1、癌细胞的主要特征癌细胞的主要特征癌细胞生理特征的变化癌细胞生理特征的变化关键词：细胞 真核细胞 北京标准物质网1生长失控肿瘤细胞一个最重要的特点就是没有限制的细胞分裂，细胞生长失控、不受正常生长调控系统的控制、能持续的分裂与增殖。肿瘤细胞对于停止生长的信号没有反应，在正常状态下，正常的细胞的分裂是受到限制的，当它们与邻近细胞接触时便停止分裂，这叫接触抑制，体外培养的正常细胞在适当的条件下会贴壁生长，当长满整个瓶底时停止生长，保持单层的细胞，这是因为这些正常细胞能对环境中的抑制信号产生反应，由于细胞的接触，产生了停止分裂的信号。而肿瘤细胞表现出不依赖密度和接触的生长，在同样的条件下培养肿瘤细胞，
2、细胞能不断分裂，即使堆积成群，仍然可以生长。正常真核细胞，除成熟血细胞外，大多须黏附于特定的细胞外基质上才能抑制凋亡而存活，称为锚定依赖性(anchorage deperidence)。肿瘤细胞失去锚定依赖性，可以在琼脂、甲基纤维素等支撑物上生长。2癌细胞的脱分化(dedifferentiation)停止细胞分裂的另外一种机制是分化，这是在前体细胞获得最终的功能而发生的，一般分化的细胞的分裂潜力很低，而肿瘤细胞表现出不同程度的脱分化特性并保持分裂能力。已知肿瘤细胞中表达的胎儿同工酶达20余种。如胎儿甲胎蛋白AFP是胎儿所特有的，但在肝癌细胞中表达，因此可做肝癌早期诊断的标志特征。3细胞不再死亡
3、正常情况下，组织通过细胞分裂和细胞死亡达到一个平衡状态，有监控机制来识别分裂异常的细胞，从而防止肿瘤的形成。正常细胞染色体的不正常变化，会启动细胞凋亡过程，但是癌细胞中，细胞凋亡相关的信号通路产生障碍，能躲过监控系统，从而避免程序性死亡，并不断分裂导致肿瘤的产生。也就是说癌细胞具有不死性。4血管生成所有生活的组织都需要充足的氧气和各种营养成分供应，这是通过血液的微循环系统提供的毛细血管提供给邻近细胞养分和氧。肿瘤细胞要大量增殖，也需要大量的养分和氧，为了保证充分的营养，肿瘤组织中会诱导产生新的血管，该过程叫血管生成(angiogenesis)，肿瘤细胞或邻近细胞制造生长因子促进血管细胞分裂产生
4、新的毛细血管，这是肿瘤生长和转移的先决条件。肿瘤血管生成与肿瘤的生长转移密切相关，肿瘤的生长可以分为无血管期和血管期，在无血管期的肿瘤处于休眠状态这时由于肿瘤主要依赖周围组织的弥散来获得营养物质和排泄代谢产物，所以明显限制了肿瘤的持续生长，肿瘤直径不超过12mm，一般只能生长到大约106个细胞。血管期肿瘤内出现新生毛细血管并获得进一步生长的能力，肿瘤从而迅速生长并发生转移。对死于外伤的尸体进行解剖，发现大约39的4050岁的妇女有小的乳腺肿瘤，而大约46的6070岁的男子有小的前列腺肿瘤令人吃惊的，高达98的5070岁的人有小的甲状腺肿瘤，但是，在人群中甲状腺瘤的发病率一般在10，乳腺癌和前列
5、腺癌的发病率大约1，因此血管生成是休眠肿瘤发展成癌症的限制条件。5浸润(invasion)与转移(metastasis)在大多数情况下，肿瘤细胞对机体几乎没有影响，因为它们局限在原位、体积小，仅在原发灶生长的肿瘤是良性肿瘤。当肿瘤细胞获得转移能力后会变得很严重-这时就称为恶性肿瘤或者叫癌。肿瘤转移是恶性肿瘤最显著的生物学特性之一，是临床肿瘤病人的主要死因。肿瘤转移(tumor metastasis)是指癌细胞通过血液循环或淋巴系统从原发灶(primary tumor)迁移到别的位置上的过程，并在机体内远离原发部位的器官组织分裂形成次级肿瘤(secondary tumor)或称为转移瘤(meta
