发现这些PAR4介导的变化可被EGFR激酶和Src
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Suzuki的研究使用了200mg/kg的单一剂量。
而Yoshiki的研究使用了三种不同浓度的剂量,都
显著减少了肺纤维化发生,而且没有药物导致的纤维化恶化。
两组实验方法没有明显的差别,唯一的差别在于实验小鼠的品系不同。
但两种实验小鼠中吉非替尼的最大血药浓度CmaxAUCO一24和半衰期没有明显差异。
因此,为何出现不同的实验结果仍不可知。
由于EGFR在肺泡和气道上皮上表达,
曾猜测气道上皮的损伤和延迟修复是导致肺纤维化的作用因素,因此EGFR—TKI抑制上皮再生可能促进了肺纤维化发生,而且,阻断EGFR可导致上皮凋亡。
目前研究没有直接检测EGFR—TKI是否延迟了上皮修复或促进了凋亡诱导,但研究显示成纤维细胞迁移和增殖的阻断确实阻止了肺纤维化,甚至是在上皮再生修复延迟的情况下。
4结语
目前有效治疗肺纤维化的药物仍然有限,且存在较大的毒副反应,以EGFR—TKl为代表的分子靶向药物治疗肺纤维化虽然尚处在初始实验研究阶段
万方数据
且存在争议,但相信随着研究的深入,靶向治疗将是未来肺纤维化药物治疗的重要方向之一。
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(收稿日期:
2008一02—26)
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