癫痫的内科治疗汤业磊.ppt
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1,癫痫的内科治疗,汤业磊浙二医院神经内科,癫痫治疗的必要性,常见多发病发病率国外11-13.4/10万/年国内35/10万/(1982,李世绰)患病率国外4-6国内3.5-4.8新近的调查7严重影响病人的身心健康家庭及社会问题,癫痫是可治疾病,内科治疗80%左右的病人经过合理充分的AEDs治疗,Epi发作控制满意。
外科治疗药物难治性Epi。
治疗目的及步骤,目的控制癫痫发作,避免长期治疗所伴有的不良反应,改善病人生活质量,帮助病人保持或恢复精神社会活动及业务活动。
步骤Epi,Epi综合症及Epi发作类型的正确诊断AEDs治疗的决定确定药物治疗的具体实施(药物种类、剂量、治疗前后的实验室检查),药物治疗原则
(1)AED治疗决定a,第一次Epi发作单次发作后的复发率16-81%。
差别源于方法学。
一个前瞻性研究显示,1年内复发率67%,3年内78%原则上暂不予治疗,但要结合EEG所见及脑部有无器质疾病及病人的态度等2次以上发作如间隔期不长,应开始治疗,有明确促发因素如热惊厥、酒精或药物戒断性发作,一般不主张开始治疗良性Epi综合征(RolandicEpi;良性枕叶及良性情感性Epi)特征NS检查及N.影像正常预后良好,青少年中后期缓解,无长期行为及认知功能障碍治疗目的预防复发约1/2的病人需要治疗发作频繁、相对严重,父母、儿童本人对发作担忧。
药物治疗原则
(1)AED治疗决定b,药物治疗原则
(2)根据Epi发作类型及癫痫综合征选择用药,ILAE指南(2002年)遵循循证医学的原则对每种具体的AEDs根据文献报导进行同等的严格的评价以后每年复阅文献,反映新的资料和分析,给临床医生以指导。
药物治疗原则
(2)根据Epi发作类型及癫痫综合征选择用药,ILAE指南原则,药物治疗原则
(2)根据Epi发作类型及癫痫综合征选择用药,ILAE指南:
部分和继发全身发作firstLineCBZsecondlineTPM,LTG,OXC,PHT,VPA优点耐受性(LTG),药动学(LTG,OXC)非肠道配方(PHT,VPA)缺点花费(LTG,OXC),慢滴定(LTG)长期副作用(PHT,VPA)安全性和/或体重(TPM)可能作为选择初始治疗的根据。
药物治疗原则
(2)根据Epi发作类型及癫痫综合征选择用药,ILAE指南:
全身性发作和特发性全身性癫痫的单药治疗少数1级水平的RCTs在特发性全身性癫痫未显示出有效性的明显差异治疗选择根据副作用及其它特点ILAE推荐仅为全身性发作1stVPA2ndTPM,LTG少年肌阵挛1stVPA2ndTPM,LTG失神发作1stESM,VPA2ndTPM,LTG,ILAE指南:
脑病性癫痫治疗指南LennoxGastaut综合征1st:
TPM,FBM,LTG2nd:
BZDs,VPA,VGB,ZNS,PBWest综合征1st:
激素,VPA,VGB2nd:
TPM,LTG,ZNS,BZDs,VitB6,药物治疗原则
(2)根据Epi发作类型及癫痫综合征选择用药,药物治疗原则(3)单药治疗为宜,多药合并治疗的弊端:
药物的相互作用:
增加慢性中毒的机会二种不同药物有相同的作用(如VPA与PB嗜睡及木僵)增加病人的经济负担只在主要AEDs治疗失效时,才用二种药物联合治疗。
疗效,中毒症状发作,血药浓度,药物治疗原则(4)药物剂量及给药方法a.,许多药物血药浓度与药效的相关程度明显大于剂量与药效的相关程度给药方案的个体化-血药浓度监测作用:
清晨空腹取血(晨药不服)充分发挥AED的治疗作用减少药物过量中毒的发生指导特殊人群的用药减少合并用药合并用药药物之间相互作用了解病人的依从性,药物治疗原则(4)药物剂量及给药方法b.,宜从小剂量开始,逐渐调整到既能控制发作,又不产生中毒反应的剂量-血药浓度监测为主要依据已有效控制发作,但血药浓度在有效浓度之下,不需增加剂量;未有效控制,浓度在有效药浓度范围下限,无毒性反应适当增加剂量;未有效控制,未达有效药浓度,无毒性作用适当增加剂量;未有效控制,已达有效药浓度高限需换药或加药;出现不良反应,已论血药浓度是否超过有效药浓度,均应减量。