6、static tumor)。转移的肿瘤细胞一般会保持它起源地的一些特征，如乳腺癌转移到肝脏后仍然是乳腺癌而不是肝癌。转移的肿瘤经常会干扰相关器官的功能，导致病态甚至死亡，转移是肿瘤导致死亡的主要原因。恶性肿瘤中，只有少数肿瘤不发生或很少发生转移，如皮肤的基底细胞癌、脑的恶性胶质细胞瘤。肿瘤演进(progression)是经常遇到的一个概念，它是指从良性肿瘤转变成恶性肿瘤所必须发生的一系列事件的综合至少包括：失控性生长，血管化，耐药性，浸润，转移等。浸润和转移是肿瘤演进的最后阶段。肿瘤转移是一个复杂的多步骤连续过程，其中至少包含以下步骤：首先细胞黏着和连接相关的成分(如ECM、CAM)发生变异或
7、缺失，相关信号通路受阻细胞失去与细胞间和细胞外基质问的连接，易于从肿瘤上脱落，原发部位肿瘤细胞脱离原发瘤，侵袭穿越基底膜并向周围间质浸润性生长。一旦细胞跨过基底层，就可以通过两种方式扩散到全身，一是血液循环，二是淋巴系统。第二步穿越局部毛细血管淋巴管壁进入管腔，与血小板聚集或形成小瘤栓。第三步随血液淋巴液运输到达靶器官毛细血管床，与该部位的血管淋巴管内皮细胞发生黏附，穿越管壁和基底膜进入周围间质，一旦遇到合适的地方，这些细胞可以重新进入组织，并生长繁殖形成新的肿瘤(图14一1)。肿瘤细胞的浸润是指肿瘤细胞脱离原发瘤，侵袭穿越基底膜并向周围间质浸润性生长但尚未进入局部毛细血管淋巴管的阶段，和转移
8、是相互联系的病理过程。浸润是转移的前提，但不一定发生转移；而转移必定包括浸润过程。血管生成与肿瘤转移密切相关，没有血液供应，肿瘤就不会转移，每天大约有l00万的肿瘤细胞需要毛细血管，但并不是所有肿瘤中的细胞都能形成血管，不能生成血管的肿瘤细胞在新的地方只是形成休眠的肿瘤，而能生成血管的肿瘤细胞在新的位置上迅速形成新的肿瘤。6上皮一间质细胞转化上皮一间质细胞转化(epithelial mesenchymal transition，EMT)，是具有极性的上皮细胞转化为具有移行能力的问质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程，是赋予细胞运动能力的一个重要机制。这两种细胞在形态学和功能上都有区别。上皮细胞是一
9、类固着细胞，它们之间紧密相连从而形成黏着层；而间质细胞缺乏细胞间的连接，它们可以以单个细胞形式在细胞外基质自由移动。EMT从发生方式上分为三个类型：第一个类型是在原肠胚和早期神经细胞形成过程中，原始上皮细胞转化发育为神经细胞的能移动的基质细胞；第二个类型是上皮细胞或内皮细胞转化成为固着的成纤维细胞，参与炎症反应；第三个类型是最初的肿瘤组织中的上皮细胞转化为能够转移的肿瘤细胞，进而进入血液。随着血流迁移到远端组织，形成次级肿瘤。越来越多的研究发现，在很多转移性癌症中，都有观察到EMT的发生；7可移植性正常细胞移植到宿主体内后由于免疫反应而被排斥，多不易存活。但是肿瘤细胞具有可移植性如人的肿瘤细胞
