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关于螺旋霉素的生产与研究探讨
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关于螺旋霉素的生产与研究探讨
摘要螺旋霉素是由生二素链霉菌所产生的多组分大环内酯类抗生素,综述了螺旋霉素
的理化性质和生产工艺,并对螺旋霉素的研究进展进行了展望。
关键词抗生素;螺旋霉素;生产工艺;研究进展
1928年秋,弗拉明发现在葡萄球菌的培养皿中落入了一个丝状真菌,而在其周围出现了
一个透明的抑菌圈。
他将其分离出来,命名为点青霉。
而后弗罗里和查因等成功地从点
青霉培养液中制得青霉素结晶,并证实了它的临床效果,世界上有真正临床价值的抗生素
1
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得以诞生。
1抗生素的发展历程
抗生素是能在低微浓度下有选择地抑制或影响其他生物功能的有机物质,具有高效的
临床价值。
20世纪6070年代是抗生素发展的第2个高潮,这时期以生物合成和半化学
合成的方法研制了一系列药代动力学更佳、疗效更高的抗生素衍生物,特别是具有高
效、低毒、广谱、抗耐药菌等特点的半合成青霉素和半合成头孢菌素。
80年代以来,抗
生素的研究按作用机制研究设计的理性筛选方法来取代过去随机的筛选方法,以寻找各
种适应症更专一、作用力更强的新抗生素,研究成功了各种酶抑制剂的模型、肿瘤细胞
分化逆转模型、耐药模型、超敏感菌模型、噬菌体模型,及化学筛选法、生化代谢模型
和促进剂、增强剂筛选方法等。
90年代从上市新抗生素来看,仍以-内酰胺类抗生素发
展为主[1]。
2抗生素的应用
目前,临床上日常应用量最大的药物是抗感染类药物,其中最主要的就是抗生素[2]。
它
用于治疗原微生物,如病毒、细菌、原虫和较高级的寄生虫所引起的疾病以及癌症治疗
等。
此外,抗生素还大量应用于畜牧业和植物病害的防治;鱼、虾、肉等时鲜食物运输中
的防腐以及发电机、电动机等电器设备、布匹等工业品的防腐,所以抗生素在国民经济
上的作用是非常重要的。
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3螺旋霉素
螺旋霉素(spiramycin)是由生二素链霉菌(S.ambofac-iens)所产生的多组分大环内酯类
抗生素。
由于其抗菌作用低于红霉素,故一直未引起重视。
近年来研究发现,其体内抗菌
作用较强,组织内浓度较高,具较强抗生素后续作用(PAE),而不良反应低于红霉素,可用以
治疗一些新发现的感染,于是重新引起了重视。
国产螺旋霉素的产生菌是由中国医学科
学院医药生物技术研究所于1974年从甘肃水福县土壤中分离得到的链霉菌L799,它产
生的抗生素与国外报道的螺旋霉素相同。
4理化性质
螺旋霉素是多组分的抗生素,其主要成分包括螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ。
其发酵液中组分
Ⅰ含量最高,为60%;其次是组分Ⅱ含量,为24%;最后是组分Ⅲ含量,为13%。
各组分活性
相近。
螺旋霉素是3种组分的复合物,复合物为奶油色、味苦的无定形碱性抗生素[3]。
可溶于氯仿、醇类、己烷、苯、酮、醋酸酯,微溶于水。
其硫酸盐溶于水和低级醇。
熔
点:
组分Ⅰ为134~137℃;组分Ⅱ为130~133℃;组分Ⅲ为128~131℃。
比旋度
[]D20(C=Ⅰ,甲醇):
组分Ⅰ为-96组分Ⅱ为-86组分Ⅲ为-85。
在231~232m处有紫外吸
收峰,本身带有发色基团。
遇浓硫酸或盐酸呈紫色反应。
麦芽酚反应、茚三酮反应、坂
口反应、双缩反应、斐林反应均为阴性。
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5生产工艺
5.1菌种
螺旋霉素的产生菌是生二素链霉菌(S.azmbo-faeiensis),在合成培养基上气生菌丝生长
快,白转灰色,基内菌丝为微黄色至微灰色,可溶色素淡黄褐色。
孢子丝长,螺旋霉素形,松
紧不一,孢子卵圆至球形。
国产链霉菌新品种L799,其孢子长方形,孢子表面有疣状凸起
并带有粗短小刺。
在大多数培养基上产生菌丝淡紫灰,基内菌丝呈葡萄紫。
其孢子形成
慢且不易保藏,因此要选择适宜的保藏方法和条件,以保证孢子的存活率。
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浅谈生物制药产业发展现状与趋势
摘要总结了生物制药产业的发展现状,并在此基础上分析了生物制药产业的发展趋势,
为生物制药产业的发展提供参考。
关键词生物制药;发展概况;现状;趋势
生物制药产业为高新技术产业,对医药的发展具有重要的推动作用。
