高三化学复习课件:蛋白质降解--氨基酸-分解代谢.pptx
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高三化学复习课件:蛋白质降解--氨基酸-分解代谢.pptx
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蛋白质降解和氨基酸的分解代谢,氮素循环,硝化作用,反硝化作用,固氮作用,一、蛋白质的降解,高等动物摄入的蛋白质在消化道内被胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、弹性蛋白酶、羧肽酶、氨肽酶等降解,全部转变成氨基酸,被小肠吸收。
机体对外源蛋白质的消化吸收,细胞内蛋白质的降解,细胞内的蛋白质是处于不断地周转(turnover)的。
一些异常的蛋白质、不需要的蛋白质需要清除。
对一种特定的蛋白质来说,它在细胞中的含量取决于合成和降解的速率。
通过对一些代谢途径的关键酶的合成和降解,控制酶的含量,也是控制代谢途径运行的一个重要措施。
细胞内蛋白质降解的机构,蛋白质降解是限制在细胞内的特定区域的,一种是称为蛋白酶体(proteasome)的大分子结构,另一种是具有单层膜的细胞器溶酶体(lysosome)。
溶酶体中含有约50种水解酶,它与吞噬泡及细胞内产生的一些自噬泡融合,然后将摄取的各种蛋白质全部降解,对被降解的蛋白质没有选择性。
被降解的蛋白质在进入蛋白酶体降解之前,需要被泛肽标记。
泛肽依赖性蛋白降解途径,泛肽依赖性蛋白降解途径(Ubiquitin-dependentproteolyticpathway)是目前已知的最重要的,有高度选择性的蛋白质降解途径。
它通过调节功能蛋白质的周转(turnover)或降解不正常蛋白,实现对多种代谢过程的调节。
泛肽,泛肽(ubiquitin)又名遍在蛋白质、泛素,它是一个由76个氨基酸残基组成的小蛋白质。
它通过其C端Gly的羧基与被降解的蛋白质的氨基共价结合,通常结合在Lys的氨基上,这是一个需要消耗ATP的反应。
这样给被降解的蛋白质作了一个标记,随后将标记了的靶蛋白质引入蛋白酶体中降解。
一般有多个串联的泛肽连接到一个靶蛋白上,形成多泛肽链,后面的每一个泛肽的C端羧基连接到前一个泛肽的Lys48的氨基上。
催化泛肽与靶蛋白连接的酶,使泛肽与靶蛋白质连接涉及到4种酶E1、E2、E3、E4。
E1:
泛肽活化酶(ubiquitin-activatingenzyme)E2:
泛肽载体蛋白(ubiquitin-carrierprotein)E3:
泛肽-蛋白质连接酶(ubiquitin-proteinligase)E4:
泛肽链延长因子(ubiquitinchainelongationfactor)E2、E3和E4都分别是一个蛋白质家族,家族的不同成员分布在不同的细胞区域。
泛肽与靶蛋白的连接,泛肽的活化,泛肽活化酶,泛肽与靶蛋白的连接,泛肽的转移及与靶蛋白连接,泛肽载体蛋白,泛肽-蛋白质连接酶,泛肽蛋白质连接酶,E3在识别和选择被降解蛋白质的过程中起着重要的作用。
E3主要是通过备选蛋白质N端氨基酸的性质来选择靶蛋白质的,以Met、Ser、Ala、Thr、Val、Gly或Cys为N末端的蛋白质对泛肽介导的降解途径有抗性,而以Arg、Lys、His、Phe、Tyr、Trp、Leu、Asn、Gln、Asp或Glu为N末端的蛋白质的半寿期只有230分钟。
也有的E3识别靶蛋白肽链中的某一段序列。