10、可移植到鼠类体内，形成移植瘤。8能量代谢异常癌细胞重塑了细胞的能量代谢，即使在氧供应充分的条件下也主要通过糖酵解途径获取能量，被称为有氧糖酵解。癌细胞必须补偿极低的ATP产生效率(与有氧呼吸相比)，因此大量吸收和利用葡萄糖，对糖酵解的依赖随着肿瘤低氧的条件而加强。其原因可能是糖酵解中间产物的多样性有助于各种代谢途径和大分子合成，保证癌细胞的快速繁殖。9避免被免疫系统消灭肿瘤细胞具有免疫抵抗性和逃避免疫监控的特点，一个原因是肿瘤病人个体的免疫力低下，另一方面是肿瘤与个体的免疫系统相互作用，导致肿瘤细胞逃脱免疫监控，如癌细胞分泌TGFB或其他免疫抑制因子来麻痹CTLs和NK细胞。10肿瘤干细胞传统
11、观念认为，肿瘤是由体细胞突变而成每个肿瘤细胞都可以无限制地生长。但这无法解释肿瘤细胞似乎具有无限的生命力，以及肿瘤组织中并非所有肿瘤细胞都能无限制生长的现象。近年来越来越多的证据表明肿瘤中少部分细胞维持着肿瘤的体积，具有自我更新、增殖和分化的潜能，虽然数量少，却在肿瘤的发生、发展、复发和转移中起着重要作用，这部分的细胞类似于干细胞的作用，具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞，被称为肿瘤干细胞(tumor stem cell，cancer stemcell)(图14-2)。目前认为肿瘤干细胞有两种来源：一种是从正常干细胞基因突变而来；另一种是分化的快速增殖的细胞基因突变后脱分化，重新获得干细胞
12、的特征，变成肿瘤干细胞。肿瘤中肿瘤细胞生长、转移和复发的特点与干细胞的基本特性十分相似。肿瘤干细胞的发现为我们重新认识肿瘤的起源和本质，以及临床肿瘤治疗提供了新的线索。Merkel细胞癌的临床及病理特征生第 鲞 箜塑 ， ， ） （ 细胞 癌 的临床 及 病理 特征 张书田 ， 张 丹 ， 美芳 ， 传平 李 邢 要 目的 总结 细 胞癌 的临 床 及病理 特 征 ， 摘 以提高 本病 诊 断水 平 。方 法 回顾 分 析 例 资料 完 整 的 胞癌 临床 及病 理 资料 。结 果 细 例分 别 以后枕 部肿 物及 阴囊 、 阴茎 根 部皮 损 就诊 ， 吸细 胞学 检 查 找 到 生长 活
13、跃 例 针 的癌 细胞 ， 切除 肿物 ， 光学 显微 镜下 见癌 细 胞呈 空泡 状 ， 分裂 象较 多 ， 色 质呈 细颗粒 状 ， 核 染 胞质稀 少 ， 嗜酸染 色 。例 电子 显 微镜检 查示 ： 皮损 结节 内均 为 癌组 织 ， 于 真皮 及皮下 ， 位 呈小 梁 状 、 团片 状或 排 列 无一 定 规律 ， 细胞 大 小 不等 ， 界不 清 ， 癌 胞 胞质 丰富 ， 酸 ， 分呈 空泡 状 ， 圆形 、 圆形 或不 规则 形 ， 色质 细 ， 核仁 ， 嗜 部 核 椭 染 有 核分 裂象 易见 ， 质很 少 ， 含血 管样 腔 隙 ， 巴 问 富 淋管 内有癌 栓形 成 。
14、最终 经病 理 检查 确诊 为 细胞 癌 。结 论 本病 典 型临床 表现 是无 痛性 迅速 增 大的皮 表结 节 ， 分 病 部 变 表面有 溃疡 形成 ， 可伴有 细 菌感 染 。因肿瘤 发 生在 真皮 中或 皮 下组织 内 ， 并 易被误 诊 ， 理 检查 有助 明确 诊断 。病 键 词 癌 ， 胞 ； 疫组 织 化 学 ； 理 检查 关 细 免 病 国 图书 资 料 分 类号 中 献标 志码 文 章 编 号 （ 文 ） 胞 癌 是 一 种 罕 见 的 皮 肤 高 度 恶 性 肿 瘤 。自 细 年 首 次 报 道 皮 肤 梁 状 癌 以 来 ， 量 研 究 证 实 大共 同抗 原 （ 阴
