多重耐药及泛耐药菌的监测与防控.ppt
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多重耐药及泛耐药菌的监测与防控,内江市中医院检验科范珍,背景,细菌耐药性已成为一个日益严重的全球性公共卫生问题。
世界卫生组织建议各国加强细菌耐药性监测,严格执行预防和控制措施。
卫生部办公厅关于加强多重耐药菌医院感染控制工作的通知(2008年130文件),抗菌药物通过杀灭细菌发挥治疗感染的作用,细菌作为一类广泛存在的生物体,也可以通过多种形式获得对抗菌药物的抵抗作用,逃避被杀灭的危险,这种抵抗作用被称为“细菌耐药”,获得耐药能力的细菌就被称为“耐药细菌”。
什么是耐药菌?
多重耐药(MDR)是指一种细菌对原为敏感的3种或3种以上抗菌药物产生耐药。
泛耐药(PDR)是指细菌对现有的(或获得的)常用抗菌素药物除多粘菌素B敏感外其余全部耐药,如PDRAB、NDM-1。
什么是多重耐药和泛耐药?
目标性监测的多重耐药菌,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)以及VISA、VRSA,耐万古霉素肠球菌(VRE),产超广谱-内酰胺酶(ESBLs)细菌质粒介导AmpC酶细菌,多重耐药、泛耐药的鲍曼不动杆菌多重耐药、泛耐药的铜绿假单胞菌,碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌,包括NDM-1、KPC,目标性监测的人群,多重耐药菌感染患者或定植高危患者,长期收治ICU的患者,接受过广谱抗菌药物治疗抗菌药物治疗效果不佳的患者留置各种管道的患者,以上患者要进行定期监测和主动筛查,及时发现、早期诊断多重耐药菌感染患者和定植患者。
完善准确实时的耐药监测,基于:
加强微生物实验室的能力建设,建立病原菌鉴定和药敏试验的标准操作规程提高多重耐药菌株检测的准确性、可靠性,才能建立完善、准确、实时的耐药监测网络和感染控制体系!
NDM-1的检测与监测,NDM-1概况,2008年首次在一名瑞典病人感染的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌中确认了这种酶的存在,并将之命名为NDM-1。
2010年8月英国柳叶刀传染病上介绍这些细菌跨国传播现状的文章。
2010年9月卫生部发电做好“超级细菌”的应对工作,何谓“超级细菌”NDM-1,NDM-1:
全称新德里产金属-内酰胺酶-(NewDelhimetallo-lactamase1)NDM-1属于一种新命名的金属-内酰胺酶(金属碳青霉烯酶),-内酰胺酶分类,-内酰胺酶分为A、B、C、D四类,A类酶:
主要由质粒介导,对-内酰胺类抗生素有不同程度耐药。
主要有ESBL及耐酶抑制剂的广谱酶(IRT)。
B类酶:
又称金属酶。
可由染色体、质粒或转座子介导,由后者编码的金属酶可见于铜绿假单胞菌和不动杆菌和肠杆菌科细菌。
-内酰胺酶分类,C类酶:
主要有AmpC酶。
对三代头孢、酶抑制剂、头霉类耐药、对碳青霉烯、四代头孢敏感。
D类酶:
染色体介导的耐酶抑制剂的青霉素酶。
对头孢类抗生素敏感性不定,对氨曲南、碳青霉烯敏感。
B类金属酶,B类金属酶能破坏青霉素类、头孢类、碳青霉烯类等抗生素。
被EDTA所抑制。
目前,产金属酶菌株的感染在治疗上尚棘手。
金属-内酰胺酶除NDM-1外,还有IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等表型。
携带NDM-1基因的细菌种类,目前发现携带有NDM1的细菌主要为大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、摩氏摩根菌、鲍曼不动杆菌、肠球菌等。