药物治疗原则(4)药物剂量及给药方法c.,剂量间隔少于药物半衰期的1/31/2,以减少峰及谷浓度之间的波动。
药物治疗原则(5)换药,当确认一种AED无效,需要换另一种AED时,宜递减旧药,递增新药。
一般根据药物半衰期及达稳态血浓度时间(一般为药物半衰期的5-7倍,由此可见,半衰期愈长,达稳态血浓度所需时间愈长)。
因此,在换药时,为避免新药未达稳态旧药突然停下所致的发作增频,新药与旧药应重叠应用,重叠的时间应根据药物的达稳态时间。
药物治疗原则(6)减停药,停服AED可能是一个困难的问题,因为存在停药后的复发问题。
一般2-4年没有发作方可考虑减停AED,但要参考脑损害的体征,Epi的病程、发作类型、频率、EEG及病人的工作性质等需一种以上AEDs控制发作的病人难于控制的发作有TCS病史的人EEG有异常(停药时)以缓慢逐渐减量为宜:
一般需36个月或更长。
复发危险,一线AEDs,一线AEDsPHTPBVPACBZCZPEXMPM医生应了解每种AED的适应症,药动学特征,与其它药物的相互关系及可能的不良反应。
如PHT0级药代有效和中毒作用的狭小治疗比肝酶诱导剂降低口服避孕药的血浆浓度加速primidone代谢为Pb长期治疗齿龈增生,翘毛,皮下组织变厚。
对GTCS、PS、TS有效加重失神发作,所有AEDs均有毒副作用,但很多这些作用是剂量相关的,可通过剂量的调整防止发生,一旦发生可减低剂量或通过撤药得到改善,严重的副作用是少见的,但神经科医生必须了解每种药的主要毒副作用。
抗Epi药的毒副作用a.,抗Epi药的毒副作用a.,剂量相关的副作用多出现在给药初期及增量时急性毒副作用特异性反应与剂量无关AED毒副作用可能由免疫介导反应性、个体因素(遗传对药物的不寻常敏感性)慢性毒副作用常常延缓或隐袭发生,可能与血清浓度的升高或治疗时间有关,抗Epi药的毒副作用b.急性毒副作用,CBZ特异反应-皮疹、紫瘢、嗜伊红C.增多淋巴腺病等,其中皮肤改变为多,粒C缺乏症或再障(2/575000)剂量相关头晕、协调障碍、困倦。
VPA肝脏毒性:
似乎由于特异反应所致,多见于治疗之初6个月之内,以儿童为多特别是合并用药。
血氨增高:
最明显的是与PHT、PB合并应用时。
胰腺炎:
是少见的合并症。
在VPA治疗的病人如发生严重的腹泻、呕吐应想到此种可能。
血液学改变较少见:
中性WBC或PLT,抗Epi药的毒副作用c.急性毒副作用,CZP偶有皮疹出现。
治疗初期困倦、共济失调、头晕、肌张力行为异常:
破坏攻击行为、不安、激惹等。
常见于儿童。
PHT特异反应麻疹样皮疹(少见),淋巴腺病。
剂量相关眩晕、震颤、共济失调等小脑体征,谵妄、精神症状PB过敏反应:
皮疹发病率低剂量相关:
镇静作用,共济失调,构音障碍。
抗Epi药的毒副作用d.特异性反应,皮疹、多形性红斑胰腺炎剥脱性皮炎结缔组织病StevensJohnsonsynPLT减少症粒细胞缺乏症淋巴腺瘤再障肝衰,抗Epi药的毒副作用e.慢性毒副作用,
(1)脑病PHTA.亚急性or慢性PHT脑病通常与较高的血清药物水平有关,以隐袭的智能及行为衰退为特征,认知功能可能有损害,Epi发作频率可能,发作表现也可能改变。
B.小脑的功能障碍除急性中毒外,大剂量或长期的PHT治疗后出现持久的小脑症状。
PB认知功能障碍即使在有效血清水平也可能出现情绪(抑郁)行为及认知功能损害,儿童行为障碍发生率超过50%,危险性最大的是有器质性疾患的儿童。
VPA减少精神运动的速度,抑制视-空觉分析的综合。
抗Epi药的毒副作用f.慢性毒副作用,
(2)周围N病单独用PHT治疗的病人,大约30%临床上或电生理研究提示有周围N病,但多为临床下的。
CBZ也可引起轻度MCV,SCV的减慢。
(3)肝脏长期应用具肝酶诱导的AEDs,引起内源及外源性物质广泛代谢活动的改变。
PHT是强的诱导剂,PB次之,VPA及CBZ较弱。
抗Epi药的毒副作用g.慢性毒副作用,(4)叶酸缺乏PHT、PB、PRM均可引起叶酸水平,以PHT为著。