RelationshipbetweenProteinHalf-LifeandAmino-TerminalAminoAcidResidue,泛肽蛋白质连接酶,E3是一个蛋白质家族,根据它们识别靶蛋白质特异性位点的不同,可将它们可分为3种识别类型:
类型识别N末端为碱性氨基酸的蛋白质,如Arg、Lys或His;类型识别N末端为大疏水基团氨基酸的蛋白质,如Phe、Tyr、Trp或Leu;类型识别肽链中间的特异序列。
以酸性氨基酸为N末端的蛋白质的降解需要tRNA参与,将Arg-tRNA的Arg转移到酸性蛋白质的N末端,使之转变成碱性N末端,然后与泛肽连接。
Arg-tRNA将蛋白质的酸性氨基酸N末端转变成碱性氨基酸N末端,泛肽系统的梯级结构,E3与靶蛋白质的各种识别模式,1.E3与靶蛋白的N端识别结合。
2.E3被激活剂激活后与靶蛋白识别结合。
3.E3与磷酸化的靶蛋白识别结合。
4.E3被磷酸化后与靶蛋白识别结合。
5.E3被磷酸化后与磷酸化的靶蛋白识别结合。
6.E3通过一个辅助蛋白与靶蛋白识别结合。
7.E3与变性后的(解折叠的)靶蛋白识别结合。
被泛肽介导降解蛋白质的特点,大多数具有敏感N末端氨基酸残基的蛋白质不是正常的细胞内蛋白质,而很可能是分泌性蛋白质,这些蛋白质通过信号肽酶的作用暴露出敏感的N末端氨基酸残基。
也许N末端识别系统的功能就是识别和清除任何入侵的异质蛋白质或分泌性蛋白质。
其他触发泛肽连接和蛋白酶体降解的蛋白质含有PEST序列,PEST序列是一个富含Pro、Glu、Ser和Thr残基的高度保守的短序列。
PESTsequence,Certainaminoacidsequencesappeartobesignalsfordegradation.OnesuchsequenceisknownasthePESTsequencebecauseshortstretchofabouteightaminoacidsisenrichedwithproline(P),glutamicacid(E),serine(S),andthreonine(T).AnexampleisthetranscriptionfactorGcn4p.Thisproteinis281aminoacidsinlengthandthePESTsequenceisfoundatpositions91-106.Thenormalhalf-lifeofthisproteinisabout5minutes.ButifthePESTsequence(andonlythePESTsequence)isremoved,thehalf-lifeincreasesto50minutes.,蛋白酶体,蛋白酶体是一个大的寡聚体结构,有一个中空的腔。
古细菌Thermoplasmaacidophilum的蛋白酶体为20S、700kD的桶状结构,由两种不同的亚基和组成,它们缔合成7777四个堆积的环。
这个桶有15nm高,直径11nm,中间有一个可分为3个区域的空腔,蛋白质降解就发生在这个腔中。
两端的7环解折叠被降解的蛋白质,并将其送入中央的腔内,而亚基具有蛋白裂解活性。
蛋白酶体降解蛋白质的产物为79个氨基酸残基的寡肽。
古细菌T.acidophilum20S蛋白酶体的结构,顶面观侧面观纵剖面观,真核细胞中的蛋白酶体,真核细胞含有两种蛋白酶体:
20S和26S蛋白酶体。
26S蛋白酶体(1700kD)是一个45nm长的结构,是在20S蛋白酶体的两端各加上1个19S的帽结构或称PA700(Proteasomeactivator-700kD),这种帽结构至少由15个不同的亚基组成,其中许多有ATP酶活性。