以大肠埃希菌(E.coli)和肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)居多.,NDM-1的传播,医院感染可能是该细菌传播的重要途径,污染的医疗器械;,污染的医疗用品;污染的手,中国应对“超级细菌”的措施,进一步加强抗菌药物合理应用的管理加强对重点患者的检测和监测进一步加强医院感染预防与控制加强相关知识宣传和公众教育,NDM-1实验室检测方法,1,表型筛查,2,表型确认,3,基因确证,卫生部产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌感染诊疗指南(试行版),
(一)表型筛查,纸片扩散法:
美罗培南(10ug)或亚胺培南(10ug):
抑菌圈直径22mm,肉汤稀释法或Etest法,美罗培南MIC2mg/L;,或亚胺培南对大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属和肠杆菌属MIC2mg/L。
厄他培南特异性较低,不推荐用于筛查试验,卫生部产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌感染诊疗指南(试行版),
(二)表型确认,用碳青霉烯类及螯合剂(EDTA)确认金属,-内酰胺酶的存在:
纸片扩散法,Etest法,双纸片协同法,自动化鉴定与药敏仪器,.,
(二)表型确认,1.纸片扩散法:
亚胺培南(10ug)和亚胺培南(10ug)+EDTA(500mM10ul)复合纸片,结果判读:
复合纸片比单药纸片抑菌环直径增大5mm,图:
复合纸片法判定金属-内酰胺酶示意图(左纸片:
亚胺培南/EDTA,右纸片:
亚胺培南),1YongDetal.JClinMicrobiol.2002Oct;40(10):
3798-801.,
(二)表型确认,2.Etest法:
EtestMBL(IP/IPI、MP/MPI),结果判读:
单药与复合制剂的MIC比值8,图:
Etest,MBL(IP/IPI),1http:
/www.biomerieux-diagnostics/dynPage?
doc=CNL_CLN_PRD_G_PRD_CLN_60,
(二)表型确认,采用亚胺培南(10g)、EDTA(1500g)两纸片进行K-B法,两纸片距离10-15mm,在含EDTA纸片方向处,亚胺培南抑菌圈扩大,即可判定产金属酶。
图:
亚胺培南-EDTA双纸片协同试验示意图(图中菌种为铜绿假单胞菌),1LeeKetal.JClinMicrobiol.JClinMicrobiol.2003Oct;41(10):
4623-9.,自动化鉴定药敏仪器,自动化仪器药敏设备能有效监测碳青霉烯耐药肠杆菌(CRE),药敏卡含有碳青霉烯类药物可设置CRE自动预警报告碳青霉烯酶耐药表型,(三)NDM-1基因确证试验,基因确证:
最后用分子生物学的方法才能鉴定NDM-1金属酶,采用NDM-1的基因特异引物进行PCR扩增及产物测序,确定菌株是否携带blaNDM-1基因。
卫生部产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌感染诊疗指南(试行版),NDM-1实验室检测要求,对阳性结果须加以复核,同时将菌株送有条件的参考实验室进一步检测确证。
建立并严格执行NDM1报告制度,对表型确认和/或基因确证阳性菌株12h内上报。
实验室药敏试验检测要求,微生物实验室应扩大药敏试验的抗菌药,物种类:
至少包括内酰胺类的碳青霉烯类(美洛培南或亚胺培南)、氨基糖苷类、喹诺酮类,建议增加替加环素、米诺环素、磷霉素、多粘菌素等,KPC酶的检测与监测,碳青霉烯酶,什么是碳青霉烯酶?
能水解或灭活碳青霉烯类(例如:
亚胺培南,美罗培南)的-内酰胺酶,分别属于Ambler分子分类中的A类、B类、D类酶,碳青霉烯酶,碳青霉烯酶的临床意义是什么?
