林奇综合征.pdf
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林奇综合征.pdf
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林奇综合征林奇综合征(LynchSyndrome)LynchLynch综合征(综合征(LynchSyndrome,LSLynchSyndrome,LS)又称遗传性非息肉性)又称遗传性非息肉性结直肠癌(结直肠癌(hereditarynon-hereditarynon-polyposiscolorectalpolyposiscolorectalcancer,cancer,HNPCCHNPCC),常染色体显性遗传性疾病。
),常染色体显性遗传性疾病。
由错配修复由错配修复(MMR)基基因突变引起的对结直肠癌及某些其他癌症因突变引起的对结直肠癌及某些其他癌症(如子宫内膜癌、如子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌卵巢癌、胃癌)的遗传易感性的遗传易感性。
其中其中CRCCRC和子宫内膜癌的终身患病风险分别为和子宫内膜癌的终身患病风险分别为50-80%50-80%和和40-40-60%60%。
在所有的。
在所有的CRCCRC中,中,LynchLynch综合征约占综合征约占2-4%.2-4%.定义:
定义:
Lynch综合征综合征型:
遗传性部位特异性结直肠癌,大型:
遗传性部位特异性结直肠癌,大肠癌是唯一的一种恶性肿瘤肠癌是唯一的一种恶性肿瘤Lynch综合征综合征型:
癌症家族综合征,还可发生型:
癌症家族综合征,还可发生HNPCC相关性肠外恶性肿瘤,如子宫内膜癌,卵巢相关性肠外恶性肿瘤,如子宫内膜癌,卵巢癌,胃癌、胆囊癌,肾癌癌,胃癌、胆囊癌,肾癌Lynch综合征分型:
综合征分型:
部位上位于结直肠更近端,组织学上,分化较部位上位于结直肠更近端,组织学上,分化较差,呈粘液性,肿瘤组织中有大量淋巴细胞浸差,呈粘液性,肿瘤组织中有大量淋巴细胞浸润润Lynch综合征分子病理学基础:
综合征分子病理学基础:
A:
微卫星不稳定性微卫星不稳定性(Microsatelliteinstability,MSI):
微卫星序列:
微卫星序列:
一些短而重复的一些短而重复的DNA序列序列,一般由,一般由2一一6个核个核苷苷“单位单位”组成,可连续重复组成,可连续重复10-60次。
这些短重复序列在人类次。
这些短重复序列在人类基因组中非常丰富,大多数情况下好像没有功能。
但某些情况下,基因组中非常丰富,大多数情况下好像没有功能。
但某些情况下,当重复序列有当重复序列有3个核苷长时,可能会出现在基因的蛋白编码区,个核苷长时,可能会出现在基因的蛋白编码区,称称“三联重复三联重复”,其产物是基因编码的正常蛋白的一部分,因而,其产物是基因编码的正常蛋白的一部分,因而具有功能性。
具有功能性。
MSI:
微卫星序列的插入或缺失,导致微卫星数目变得不稳:
微卫星序列的插入或缺失,导致微卫星数目变得不稳定,导致该重复序列区变长或缩短。
定,导致该重复序列区变长或缩短。
B:
错配修复基因的胚系突变(错配修复基因的胚系突变(MismatchRepairgenes,MMR):
错配修复基因:
细胞内负责对碱基错配进行修复的基因,主错配修复基因:
细胞内负责对碱基错配进行修复的基因,主要包括要包括MSH2,MSH6,MLH1,PMS2,正常情况下,正常情况下,MMR能对微能对微卫星不稳定性进行修复,使之恢复正常卫星不稳定性进行修复,使之恢复正常错配修复基因突变:
错配修复基因突变:
MMR任一基因突变,都会导致细胞错配任一基因突变,都会导致细胞错配修复功能缺陷,结果产生遗传不稳定,当导致高水平微卫星不稳修复功能缺陷,结果产生遗传不稳定,当导致高水平微卫星不稳定性(定性(highlevelofmicrosatelliteinstability,MSI-H),使突),使突变积累,最终导致肿瘤发生变积累,最终导致肿瘤发生.Lynch综合征相关子宫内膜癌临床病理学特点综合征相关子宫内膜癌临床病理学特点年龄分布广年龄分布广(2687岁岁),95的患者的患者65岁,岁,60的患者的患者50岁,平均年岁,平均年龄龄4649岁;岁;肿瘤周围淋巴细胞浸润;肿瘤周围淋巴细胞浸润;肿瘤的异质性;肿瘤的异质性;子宫下段内膜癌。
子宫下段内膜癌。
女,女,47岁,子宫下段肿物岁,子宫下段肿物Lynch综合征相关卵巢癌综合征相关卵巢癌1)PCR检测检测MSI不稳定性不稳定性利用利用5对引物进行聚合酶链反应完成对引物进行聚合酶链反应完成2个单核苷酸重复序列个单核苷酸重复序列(BAT2和和BAT26)和和3个双核苷酸重复序列个双核苷酸重复序列(即即D2S123、D5S346和和D17S250)的的MSI分析。
分析。
这这5个微卫星序列中如有个微卫星序列中如有2个或以上位点突变则称为个或以上位点突变则称为高频高频MSI(MSI-H),如果只有,如果只有1个位点突变称为个位点突变称为低频低频MSI(MSI-L),如果这,如果这5个微卫个微卫星序列均无突变星序列均无突变称为微卫星灶稳定称为微卫星灶稳定Lynch综合征检测方法综合征检测方法:
初步筛查和诊断性检测初步筛查和诊断性检测A:
初步筛查初步筛查2)免疫组化检测)免疫组化检测MMR女,女,47岁,子宫内膜样腺癌岁,子宫内膜样腺癌MLH1PMS2MSH2MSH6无错配修复基因缺失无错配修复基因缺失男,男,80岁,结肠癌岁,结肠癌MLH1PMS2MSH2MSH6无错配修复基因缺失无错配修复基因缺失女,女,47岁,子宫下段肿物岁,子宫下段肿物MLH1PMS2MSH2MSH6男,男,82岁,结肠癌岁,结肠癌MSH2MSH6MLH1PMS2IHC能够帮助判断能够帮助判断MMR缺陷具体是由哪个基因突变导致的。
缺陷具体是由哪个基因突变导致的。
四种缺失情况:
四种缺失情况:
1.MLH1和和PMS2阴性阴性,则,则MLH1可能有缺陷可能有缺陷,因为,因为PMS2只有和只有和MLH1形成复合物才能保持稳定,形成复合物才能保持稳定,MLH1缺陷会导致缺陷会导致PMS2的继发性的继发性缺失。
缺失。
2.MSH2和和MSH6阴性,则阴性,则MSH2可能有缺陷可能有缺陷,因为在没有,因为在没有MSH2的情的情况下况下MSH6不能保持稳定。
不能保持稳定。
3和和4:
MSH6或者或者PMS2阴性分别提示阴性分别提示MSH6或者或者PMS2的缺陷的缺陷,因为因为MLH1和和MSH2的稳定性不依赖于复合物的形成。
的稳定性不依赖于复合物的形成。
58岁患者子宫内膜腺癌(岁患者子宫内膜腺癌(A和和B),只有),只有MSH6蛋白表达缺失(蛋白表达缺失(C),而),而MSH2(D)、)、MLH1(E)和)和PMS2(F)蛋白表达均正常。
随后的基因检测证实有)蛋白表达均正常。
随后的基因检测证实有MSH6胚系基因突变。
胚系基因突变。
1例子宫内例子宫内膜息肉患者随后监测息肉摘除标本发现粘膜内癌,也显示膜息肉患者随后监测息肉摘除标本发现粘膜内癌,也显示MSH6蛋白表达缺失(蛋白表达缺失(H)。
)。