生物制药从最初
出现到现在的蓬勃发展,已经经历了40余年的发展。
在此过程中,生物制药经历了包括
政治、经济等各种因素的影响,使其获得了快速的发展。
1国际生物制药产业发展概况
生物制药产业的发展是随着生物技术的发展而发展的,自从美国发明了生物技术以后,
该技术就迅速被应用到新型药物的研制上,并取得了极大的成功。
自1971年世界上第1
家生物制药公司诞生以来,世界上很多国家都在发展生物制药产业,并将此作为国民经济
的重要内容。
从当前实际情况来看,生物制药产业市场广阔,但是主要集中于美国、日本
和欧洲[1-2]。
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作为现代生物技术的发源地,又是首次应用该技术的国家,美国在生物制药产业发展方
面领先于世界各国。
美国目前已有超过1000家的生物技术企业,约占世界总量的2/3;
生物技术市场资本总额超过了400亿美元,每年的科研经费超过了50亿美元;已经成功
研发出30多个重要的治疗药物,正式投放市场的生物工程药物也达到了40多个。
这些
药物广泛应用于癌症、糖尿病、肝炎等疾病的治疗方面,给社会创造了极大的价值。
欧洲在生物制药方面整体落后于美国,但是发展迅猛。
英、法、德、俄等国在开发研
制和生产生物药品方面成绩斐然,在生物技术的某些领域甚至赶上并超过美国。
如俄罗
斯科学院分子生物学研究所、莫斯科大学生物系、莫斯科妇产科研究所及俄罗斯医学
遗传研究中心等多个科研机构近年来在研究和应用基因治疗方面都取得了重大进展。
日本在生物制药产业上也发展较快,并将生命科学相关的产业作为21世纪重点扶植培
养的产业,从而能够增加同美国和欧盟等的竞争力;同时重点展开生物信息技术及纳米生
物技术等的基础研究、疾病相关遗传基因及其产生的蛋白质结构研究等,以基因新药
为目标来推动日本的生物技术产业。
目前,日本已有65%的生物技术公司从事于生物医
药研究,部分公司的技术实力已经跻身世界前列。
日本之外的其他亚太国家在生物制药产业方面也发展较快,尤其是澳大利亚、中国、
印度等国家在政策引导下,不断吸纳世界范围内的投资,在世界范围的市场正不断拓展壮
大。
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2我国生物制药产业发展现状
我国生物制药产业起步比较晚,经过了将近20年的发展,以基因工程药物为核心的研
制、开发和产业化已经颇具规模。
目前,全国注册的生物技术公司超过了200家,主要分
布于环渤海、长三角、珠三角等经济发达的地区。
近10年来,我国开发出了一大批新的
特效药物,解决了过去用常规方法不能生产或者生产成本特别昂贵的药品的生产技术问
题,这些药品对肿瘤、心脑肺血管、免疫性、内分泌等严重威胁人类健康的疑难病症起
到了较好的治疗效果,且副作用明显低于传统药品[3]。
与世界先进国家的生物医药产业相比,我国生物医药产业还处于比较落后的状态,但是
国家和地方政府都在不断加大对该产业的发展力度,从政策和资金等各方面不断加大投
入。
当前,我国已将生物制药作为经济发展的重点建设行业和高新技术的支柱产业来发
展。
当前一些科技发达或经济发达地区正在不断建立国家级生物制药产业基地,并初步
形成了初具规模的生物医药产业集群,这对我国的生物医药产业发展起到了很好的带动
作用。
总体而言,中国生物制药产业未来充满希望,前景看好,中国的生物制药产业将呈继
续增长态势[4]。
3生物制药业发展趋势
3.1生物制药产业呈现集群式发展
产业集群发展具有明显的发展优势,能够极大地促进产业的快速发展。
生物制药产业
作为高科技产业,不仅需要在基础设施、上下游配套产业等方面的支持,还需要同教育培
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训、专业服务、技术转移中心等相关服务组合在一起,方能发挥高效作用优势。
当前,我
国在生物技术产业迅猛发展的浪潮推动下,经过多年的发展和市场竞争,加上政府不失时
机地加以引导,我国生物技术、人才、资金密集的区域,已逐步形成了生物医药产业聚集
区,由此形成了比较完善的生物医药产业链和产业集群。
这些产业集群对于促进生物制
药产业的发展具有重要的作用,使得生物制药整体产业链得到优化,在生产效率方面得到
大幅提升。
我国生物制药产业以后仍会朝着这一方面快速发展,政府也将会加大投资力
度、重点建设产业集群区,在基础设施、配套服务业、研究开发、服务创新、教育培训
和风险投资等方面进行发展和创新,为生物制药产业集群发展提供良好的发展环境。
3.2生物医药技术向产业化推进
将生物医药技术从科研转向产业化生产是科研的重要目的,只有将技术转化为生产力,
才能使得社会生活水平得到提升。
我国生物医药技术当前很大一部分还停留在科研方