在治疗由革兰阴性杆菌引起的严重感染时,碳青霉烯类是重要的抗生素,但是它不能有效的抑制产碳青霉烯酶的细菌。
在革兰阴性杆菌中,碳青霉烯酶出现的频率越来越多。
碳青霉烯类耐药机制,碳青霉烯类,耐药机制,AmpC酶加,产水解碳青霉,青霉素结合蛋,主动外排系统,外膜缺失或改变,烯类酶,白亲和力的减少,碳青霉烯酶,分类,酶的种类,常见的产生菌,ClassA,KPC-1-10,肠杆菌科,SME,IMI,NMC,GES,(铜绿中报道较少),ClassB,IMP,VIM,GIM,SPM,铜绿假单胞菌,(金属-内酰胺酶),NDM-1,肠杆菌科细菌,不动杆菌属,ClassD,OXA-23至OXA-27、,不动杆菌属,40、48、54,产KPC酶的肠杆菌科细菌耐药特点,KPC酶:
Klebsiellapneumoniaecarbapenemase肺炎克雷伯菌产生的一种碳青霉烯酶,所有的-内酰胺类耐药,青霉素类,广谱头孢菌素单环B内酰胺类碳青霉烯类,质粒介导的耐药基因,有的菌株同时ESBL(+):
氟喹诺酮类耐药、氨基糖苷类耐药,35,产KPC酶的肠杆菌科细菌特征,MIC(g/ml),MIC(g/ml),阿米卡星,R,环丙沙星,R,氨苄西林,R,厄他培南,R或I,氨苄西林-舒巴坦R,庆大霉素,R,氨曲南,R,亚胺培南,R或I,头孢唑林,R,左氧氟沙星,R,头孢匹肟,R,美罗培南,R或I,头孢西丁,R,哌拉西林-他唑巴坦R,头孢他啶,R,四环素,R,头孢曲松,R,妥布霉素,R,39,氯霉素,R,复方磺胺,R,KPC酶实验室检测方法,采用改良Hodge试验,PCR直接检测KPC酶基因,改良Hodge试验检测肠杆菌科碳青霉烯酶,E.coli,ATCC,厄他培南抑制E.coli,25922,ATCC25922,#1pos,1.制备0.5McF的E.coliATCC25922菌悬液.1:
10稀释,2.用棉签均匀涂布MHA平皿、约5分钟,中心贴厄他培南或美罗培南纸片,3.用1ul接种环挑取2-3个菌落,,#2pos,从纸片边缘向外划线,#3neg,4.过夜培养(16-20h).5.出现向内生长的菌株为碳青霉烯酶阳性(如图1,2).,有丰富菌的E.coliATCC25922生长,CLSIM100-S20.,KPC酶检测,改良Hodge试验:
厄他培南是检测KPC酶的最佳底物,发现KPC酶的敏感性90%,特异性90%;其他碳青霉烯酶存在时试验也呈阳性,KPC酶基因确证:
PCR直接检测KPC酶基因,CLSIM100-S20中碳青霉烯类的折点(2010),纸片扩散法(mm),稀释法(mg/L),抗菌药物,M100-S20,M100-S20-U,M100-S20,M100-S20-U,SR,SR,SR,SR,多利培南,-,23,19,-,1,4,厄他培南1915,23,19,2,8,0.25,1,亚胺培南,1613,23,19,4,16,1,4,美罗培南,1613,23,19,4,16,1,4,用新碳青霉烯折点时还要作改良Hodge试验吗?