15、 性 。病 理 诊 断 为 胞 癌 。 ） 细 术 后 未 予 特 殊 治 疗 ， 口愈 合 后 出 院 。年 半 后 颈 部 肿 物 切这种少 见 的皮 肤 恶性 肿瘤 来 自 胞 ， 有 神经 内 细 具 分泌功 能 。笔 者 近 年 收 治 胞癌 例 ， 中 资料 细 其完 整 者 例 ， 报 告 如 下 。现 病 例 资 料再现 ， 左侧 肩胛部 亦 出现 不 规则 肿 物 ， 院 化疗 。第 天 入 给予卡 铂 阿霉素 ， 、 第 天给 予氟 尿嘧 啶 静 脉输注 ，为 个 周 期 ， 化疗 个 周 期 ， 物 消 肿失 。 月 后 再 次 复 发 ， 检 查 示 ： 椎 、 椎 ，
16、 个 颈 胸 腰 椎 椎 体 转 移 ， 颞 骨 破 坏 ， 颞 叶 转 移 ， 骨 及 头 皮 肿 右 右 顶 女 ， 例 岁。因发现后 枕部肿 物半 年就 诊 。查体 ： 温 ，脉 搏 ，呼 吸 体 ，血 压 。意识清 。双 侧瞳 孔等 大等 圆 ， 光反 射灵 敏 ， 后枕 部可触 及 大小 的肿 物。心 、 及腹 肺 部检查 未见 异常。 扫描示 后颈 部肿物 ， 骨破坏 。肿物 枕针 吸细 胞 学 检 查 找 到 生 长 活 跃 的 癌 细 胞 ， 肿 物 切 除 术 。行 术 中见 肿 物 大 小 ， 界 不 清 ， 中 ， 运 边 质 血块 。放 疗 周 ， 因放疗后 头痛 、
17、胸痛 伴恶 心 、 吐 再 次 呕 入院 ， 查体 发现右 顶部 肿物 ， 质硬 。 检 查 示椎 管 内 占位 性 病 变 。按原 方 案 化疗 ， 院后 入 出现 昏迷 、 克 ， 因全身 衰竭于 入院第 休 终 天死亡 。 男 ， 例 。因左侧 阴囊 、 茎根 部铜 钱 大丘 岁 阴疹 样 皮 损 伴 瘙 痒 个 月 就 诊 。查 体 见 左 侧 腹 股 沟 肿 块 ， 丰富， 侵及骨 膜 ， 骨外 板 尚完 整。病 理报 告 为 颅 细胞 癌 。术 后 予 以 放 疗 个 月 。年 个 月 后 因 头 痛 大 小 ， 可活 动 ， 疼痛 。切除 腹股 沟肿物 病理 检 无查 报 告 为
18、 淋 巴结 转 移 癌 。 后 再 现 同 侧 腹 股 沟 肿 物 ， 年 大伴 呕吐 再次入 院 。 检查示 ： 侧小 脑半 球 球形 肿 左 物， 直径 约 增强效 应 明显 。 ， 扫 描 示 ： 侧小 脑 肿 左 瘤并 枕骨破 坏 ， 颈部 可 见不 规 则肿 物 影 。行 手 术治 疗 ， 见枕 部 肌 肉 内 有 一 红 褐 色 肿 物 ， 径 约 基 底 位 于 右 环 直 ，小 质 硬 ， ， 活动 度差 。局 部 行直 线加 速 器放 疗 ， 肿块 消失 。但 个 月后左 侧腹 壁及头 面颈部 皮肤 相继 出现 多个结 节 ， 等 ， 中等 硬度 ， 面 不 质 表 光滑 ，
19、 紫红 色。 检 查 示 ： 肾增 大 ， 盂扩 张 ， 主 呈 右 肾 腹 动脉 两旁 淋 巴结 癌转 移 。活 检病 理 诊断 考 虑转 移 性 肉瘤样 癌 。给 予 放 疗 ， 放 疗 反 应 较 大 不 能 耐 受 出 院 。个 月 因枕结 合部 ， 内呈 腐 肉样 ， 可吸 除 ， 枕骨 破 坏 硬 ， 膜表 面有瘤 样增 生 ， 中线 偏 左有 一 白色 质 硬 区， 切除病 灶后 ， 见脑 内有 一 大小红 褐 色腐 肉 样组织 ， 易于吸 除 ， 与脑组织 无 明显界 限 。术 后病 理报 告 ： 大体见 颈部肿 物呈 灰红 色 ， 中 ； 质 硬膜 表面组 织呈 灰红 色 ，