与古细菌20S蛋白酶体不同,真核细胞的蛋白酶体含有7个不同的亚基及7个不同的亚基。
泛肽蛋白酶体降解途径,ubiquitin,26Sproteasome,19Scaps,细胞周期蛋白的周期性变化,在细胞周期中,细胞周期蛋白(cyclin)周期性的合成和降解,从而调节细胞的分裂。
G2PhaseNoDNAsynthesis.RNAandproteinsynthesiscontinue.,MPhaseMitosis(nucleardivision)andcytokinesis(celldivision)yieldtwodaughtercells.,G0PhaseTerminallydifferentiatedcellswithdrawfromcellcycleindefinitely.,ReentrypointAcellreturningfromG0entersatearlyG1phase.,G1PhaseRNAandproteinsynthesis.NoDNAsynthesis.,RestrictionpointAcellthatpassesthispointiscommittedtopassintoSphase.,SPhaseDNAsynthesisdoublestheamountofDNAinthecell.RNAandproteinalsosynthesized.,细胞周期,DBRP及其识别序列,DestructionboxofcyclinArg-Thr-Ala-Leu-Gly-Asp-Ile-Gly-Asn(此序列靠近Cyclin的N端),DBRPDestructionboxrecognizingprotein,CDKCyclin-dependentproteinkinase,Cyclin细胞周期蛋白,Cyclin-CDK在细胞周期中的变化,Cyclin的降解,CDK,细胞周期蛋白的作用之一,二、氨基酸分解代谢,氨基酸是合成蛋白质和肽类物质的基本成分,可以氧化释放出能量,还可以转变成各种其他含氮物质。
氨基酸的分解一般有三步:
1.脱氨基;2.脱下的氨基排出体外,或转变成尿素或尿酸排出体外;3.氨基酸脱氨后的碳骨架进入糖代谢途径彻底氧化。
碳骨架也可以进入其他代谢途径用于合成其他物质。
(一)氨基酸的转氨作用,转氨酶,谷草转氨酶,-酮酸1氨基酸2氨基酸1-酮酸2,转氨反应机制,转氨酶以磷酸吡哆醛为辅基,从氨基酸上脱下的氨基先结合在磷酸吡哆醛上,氨基酸转变成酮酸,然后氨基转到另一个酮酸的碳上,产生新的氨基酸。
结合氨的反应是脱氨反应的逆反应。
转氨反应机制详见P305图30-3。
转氨酶(aminotransferase),催化转氨反应的酶很多,大多数转氨酶以酮戊二酸为氨基受体,而对氨基供体无严格要求。
动物和高等植物的转氨酶一般只催化L-氨基酸的转氨,某些细菌中也有可以催化D-和L-两种构型氨基酸转氨的转氨酶。
葡萄糖丙氨酸循环,在肌肉中有一组转氨酶,可把肌肉中糖酵解产生的丙酮酸当作氨基的受体。
形成的丙氨酸进入血液,运输到肝脏,在肝脏中再次转氨产生丙酮酸,丙酮酸可进入糖异生途径产生葡萄糖,再回到肌肉中。
通过葡萄糖丙氨酸循环,将肌肉中的氨运输到了肝脏。
在肝脏中,氨可转变成尿素,从尿液中排出。
葡萄糖丙氨酸循环,
(二)谷氨酸氧化脱氨作用,转氨作用产生了大量的谷氨酸,谷氨酸可以在谷氨酸脱氢酶的作用下发生氧化脱氨(谷氨酸-酮戊二酸),该酶以NAD+作为氧化剂。
而在催化逆反应时(-酮戊二酸谷氨酸)以NADPH为还原剂。
谷氨酸脱氢酶由6个亚基组成,存在于细胞溶胶中,它受GTP和ATP的别构抑制,受ADP的别构激活。