hMLH1和和hMSH2突变约占检出的种系突变的突变约占检出的种系突变的90,hMSH6突变约占突变约占7-10,hPMS2突变占不到突变占不到5。
3)BRAF基因突变检测:
基因突变检测:
约约50%的散发性的散发性MMR缺陷缺陷CRC有有BRAFV600E突变,突变,Lynch综合征相关性肿瘤中该突变罕见。
因此,在综合征相关性肿瘤中该突变罕见。
因此,在MLH1和和PMS2阴性阴性CRC中可以通过检测中可以通过检测BRAFV600E鉴别鉴别Lynch综综合征和散发性合征和散发性CRC。
如果存在。
如果存在BRAFV600E突变,则不需进突变,则不需进行行MLH1胚系检测。
胚系检测。
B:
诊断性检测诊断性检测DNA测序、测序、MMR基因缺失的多重连接探针扩增基因缺失的多重连接探针扩增(MLPA)等等一旦患者确诊为一旦患者确诊为HNPCC(即发现错配修复基因突变),则他的亲属(即发现错配修复基因突变),则他的亲属也需要对同一基因进行突变检测,以判断是否也携带有基因突变。
也需要对同一基因进行突变检测,以判断是否也携带有基因突变。
注意:
注意:
1.不是所有不是所有MMR蛋白表达缺失都是由蛋白表达缺失都是由MMR基因突变引起基因突变引起(LS),10-15%的非的非Lynch综合征相关综合征相关性癌有性癌有MMR缺陷,缺陷,MLH1启启动子基因甲基化和动子基因甲基化和BRAFV600E突变引起突变引起MMR缺陷缺陷2.LS不是都为不是都为MSI-H,反之,反之,MSI-H不一定都引起不一定都引起LS通常,出于经济和方便考虑,先行免疫组化筛通常,出于经济和方便考虑,先行免疫组化筛查,并且由于组织学上查,并且由于组织学上LS的癌特异性并不大,建议所有的癌特异性并不大,建议所有CRC和和EEC均行均行MMR检测检测Bethesda指南:
指南:
诊断结直肠癌时患者年龄诊断结直肠癌时患者年龄50岁;岁;不管年龄如何,患者同时或异时患有结直肠癌或不管年龄如何,患者同时或异时患有结直肠癌或Lynch综合征相关性综合征相关性肠外肿瘤;肠外肿瘤;诊断结直肠癌时患者年龄诊断结直肠癌时患者年龄60岁且具有高频岁且具有高频MSI(MSI-H);结直肠癌患者有结直肠癌患者有1个或多个一级亲属患有结直肠癌或个或多个一级亲属患有结直肠癌或Lynch综合征相关综合征相关性肠外肿瘤,其中性肠外肿瘤,其中1例患者诊断时年龄例患者诊断时年龄50岁;岁;不管年龄如何,结直肠癌患者有不管年龄如何,结直肠癌患者有2个或以上一级或二级亲属患有个或以上一级或二级亲属患有Lynch综合征相关性肿瘤。
综合征相关性肿瘤。
如果满足以上任一标准即有指征进行结直肠肿瘤的如果满足以上任一标准即有指征进行结直肠肿瘤的MSI分析和分析和MMR蛋白蛋白的免疫组化法检测。
的免疫组化法检测。
Lynch综合征相关综合征相关EEC治疗治疗由于由于Lynch综合征相关子宫内膜癌相比于常见的散发型子综合征相关子宫内膜癌相比于常见的散发型子宫内膜癌在激素受体上的不同机制,孕激素不适用于此类患者,宫内膜癌在激素受体上的不同机制,孕激素不适用于此类患者,因此其治疗主要依据肿瘤的组织学类型与分期,采取相应的分期因此其治疗主要依据肿瘤的组织学类型与分期,采取相应的分期手术手术,期以上可结合肿瘤分级期以上可结合肿瘤分级、淋巴结转移或脉管内瘤栓考、淋巴结转移或脉管内瘤栓考虑加放化疗。
对子宫体下段癌应考虑手术加淋巴结清扫术。
虑加放化疗。
对子宫体下段癌应考虑手术加淋巴结清扫术。
预防性子宫加双侧附件切除?
预防性子宫加双侧附件切除?
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