20、 不规则 ； 脑肿 物呈灰 红色 ， 小 不规 则 ， 质软 。光 学显微 镜下 见癌细 胞呈空 泡状 ， 核分 裂象 较多 ， 色质呈 细颗粒 状 ， 染 胞质 稀 少 ， 酸 染 色 （ 见 封 。免 疫 组 织 化 学 （ 化 ） 嗜 图 ） 组 染后皮损 遍及 全身 ， 再次 入 院治疗 个月无 效死亡 。尸检 见 头 面颈部 、 胸背 及腹 部皮 肤 泛 发性 结节 状 损 害 ， 肢近 端 四亦 见 散 在 性 结 节 ， 径 以 下 腹 部 会 阴 区 最 为 直 ， 密集 ， 相互融 合 ， 并 局部 皮肤变 硬呈板 状 ， 无弹性 。可见 胸腹 腔 积 液 及 心 包 积 液
21、 。心 包 、 肺 、 壁 、 壁 、 被 囊 外 双 胸 腹 肾 及 肠 系 膜 表 面 散 在 灰 白 色 粟 粒 样 结 节 。电 子 显 微 镜 下 见 皮 损 结 节 内 均 为 癌 组 织 ， 于 真 皮 及 皮 下 ， 小 梁 状 、 片 位 呈 团色： 神经烯 醇化酶 （ 阳性 ， 蛋 白（ ） ） 角 阳性 ， 白细胞作 者单 位 ： 石 家 庄 ， 放 军 白求 恩 国 际 和 平 医 院 解放射 科 （ 书 田） 张 ； 重 庆 ， 庆 医科 大学 医 学 检 验 系 （ 重 张 丹 ） ； 石 家 庄 ， 家 庄 市 第 四 医 院 检 验 科 （ 美 芳 ） 石 李
22、； 兰州 ， 兰州 军 区 总 医 院病 理 科 （ 传平 ） 邢 状或排 列无 一定规 律 ， 癌细胞 大小 不等 ， 胞界 不清 ， 胞质 丰富， 嗜酸 ， 的呈空 泡状 ， 圆形 、 圆形 或不 规则形 ， 色 有 核 椭 染质细 ， 核仁 ， 有 核分 裂象 易见 ， 间质 很少 ， 富含 血管样 腔 隙 ， 淋 巴管 内见癌栓形 成 。免疫 组化 法染 色示 ： 细胞 胞 癌 质 阳性 ， 铬素 （ 阳性 ， 嗜 ） 突触 素 （ ） 阳性 ， 素 黑 年 第 卷 第 月 期 、 ， ， 瘤（ 阴性 。透射 电镜 检 查示 ： 细胞 由明 暗 两种 ） 癌细胞 表 型 为 多形 性
23、， 疫 组 化 和 等 阳性 。免 细胞构成 ， 细胞 间可见少数 中间连接 ， 偶见桥 粒 ， 分癌 细 部胞胞质 内含 较多集 中分 布的 神经 分泌 颗粒 ， 大小较 一 致 ， 皮肤原发 性鳞癌 ： 鳞癌 可 以与 细胞 癌并 发 ， 但后者 预后差 。光学显微 镜下 见鳞 癌 细胞 较 大 ， 质较 多 ， 胞 胞 核大小 不一 ， 异型性 明显 ， 免疫组 化不 表达 、 等神 经 内分 泌标记 。原 始神经外胚 层肿瘤 ： 呈 阳性 ， 神有 界膜 ， 粒体 、 线 高尔基体 、 面内质 网 、 粗 核糖体 丰富 ， 见 偶层 状排列 的丝状 体 。细胞 核 圆形 ， 以常 染