临床报告不要,感控时,需要,报告碳青霉烯药物结果的方式,假如碳青霉烯酶阳性且碳青霉烯药物的MIC值在敏感范围(如厄他培南2或亚胺培南4)则:
-报告碳青霉烯药物的MIC,不解释结果。
-隐藏MIC,直接报告碳青霉烯药物耐药。
-CISL建议在报告中注明:
此菌产碳青霉烯酶,如碳青霉烯药物体外敏感,但疗效尚未明确。
产碳青霉烯酶菌株的治疗,产KPC菌株对所有常用抗生素耐药,但对多粘菌素B、替加环素敏感性高,在国外已经使用。
尿液中浓度低,替加环素不推荐用于尿道感染。
合理使用抗生素,加强消毒、隔离院感控制措施刻不容缓。
其它耐药机制的检测与监测,2005-2010年北京协和MRSA检出率,2005年-2010年主要革兰阳性菌的耐药菌检出率(%),100,90,80,72.4,70,65.3,66,63.7,61.5,60,59.7,MRSA,50,VRE,40,3020,10,2.6,2.7,3.2,2.1,3.2,0,0,2005年,2006年,2007年,2008年,2009年,2010年,金葡菌主要耐药机制,MRSA产生青霉素PBP2a(mecA基因码)VISA细胞壁成分产生过多,与万古霉素结合量少,VRSAmecA,vanA基因(与肠球菌接合转移)细菌产生一种连接酶,导致合成D-丙氨酰-D-乳酸代替正常胞壁成分,与万古霉素亲和力低,因此不能抑制VRSA的细胞壁合成。
MRSA耐药性检测,MRSA定义:
凡对甲氧西林、苯唑西林、头孢西丁耐药,或PBP2a阳性、mecA基因阳性的金黄色葡萄球菌。
MRSA耐药性检测,筛查MRSA最简单方法是MRSA显色培养基,检测MRSA最准确的方法:
检测mecA基因或mecA基因表达的青霉素结合蛋白(PBP2a),PBP2a阳性,MRSA耐药性检测,表型确认试验:
头孢西丁纸片扩散法:
以头孢西丁为替代物报告苯唑西林的结果。
苯唑西林MIC法:
乳胶凝集试验检测PBP2a:
注意:
对于金黄色葡萄球菌,只要头孢西丁或苯唑西林任一种药耐药则报告苯唑西林耐药。
葡萄球菌耐药性解释标准,MRSA检测结果解释,苯唑西林敏感:
提示对青霉素酶稳定的青霉素类(氯唑西林、内酰胺/内酰胺酶抑制剂复合制剂、头霉素、碳青霉烯酶类)敏感。
苯唑西林耐药:
提示对内酰胺类抗生素耐药,即使体外敏感,也不能报告。
MRSA感染的治疗,治疗原则:
MRSA对全部内酰胺类抗生素耐药,对大环内酯类、氨基糖苷类、喹诺酮类常常同时耐药,糖肽类抗菌药(如万古霉素)是治疗MRSA的最佳选择。
万古霉素中介/耐药的葡萄球菌,(VISA、VRSA),1997年日本首先报告了对万古霉素中介的葡萄球菌,美国和法国也有报告,美国2002年报告首例VRSA,使葡萄球菌感染再次成为非常棘手的问题。
2002年07年在北美地区先后共确定9株耐药的金黄色葡萄球菌(VRSA),如果MRSA对万古霉素的疗效不好应考虑VISA/VRSA,VISA/VRSA检测,测,感,性,自,EK及,W,的,M,因,选平,板,然检,测,VISA/VRSA检测,检测到万古霉素MIC4g/ml任何金黄色葡萄球菌,应送到参考实验室进行检测。
2010年CLSIM100-S20,鉴于世界范围内仅9株VRSA,因此CDC报道金葡菌对万古霉素中敏/耐药十分慎重,需要一个严谨而复杂的流程并得到CDC中心实验室最终确认如下:
可以接受的初步实验方法包括,MIC检测万古霉素金葡菌筛选平板,MIC检测万古霉素金葡菌筛选平板,(含有6g/ml万古霉素脑心浸液平板),(含有6g/ml万古霉素脑心浸液平板),万古霉素,万古霉素,万古霉素抑菌圈,万古霉素抑菌圈,万古霉素抑菌圈,MIC2g/ml同时,MIC4g/ml同时/,=6mm和/或筛选平,7mm和/或筛选平板,7mm和/或筛选平板,筛选平板没有细,或筛选平板有细,板有细菌生长,有细菌生长,没有细菌生长,菌生长,菌生长,可能是VISA/VRSA,可能是VISA/VRSA,报告VSSA,报告VSSA前进行MIC检测,检测菌株的纯度确认菌株ID,VSSA:
万古霉素敏感金葡菌MIC2g/mlVISA:
万古霉素中介金葡菌MIC4-8g/ml,MIC检测方法重新检测,VRSA:
万古霉素耐药金葡菌MIC16g/ml,保存菌株,报告院内感染控制部门,医生,地方公共卫生部门以及CDC“可能检测到VISA/VRSA”将可以VRSA(MIC8g/ml)菌株送至CDC中心实验室检测耐药基因(Van)以及MIC值重新确认http:
/www.cdc.gov/ncidod/dhqp/pdf/ar/VRSA_testing_algo09v4.pdf,国内葡萄球菌对万古霉素保持,100%敏感,2009年中国CHINET细菌耐药性监测结果,100%,100%,100%,98%,2008年MRSA中国现状,96%,94%92%,90%,金葡菌,凝固酶阴性葡萄球菌,(n=3525),(n=2313),汪复,朱德妹,胡付品等.2009年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志2009,9(5):
321-329.,耐万古霉素肠球菌(VRE),已报道:
VanA、VanB、VanC、VanD、VanE、VanG6个表型,VanC型为固有耐药,其它为获得性耐药。
耐万古霉素肠球菌的监测,有许多的方法可检测VRE,纸片扩散法在检测低水平耐万古霉素肠球菌(VanB、VanC)时,敏感性降低。
鸡肠球菌和铅黄肠球菌对万古霉素的MIC值在8-16g/ml(中介),是天然中等水,水平耐药株(VanC),是不需要进行感染控制的耐万古霉素的肠球菌(VRE),它不属于真正的VRE。
VRE感染的治疗,氨苄西林+高浓度庆大霉素或链霉素、环丙沙星+高浓度庆大霉素或链霉素、替考拉宁+环丙沙星。
对于耐青霉素+氨苄西林+万古霉素+HLAR的屎肠球菌,可选用利奈唑胺或喹奴普叮。
ESBLs检测,灭活(水解)超广谱-内酰胺药物。
不水解头霉素类。
可被-内酰胺酶抑制剂抑制(如克拉维酸)。
产ESBLs菌株导致的血流感染通常与高死亡率有关。
在医院容易引起暴发流行,对感控很重要。
ESBLs的检测方法,CISI推荐的ESBLs初筛和确认试验双纸片协同法E-test法自动化仪器其他方法,ESBLs的初筛试验,ESBLs初筛试验(K-B法与MIC法)抑制圈(mm)MIC(ug/ml)头孢他啶221头孢噻肟271头孢曲松251如结果符合以上标准,则大肠杆菌,克雷伯菌和奇异变形杆菌则为可疑产ESBLs。
ESBL阳性确证试验,26mm,头孢噻肟/克拉维酸,10mm,头孢他定/克拉维酸头孢他定,头孢噻肟,头孢噻肟/克拉维酸抑菌圈比头孢噻肟抑菌圈5mm头孢他啶/克拉维酸抑菌圈比头孢他啶抑菌圈5mm以上结果只要出现一种,即可判定为产ESBLs,ESBLs的检测结果解释,一旦产生ESBLs,则对青霉素类、头孢类和氨曲南耐药,但对碳青霉稀类、-内酰胺/酶抑制剂复合类抗菌药和头霉素类敏感。
S修改为RS不能修改R青霉素类头孢类头霉素类阿莫西林头孢噻吩头孢西丁哌拉西林头孢吡肟头孢替坦氨苄西林头孢呋辛头孢美唑,ESBLs检测的新规则,过去CLSI推荐对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、奇异变形杆菌进行常规ESBLs的确认试验。
2010CLSI对肠杆菌科细菌建立了新的头孢菌素类的判断标准,在使用新的判断标准时,没有不要再做常规ESBLs检测和报告修改,仅在流行病学调查和感染控制时检测ESBLs。
ESBLs菌株感染的治疗,严重感染,可首选碳青霉稀类抗生素。
轻、中度感染可选用头孢哌酮/舒巴坦和头霉素类等,疗效不佳时改用碳青霉稀类抗生素。
头孢他啶、头孢吡肟体外敏感性高和感染部位浓度高时可选用,但需密切观察。