谷氨酸的氧化脱氨反应,谷氨酸,-亚氨基戊二酸,-酮戊二酸,谷氨酸脱氢酶,谷氨酸脱氢酶,(三)其他氧化脱氨作用,L-氨基酸氧化酶和D-氨基酸氧化酶以FAD为辅基,催化L-及D-氨基酸的氧化脱氨反应。
产生的FADH2又被O2氧化。
氨基酸+FAD+H2O酮酸+NH3+FADH2FADH2+O2FAD+H2O2,(四)联合脱氨作用,(transdeamination),天冬氨酸次黄嘌呤核苷酸,腺苷酸代琥珀酸,(IMP),腺苷酸次黄嘌呤核苷酸,腺苷酸代琥珀酸腺苷酸(AMP)延胡索酸,裂解酶,联合脱氨作用,(五)氨基酸的脱羧基作用,机体内部分氨基酸可进行脱羧反应,生成相应的一级胺。
催化脱羧反应的酶称为脱羧酶(decarboxylase),这类酶的辅基为磷酸吡哆醛。
氨基酸磷酸吡哆醛醛亚胺,一级胺磷酸吡哆醛,(六)氨的命运,氨对生物机体是有毒物质,特别是高等动物的脑对氨极为敏感,血液中1%的氨就可引起中枢神经系统中毒,因此氨的排泄是生物体维持正常生命活动所必需的。
1.排氨动物:
某些水生或海洋动物,如原生动物和线虫以及鱼类、水生两栖类等。
2.排尿酸动物:
鸟类和陆生的爬行动物。
3.排尿素动物:
绝大多数陆生动物。
氨、尿素及尿酸的结构,氨尿酸尿素,氨的转运,氨的转运主要是通过谷氨酰胺的形式。
多数动物细胞中有谷氨酰胺合成酶(glutaminesynthetase),它催化氨和谷氨酸反应生成谷氨酰胺,同时消耗1个ATP。
NH4+谷氨酸+ATP谷氨酰胺+ADP+Pi+H+,谷氨酰胺合成酶,谷氨酰胺由血液运送到肝脏,肝细胞的谷氨酰胺酶又将其分解为谷氨酸和氨。
谷氨酰胺的合成,酶,酶,谷氨酰-5-磷酸,三、尿素的形成,氨是通过尿素循环合成尿素的。
尿素循环是由发现柠檬酸循环的Krebs和他的学生KurtHenseleit发现的,并且比发现柠檬酸循环还早5年。
Krebs和他的学生观察到,往悬浮有肝脏切片的缓冲液中加入鸟氨酸、瓜氨酸或精氨酸中的任何一种时,都可以促使肝脏切片显著加快尿素的合成,而其他任何氨基酸或含氮化合物都没有这个作用。
他们研究了这3种氨基酸的结构关系,提出了尿素循环途径。
Krebs和Henseleit最早提出的尿素循环,尿素循环全图,1.氨甲酰磷酸合成酶,2.鸟氨酸转氨甲酰酶,3.精氨琥珀酸合成酶,4.精氨琥珀酸酶,5.精氨酸酶,线粒体,细胞溶胶,氨甲酰磷酸合成机理,尿素循环与柠檬酸循环的联系,KrebsBicycle,尿素循环的调节,氨甲酰磷酸合成酶存在于线粒体中,它被N-乙酰谷氨酸别构激活。
N-乙酰谷氨酸是由N-乙酰谷氨酸合酶催化谷氨酸和乙酰CoA合成的。
当氨基酸降解加速时,谷氨酸浓度升高,N-乙酰谷氨酸也增高,激活了氨甲酰磷酸合成酶,从而使尿素循环速度加快。
当尿素循环中某些酶遗传性不足时,除精氨酸酶外,都不会因此发生尿素的重大减量,但会产生“高氨血症”。
产生智力迟钝、嗜睡等症状。
四、氨基酸碳骨架的氧化途径,TCACycle,
(一)形成乙酰CoA的途径,1.经丙酮酸到乙酰CoA的途径,经此途径降解的氨基酸有:
丙氨酸丝氨酸甘氨酸半胱氨酸苏氨酸,ThrGlySer,苏氨酸醛缩酶,丝氨酸羟甲基转移酶,甘氨酸,苏氨酸,丝氨酸,N5,N10-甲烯基FH4,Ser、Cys、Ala乙酰CoA,半胱氨酸,丙氨酸,丝氨酸,丝氨酸脱水酶,乙酰CoA,加氧转氨脱硫,丙酮酸,丝氨酸脱水酶的催化机理,甘氨酸的主要分解代谢途径,H3N-CH2-COO+THF+NAD+N5,N10-甲叉THF+CO2+NH4+NADH+H+,苏氨酸的其他分解代谢途径,苏氨酸脱水酶,苏氨酸脱氢酶,-酮丁酸,-氨基-酮丁酸氨基丙酮,