根据多数作者的意见其发生率为2791%,血清叶酸水平低于正常的50%,特别是三种药联合应用时。
叶酸缺乏的机制尚不十分清楚,一般认为:
AEDs,酶诱导,酶,叶酸缺乏,尿中排泄,叶酸,酸硷度改变,胃肠道,叶酸吸收,在DNA的合成中需叶酸,叶酸缺乏与N精神症状的发生及大红C.贫血有关。
抗Epi药的毒副作用h.慢性毒副作用,(5)骨代谢异常酶诱导剂VitD的代谢异常低血钙、骨质疏松、甚至软骨病、发作。
药物剂量、治疗时间、VitD的摄入、照太阳的量、体育活动及其它并存疾病都能影响临床表现的严重程度。
(6)免疫障碍:
部分病人血IgA,PHT可引起T细胞功能唾液IgA牙龈炎症易感性PHT在齿龈增生中起作用以T细胞为介导的免疫反应,AEDs,抗Epi药的毒副作用i.慢性毒副作用,(7)内分泌系统PB及PHT可的松的代谢作用男性睾丸素LH、FSH、催乳素水平、游离睾丸素女性雌激素代谢加速(VPA及CZP除外)避孕药失效PHT及CBZ游离甲状腺素水平CBZ及VPA体重,抗癫痫新药,自1978年最后一个一线AEDVPA用于治疗癫痫以来,在沉寂了20年以后,于90年代才有了突破性进展,先后有多种新的AEDs问世,开辟了癫痫药物治疗的新时代。
新AED开发及用于临床的特点:
是在对CNS神经传递的特性基础上开发的。
兴奋性神经递质抑制性神经递质开发新型AED的努力着眼于部分性发作的控制。
临床试验的特点:
对难治性部分性发作病人的添加试验试验设计常常是针对有效性及耐受性试验对象常常排除老年人及儿童,在脑功能的作用,新AED作用机制,理想的AEDs,疗效好无严重不良反应不产生耐药性及戒停综合征药代学-口服吸收迅速-没有活性代谢物-生物利用度高-肾脏清除-无酶诱导作用-半衰期长-无或很少药物间-线性药动学相互作用广谱价廉,新AEDs药动学特点,*CBZ-E卡马西平环氧化物,AEDs有效性新AEDs对各种类型癫痫的治疗作用,新AEDs安全性,Felbamate-再生障碍性贫血-肝衰竭Gabapentin安全的药物Lamotrigine(1百万人服药)-严重的皮疹,可进展为SJS,儿童比成人发生比例高。
Tiagabine-无与副反应相关的安全性问题报告Topiramate(10万人服药)-无与副反应相关的安全性报告,特异反应性的。
有遗传性酶系统缺陷的个体不能正常的清除FBM的代谢产物。
新AEDs副反应,不良反应所致停药率,新AEDs血浆有效治疗水平(浓度),NA=notapplicabletocerebralpharmacodynamiceffects,新AEDs剂量,AEDs剂量滴定,AEDs药物间相互作用,AEDs药物间相互作用,合理的多药治疗,AEDs添加治疗的选择标准*针对发作类型*添加的副作用*作用机制*迅速滴定的需要,部分性发作合理的AED联合,CBZorPHT+GBPGBP+LTGCBZorPHT+LTGGBP+TPMCBZorPHT+TGBGBP+VPACBZorPHT+TPMLTG+TGBCBZorPHT+VPALTG+VPA,GlasgowEpi门诊的联合治疗,CBZorPHT+VPAorGBPorTPMVPA+LTGorTGBLTG+VPAorTPMorTGBVPA/LTG+TPMCBZ/GBP+TGB,glasgow关于LTG与VPA联合用药方法,最佳的LTG剂量300mgbd加VPA500mgLTG减量50即150mgbd增加VPA500mgbd(如果需要)&减少1/3LTG剂量(即100mgbd)根据反应及耐受性调整二药间的平衡,glasgow关于VPA与LTG合用药方法,最佳VPA剂量(达0.5bd)添加LTG25mg隔日2w25mg/日2w25mgbd2w50mgbd以2550mg速度增加,根据反应及耐受调整二药平衡*Epilepsia,2001,42(suppl3):
27-30,合理多药治疗,不提倡的药物联合,小结,10年前人们对癫痫领域的瞩目远不如今,由于AED新药的开发,激发了人们对癫痫治疗及研究的热情。
在我国有500600万癫痫病人,那么有多少病人他们的发作得到正确的评价?