质粒介导的AmpC酶,临床意义,可以引起大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、假单胞菌属、不动杆菌属等常见细菌的暴发流行,AmpC酶结合膜屏障机制可引起细菌对碳青霉烯类耐药,此酶在动物和环境中均可发现抗菌药物治疗受到限制,质粒AmpC酶在中国的分布,DHA-1(哈尔滨),DHA-1,ACT-1,CMY-2(北京),DHA-1,(天津),DHA-1,CIT,ACT-1CMY-2(上海)DHA-1、2(浙江)DHA-1,CMY-2(湘雅),DHA-1,CMY-2CMY-22(福建)DHA-1,ACT-1(广州),DHA-1是中国主要的流行质粒介导的AmpC酶,AmpC酶检测方法,AmpC酶表型筛选试验:
临床实验室通常根据耐药表型(二、三代头孢菌素耐药、双纸片协同试验阴性、对四代头孢菌素敏感)综合判断。
氯唑西林双抑制剂扩散协同试验头孢西丁三维试验,等电点聚焦及氯唑西林抑制试验分子生物学技术,AmpC酶检测用药规则,对第三代头孢菌类、单环-内酰胺酶类(如氨曲南)、头霉素类耐药,大多不能被-内酰胺酶抑制剂抑制。
但对碳青霉烯类(如亚胺培南)敏感。
对第四代头孢菌敏感且不能被酶抑制剂所抑制(如克拉维酸)。
泛耐药菌株的鉴定,细菌:
鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌表现为对常规药敏试验的药物均耐药如何确定PDR和增加药敏试验种类?
纯化菌种,重新鉴定和药敏试验,可增加药敏试验药物:
多粘菌素/粘菌素、替加环素、米诺环素,协同药敏试验,北京协和医院碳青霉烯耐药监测情况,2004年-2010年亚胺培南对主要非发酵菌的耐药率变迁,100,90,807060,铜绿假单胞菌,50,鲍曼不动杆菌,42.,40,3020,17.9,18.2,16.3,16.5,14.3,14.7,11.8,10,10,6,6,5.3,0,2004年2005年2006年2007年2008年2009年2010年,北京协和医院碳青霉烯监测情况,2004年-2010年美洛培南对主要非发酵菌的耐药率变迁,100,80,60,铜绿假单胞菌,44.2,鲍曼不动杆菌,40,20,18.3,17.9,16.53,.3,71,9.9,9,.1,6,5.3,0,0,2004年,2005年,2006年,2007年,2008年,2009年,2010年,PDR-AB和PDR-PA的治疗,对于多重耐药或泛耐药,多粘菌素是治疗PDR-AB和PDR-PA的最后选择。
联合治疗:
头孢吡肟+阿米卡星多粘菌B+碳青霉稀类或氨基糖苷类。
如何预防控制多重耐药及泛耐菌,临床实验室要做的?
面对多重耐药及泛耐菌临床实验室:
立即通知临床医生,采取应对措施。
增加药敏试验的范围,补充备选药物。
立即通知医院感染控制部门,实行有效的消毒、隔离措施,控制这类细菌的传播。
临床医生、院感控制部门要做的?
面对多重耐药及泛耐菌临床医生、院感控制部门:
隔离:
将患者转移到单独病房,为患者配备专用查体用具,每天消毒一次,出院后进行终末消毒。
医护人员接触患者时要戴手套,接触后要洗手。
尽可能使用一次性医疗用品。
医疗用品用后要彻底消毒,病人用品也要彻底消毒或销毁。
医院内多重耐药菌如何传播?
主要是由人与人之间或遭污染的环境器械造成的接触传播:
1.直接接触:
由接触到有多重耐药菌定植或感染患者和易感宿主之间的交叉感染。
2.间接接触:
由接触到有多重耐药菌污染的器械环境或医疗仪器等设备而产生的交叉感染。
医院内多重耐药菌如何传播?
最主要的是手接触传播,通过医护人员尤其手的接触,细菌在病人间交叉寄生,造成耐药菌株在医院内传播,以及随后通过宿主病人的转移,在医院间传播甚至社区间传播。
有效的预防措施,洗手宣导教育,医生和护士、患者勤洗手、多消毒,预防控制关键措施合理用药,“超级细菌”的出现是滥用抗生素最直接的恶果,谢谢大家!
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