24、色质 为 主 ， 染 异 色质 少见 ， 核仁小 。腹 膜腔和脏 器表面粟 粒样损害 及增大 淋 巴结 切片均为癌 组织 ， 组织 学形 态 与皮 肤结 节 一致 ， 其 实质 器官组织 内未 见 转 移癌 。病 理诊 断 ： 会 阴 部 ） 肤 （ 皮 细胞癌 ， 多发性皮 肤转移 ， 胸腹腔及 淋 巴结转 移。 讨论经 内分 泌 颗 粒 较 大 。 转 移 性 肺 小 神 经 内 分 泌 癌（ ） ： 可有既 往病 史 ， 光学 显微 镜下 可 见 菊形 团 样 结构 ， 瘤 细 胞 较 小 ， 核 染 色 较 深 ， 疫 组 化 、 肿 胞 免 等神 经 内分 泌 标记 均 阳性 ， 胞
25、癌 相 、 与 细 同。但 染 色 胞 癌 呈 阳 性 ， 细 而 呈 阴 性， 甲状腺 转 录 酶 因子 （ ， ） 细胞 癌呈 阴 性 ， 而 呈阳性 。 临床特点 本病首发症 状通 常是一 些难 以察觉的皮表小结节 ， 型 临床 表现 为无 痛 性迅 速增 大 的皮 表 结节 ， 典 以上 的患者发生在 阳光直接照射 的头 、 颈部 ， 发生 于四肢 ， 发生在躯干或臀部 ， 女性外 阴或男性 阴囊时有 发生 ， 发生于面部 及颈部 者早期 易发 现 。肿瘤 发生在 真 治疗 方法 本 病 目前倾 向于先行 肿瘤 的扩 大切除 及淋 巴结清 扫 ， 行放疗 后 化疗 。本 文 例均 行手
26、 术 治疗 ， 再 术后给予 化疗或放 疗 ， 预后 均不 佳 。我们 体会 ， 疗 和 但 化皮或皮下 组织 内 ， 一些 皮 肤色 斑 相似 而被 误 诊或 忽视 。与 病变表现为粉红 、 红褐或蓝色的皮肤 或皮下结 节， 尚有皮肤 红肿似水烫样 改变者 。部 分病变 表面有 溃疡 形成 ， 可伴 细 菌感染 。肿瘤大小 一 最 大直径 。发病 ， 年 龄 为 岁 ， 位 年 龄 中 岁 。本 文 例 平 均 年放疗 均可用 于术后巩 固治疗及 术后复发 者 ， 短期 内可使肿 瘤 明显缩小 ， 远期 疗 效 较 差 。 等 报 道 但 了 例 细 胞癌 ， 其中 例术 后 即开 始放疗
27、， 例局 部复发 后再放 疗 ， 结果 例 局 部 未见 复 发 ， 已 复发 者 例缓 解 ， 死 于 远 处 转 移 。有 学 者 采 用 （ 磷 酰 仅 例 环龄 ， 岁 病损部位及其表现形式与文献报道一致 。 本病易 于复 发 和转 移 ， 病死 率 高 。赵 军 和 张书 田 胺、 阿霉素 、 春新 碱 ） 案 治 疗 例术 后 复 发 的 长 方 细胞 癌 ， 完全缓解 ， 中 例 分别于 周及 个月复发 例 其而死 亡 ， 例 无 病 生 存 年 ； 例 部 分 缓 解 。另 报道 例中 ， 亡 例 ， 死 复发 或转 移 例 ， 肿瘤 多在 且 年 内迅速增 大并 出现转 移 。有 研究 表 明 ， 确诊 后 年 肿 瘤进展较 快 ， 部 复发 及 扩 大 常见 ， ， 局 占 多发 生 于 肿 物 切 除后 个 月 内 ， 文 例 均 在 术 后 个 月 本 原手术 部位 再 现肿 块 。局 部淋 巴结转 移 较 常 见 （ ） 也 可 转 移 到 肺 、 、 、 枢 神 经 系 统 、 肠 道 和 睾 ， 肝 骨 中 胃 等 观察 了 例 细胞 癌 的预后 ， 均生 平存期 个月 （ 个 月 ） 。文献 报道 该 病 年 、 、 年 年生 存 率 分别 为 、 、 ， 部 复发 及 远处 转 移 局 者预后差 ， 女性 较男 性预 后好 。本文 例