又有多少病人是在合理的应用AEDs?
有多少病人他们的发病率下降50以上?
今后将会有多少人受益于新药和旧药的合理的应用?
等等,诸多问题是值得我们神经科医生乃至全社会的关注。
新药的开发令人激奋,选择的可能增加了,受益于新药的病人也会增多。
但谁会,谁能驾驶新舟走向彼岸?
!
新药将带给我们更多的决策,让我们能尽快驾驶这只新舟,去解除受疾病缠绕的癫痫病人的苦痛而共同努力!
Epi与避孕、妊娠,癫痫是育龄妇女最常见的神经科疾病,大约全部妊娠妇女的1%患有癫痫。
对这些病人,我们应该给她们什么样的建议?
又怎样去治疗她们的疾病?
Epi与避孕、妊娠,Epi与避孕口服避孕药不影响Epi发作的频率及严重性具肝酶诱导作用的AEDs(PHT,Pb,CBZ,primidone)与避孕药同时服用时,突破性出血的发生率,口服避孕药的失效率,大约8%发生妊娠。
Epi与避孕、妊娠,妊娠对Epi病程的影响妊娠对Epi的病程很少发生不利影响大约10%加重大约5%改善大约85%无任何影响妊娠期Epi发作频率增加的原因依从性差妊娠期Homal及代谢的改变,妊娠合并症妊娠期药动学的变化AED血浆浓度,Epi与避孕、妊娠,Epi对妊娠过程的影响妊娠毒血症,早产,胎位异常,自然流产及孪生不常发生,对Ep的病程很少发生不利影响引产的比率升高围产期死亡率增加1.22.0倍出血的危险可疑,Epi与避孕、妊娠,Epi患者与子女的畸形大约90%的Epi妇女的子女无出生缺陷,因此单纯的Epi没理由不要孩子。
有Epi的妇女,其子女发生畸形是无Epi妇女的23倍。
重大畸形(majormalformation)唇裂、腭裂、脊柱裂,骨骼、心脏畸形,这些畸形通常需要外科治疗。
轻度异常:
面部变形,如眼距增宽、内眦赘皮、扁鼻子、上唇中央沟过长、鼻基增宽。
指(趾)骨缩短。
Epi与避孕、妊娠,各种AEDs的主要致畸作用VPA脊柱裂(2%的危险)全部出生人群脊柱裂占0.010.02%;心血管及泌尿生殖器官畸形。
CBZ脊柱裂(1%);PHT&Pb心血管畸形(2%);唇或腭裂三甲双酮先天性心脏病新型AED如LMT,Vigabatrin,Gabapentin等尚缺乏资料,Epi与避孕、妊娠,妊娠期AEDs的治疗根据发作类型及Epi综合征选择用药单药治疗,最低有效剂量避免多药治疗特别应避免VPA,CBZ和Pb联合治疗如果有脊柱裂家族史,应避免用VPA和CBZ应用VPA或CBZ治疗,产前检查(超声,羊膜穿刺检查-胎蛋白)早期检测N.管缺陷孕期定期检测AEDs血浓度孕前3个月每天给叶酸(5mg/day)用VPA应避免高血清浓度,每日剂量分3-4次给药或用缓释片分娩期如有发作,应立即治疗新生儿出生后应给以VitK11mg/kg体重,Epi与避孕、妊娠,哺乳问题Epi妇女可以哺乳(只要她的子女健康状况允许)AEDs进入乳汁内并不意味着要停止AED不同AED进入乳汁内的量不同VPA30%;PHT20%;PB40%;CBZ45%应注意产后母亲AEDs的血浓度可能升高所引起的不良反应。
母亲应留神婴幼儿的戒断症状肌张力、哭闹不安、震颤、肌阵挛、呕吐等。
哺乳母亲也应注意AEDs对子女的镇静作用困倦、肌张力、吸允无力、体重增长慢。
减少或停止哺乳,我国Epi治疗现状,现状雨后春笋中成药剂型多样化胶囊、合剂、片剂、丸剂、糖浆剂等多出自地方或“专科门诊部”名称具诱惑如癫克星、抗癫灵、治痫灵、痫速康等等。
中药内加西药PHT,CBZ,PB居首位西药在中药中被隐姓埋名乱投医勤换药频发作提前终止治疗,
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