面,并没有有效地转换为生产力,这不仅浪费了很多的资源,也使得我国的生产实践跟不上
研发,造成了生产的滞后状况。
生物医药技术向产业化推进要求企业通过委托外包策略,
建立技术同盟,形成优势互补,使得自身能够专注于自身专长方面,从而能够降低生产成
本、提高竞争优势。
我国生物制药公司在未来发展过程中,势必会朝这一趋势发展,通过
外包方式进行新药开发,将技术较强的研发内容分包给具备研究实力的小型公司来完成,
充分发挥小公司在某些领域的技术优势,共同开发新药,大大提高新药开发效率,使新药研
发周期缩短,实现技术与资金互补。
3.3生物制药新兴技术将不断应用于产业发展
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生物制药产业作为高新技术产业,需要不断进行技术创新,才能不断解决产业发展中存
在的问题,并不断满足医药水平提升的要求。
我国通过不断参与国际前沿生物发展课题
来提升科研水平,如在人类基因组和功能基因方面参与到国际化发展研究中,并取得了很
好的成绩;药物相关基因药理学的研究也取得了很大的发展,对于提高我国基因治疗水平
具有重要的推动作用。
生物制药新兴技术的发展将会不断应用到产业发展当中来,从而
促进产业技术水平和社会医疗水平的提升。
4参考文献
[1]胡显文,马清钧.生物制药产业发展现状与趋势分析[J].生物技术产业,2007
(1):
16-31.
[2]文淑美.全球生物制药产业发展态势[J].中国生物工程杂志,2006
(1):
92-96.
[3]张蕊,田澎.生物制药产业现状分析及我国企业的发展战略[J].工业工程与管
理,2005,10(5):
107-111,117.
[4]王明亮.贵州生物制药产业发展的SWOT分析及对策[J].凯里学院学
报,2010,28
(1):
46-49.
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医药卫生栏目
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5.2发酵
采用二级发酵。
发酵培养基成分为淀粉、鱼粉、玉米浆、碳酸钙、硝酸铵、氯化
钠、硫酸镁、磷酸二氢钾等。
发酵条件研究发现:
不同碳源中以淀粉最好,糊精次之,最差
是蔗糖和乳糖;不同氢源中以鱼粉最好,辅加氢源中以硝酸铁最好。
根据螺旋霉素产生菌
的代谢情况,在发酵96h或120h,以1∶0.5比例补加营养物质提高发酵单位。
5.3提炼
利用游离碱或盐在不同的pH值下能溶在不同溶剂中的特性,以醋酸丁酯和酸性水溶
液进行萃取,最后转入水相,调pH值至碱性,析出螺旋霉素游离碱,经洗涤干燥后即得成
品。
在缺少高速离心机的生产单位可采用薄膜浓缩法进行提取,此法可减少有机溶媒的
用量及损耗。
在提炼过程中严格控制pH值是很关键的,pH值过高或过低均能形成螺旋
霉素的降解产物,导致抗菌活性的下降。
在结晶前必须将水溶液残留去除尽,以免结晶时
发生结胶的现象。
结晶的后一阶段保温是必需的,因为螺旋霉素在水中的溶解度随温度
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的升高而降低,有利于提高结晶收率。
6研究进展
至目前为止,螺旋霉素的生产技术还不够成熟,科学家们对螺旋霉素的研究一直没有停
止,从菌种到发酵工艺都有了改进[4]。
比如通过对螺旋霉素突变菌株的筛选可以明显提
高诱变株的效价,前体物质以及NH4+捕捉剂FH12在螺旋霉素中有了很好的应用。
在抗
生素生产技术方面,国内进行了多方面的研究和改进,达到了一定的水平。
如在菌种选育
方面,利用各种强烈因素与自然选育相结合的方法,选出了青霉素、链酶素、土霉素、红
霉素等抗生素的优良菌株,由金霉素生产菌种的基因重组和灰黄霉素生产菌种的杂交育
种等所得的新菌株产量比原来有一定提高,对发酵过程中各项参数的自动测定、自动记
录及自动控制所做的研究有些已用于工业生产。
由于提炼工艺的不断改进,大部分抗生
素产品的质量在纯度、效价、毒性等方面都有了很大改进。
7参考文献
[1]王欣荣.螺旋霉素发酵工艺的研究[J].中国抗生素杂志,2002(12):
145-148.
[2]金志华.螺旋霉素高产菌种的推理选育[J].中国抗生素杂志,1998
(2):
133.
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[3]汪国庆.应对螺旋霉素重新认识[J].中国药学杂志,1995(5):
84-88.
[4]陈长华.螺旋霉素发酵培养基的改进[J].生物工程学报,1991(11):
295.
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