(一)形成乙酰CoA的途径,2.经乙酰乙酰CoA到乙酰CoA的途径,经此途径降解的氨基酸有:
苯丙氨酸酪氨酸亮氨酸赖氨酸色氨酸,Lys、Trp、Phe、Tyr、Leu经乙酰乙酰CoA到乙酰CoA,色氨酸,苯丙氨酸,亮氨酸,赖氨酸,酪氨酸,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,延胡索酸,go,单加氧酶,4步反应,
(二)-酮戊二酸途径,经此途径降解的氨基酸有:
精氨酸组氨酸脯氨酸谷氨酰胺谷氨酸,Arg、His、Pro、Gln、Glu酮戊二酸,脯氨酸,精氨酸,谷氨酰胺,组氨酸,谷氨酸,酮戊二酸,谷氨酸-半醛,(三)形成琥珀酰CoA的途径,经此途径降解的氨基酸有:
甲硫氨酸异亮氨酸缬氨酸,Met、Ile、Val琥珀酰CoA,异亮氨酸,甲硫氨酸,缬氨酸,琥珀酰CoA,羧化,(四)形成延胡索酸途径,back,经此途径降解的氨基酸有:
苯丙氨酸酪氨酸,苯丙氨酸酪氨酸,苯丙氨酸羟化酶,(五)形成草酰乙酸途径,经此途径降解的氨基酸有:
天冬氨酸天冬酰胺,Asp、Asn草酰乙酸,天冬酰胺,天冬氨酸,草酰乙酸,天冬酰胺酶,五、生糖氨基酸和生酮氨基酸,凡能形成丙酮酸、酮戊二酸、琥珀酸和草酰乙酸的氨基酸称为生糖氨基酸(glucogenicaminoacids)。
(Arg、His、Pro、Gln、Glu、Met、Ile、Val、Asp、Asn)在分解过程中转变成乙酰乙酰CoA的氨基酸称为生酮氨基酸(ketogenicaminoacids),因为乙酰乙酰CoA可以转变为酮体。
(Lys、Trp、Phe、Tyr、Leu)苯丙氨酸和酪氨酸既可生成酮体又可生成糖,称为生酮和生糖氨基酸。
(Phe、Tyr)经丙酮生成乙酰CoA的氨基酸也是既可生酮也可生糖。
(Ala、Gly、Ser、Thr、Cys),六、由氨基酸衍生的其他重要物质,见P332表30-2,七、氨基酸代谢缺陷症,见P336表30-3,苯丙酮尿症,苯丙酮尿症是一种先天性的苯丙氨酸代谢的缺陷,它有严重的影响。
患苯丙酮尿症的人不经治疗几乎总是在智力发育上严重迟滞。
这些病人的脑重量低于正常,他们的神经鞘化不完全,而且他们的反射过分活跃。
未经治疗的苯丙酮尿症患者的估计寿命很短,一半在二十岁以前死亡,四分之三在三十岁以前死亡。
(Phenylketonuria,PKU),苯丙酮尿症的病因,苯丙酮尿症是由于没有或缺少苯丙氨酸羟化酶而引起的,或者更少见是由于缺少四氢生物喋呤辅助因子而引起的。
苯丙氨酸不能转变成酪氨酸。
因而所有体液中均积累苯丙氨酸。
在正常人体内微不足道的一些苯丙氨酸的变化在苯丙酮尿症患者体内变得很突出。
这些变化中最明显的是苯丙氨酸发生转氨作用形成苯丙酮酸。
苯丙酮尿症患者的治疗,苯丙酮尿症患者初生时看起来是正常的,但若不经治疗,到一周岁以前就会有严重的缺陷。
苯丙酮尿症的疗法就是低苯丙氨酸饮食。
其目的是只提供刚好满足生长和代谢所需要的苯丙氨酸。
将原来苯丙氨酸含量低的蛋白质,如奶中的酪蛋白进行水解,并用吸附法除去苯丙氨酸。
苯丙酮尿症患者的治疗,必须在出生后不久就开始用低苯丙氨酸的饮食以防止对脑的不可逆的损害。
在一项研究中,出生后数周内就治疗的苯丙酮尿症患者的平均智商为93,而在一岁时开始治疗的患者平均智商为53。
通过大规模的普查发现,出现苯丙酮尿的频率大约是0.5/万新生儿。
这种病是常染色体隐性遗传的。
苯丙酮尿症女孩,白化症女孩,遗传性缺少酪氨酸酶,不能生成黑色素。
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