1、奥美拉唑微丸投产工艺规程生 产 工 艺 规 程品 名：奥美拉唑肠溶胶囊-微丸规 格： /剂 型： /制 定 人：制定日期： 年 月 日审 核 人：审核日期： 年 月 日审 核 人：审核日期： 年 月 日批 准 人：批准日期： 年 月 日文件编号：生效日期： 年 月 日扬 子 江 药 业 集 团 有 限 公 司一、产品概述消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10%。目前消化道溃疡医治药要紧有质子泵抑制剂（奥美拉唑等）、H2受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜爱惜剂（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。目前国内利用最普遍的质子泵抑制剂为奥美拉唑，销售额占据胃肠道溃疡医治用药的首位。奥美拉唑（
2、Omeprazole，Omep）是瑞典Hassle公司于1979年第一次合成的苯并咪唑衍生物，与现有的抗消化性溃疡药相较，具有明显的优势。奥美拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地散布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各类缘故引发的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。奥美拉唑肠溶
3、胶囊口服后，经小肠吸收，1小时内起效，小时血药浓度达峰值，作用持续24小时以上，可散布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，且易透过胎盘。通常单剂量生物利费用约35%，多剂量生物利费用增至约60%，血浆蛋白结合率为95%96%，血浆半衰期为1小时，慢性肝病患者为3小时。本品在体内经肝脏微粒体细胞色素P450氧化酶系统代谢，代谢物的约80%经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排泄。二、生产工艺操作要求和技术参数1、工艺流程图 2、职位质量监控要点工序监控点监控项目监控方法监控标准监控频次配料称 量数 量电子台秤准 确1次/批包含药药液上药过程性 状目 测应无黏连、成团1次/15分钟进风温度温度计25
4、401次/15分钟进风湿度湿度仪40%以下1次/15分钟物料温度温度计25-38（不超过38）1次/15分钟水 分快速水分测定仪不得过%1次/批包隔离衣药液包衣过程性 状目 测应无黏连、成团1次/15分钟进风温度温度计25401次/15分钟进风湿度湿度仪40%以下1次/15分钟物料温度温度计25-38（不超过38）1次/15分钟水 分快速水分测定仪不得过%1次/批包肠溶衣药液包衣过程性 状目 测应无黏连、成团1次/15分钟进风温度温度计25401次/15分钟进风湿度湿度仪40%以下1次/15分钟物料温度温度计25-38（不超过38）1次/15分钟干燥干燥水 分快速水分测定仪不得过%1次/30分
5、钟温 度温度计35401次/30分钟过筛过筛目 数目 测过14目不能过22目1次/批中间体颗粒检测性状目 测白色或类白色小丸或颗粒1次/批含量高效液相mg3、工艺进程和工艺参数 领取合格的奥美拉唑、羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠、药用微丸丸芯、丙二醇、Eudragit（L30D-55）、聚乙二醇6000、滑石粉。 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用适量水溶解后，加入处方量的奥美拉唑，搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。 称取药用微丸丸芯于流化床包衣锅中，开启鼓风，调剂雾化压力和药液喷速，操纵丸芯温度为2538，上主药药液。 按
6、批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、丙二醇、磷酸氢二钠、磷酸三钠，加水，搅拌使完全溶解，得隔离衣液。 取含药丸芯于流化床包衣锅中，调剂雾化压力和溶液喷速，操纵丸芯温度为2538，包隔离衣。 按批生产指令单称取Eudragit（L30D-55）加水搅拌均匀，使其浓度稀释至20%以下（注：原液浓度为30%）；称取聚乙二醇6000、滑石粉，加水，搅拌均匀；将两种溶液混合，搅拌30分钟，得肠溶包衣液。 将包好隔离衣的含药丸芯于流化床包衣锅中，调剂雾化压力和溶液喷速，操纵丸芯温度为2538，包肠溶衣。 包衣后微丸于3540干燥至水分小于%。 过筛，取能过14目但不能过22目筛的颗粒。 测定中间体含量，
7、含奥美拉唑（C17H19N3O3S）应为：mg，确信装量（mg）20/含量。注：一、为保证包衣质量，每一层包衣液包衣之前都要进行过100目筛处置。2、为幸免阻碍包衣成效，包完每一层包衣液的微丸都要进行过筛（14目和22目）处置。3、上药液时要随时观看流化床中微丸的流化状况，操纵喷液量，不能粘连。4、包肠溶衣时，要注意观看蠕动泵运转情形，同时要常常振摇进料管，以防滑石粉沉淀堵塞管道。五、为保证包完肠溶衣的微丸能够干燥至水分小于%，上完主药层和隔离衣的微丸要继续流化至水分小于%后，方可出料。4、贮存注意事项 原辅料存储注意事项 奥美拉唑原料应遮光，密封，在干燥、冷处保留。 包衣液存储注意事项肠溶包
8、衣液应现配现用，配好的包衣液寄存时刻不得过12小时。如一次包衣时刻太长，可分次配制。 中间产品贮存注意事项中间体（颗粒、半成品）贮存时应遮光、密封、在干燥处保留。贮存温度应在18-26之间，湿度应操纵在45%-65%之间，贮存有效期为30天。 成品贮存注意事项 应遮光，密封保留，寄存时刻不能超过本品所规定的有效期（24个月）。三、处方和处方依据一、处方、含药丸芯处方奥美拉唑 20g药用微丸丸芯 120g羟丙甲纤维素（E3） 4g吐温-80 1g磷酸氢二钠 1g磷酸三钠 1g水 适量（约80g）制 成 1000粒、隔离衣液处方羟丙甲纤维素（E3） 9.6g丙二醇 0.96g磷酸氢二钠 1.2g磷
9、酸三钠 1.2g水 加至96g、肠溶衣液处方Eudragit（L30D-55） 106.7g聚乙二醇6000 3.2g滑石粉 8g水 加至213.3g批量：（按40kg空白丸芯投料）2、处方解析 奥美拉唑 主药 羟丙甲纤维素（E3） 粘合剂 聚山梨酯80 表面活性剂 磷酸氢二钠、磷酸三钠 pH调剂剂 丙二醇、聚乙二醇6000 增塑剂 Eudragit(L30D-55) 肠溶材料 滑石粉 润滑剂 水 溶剂 四、质量标准1、原辅料质量标准.奥美拉唑本品应符合中国药典2005年版二部规定。 药用微丸丸芯 本品应符合企业标准规定。.羟丙甲纤维素(E3)本品应符合企业标准规定。.聚山梨酯80 本品应符合
10、中国药典2005年版二部规定。.丙二醇本品应符合中国药典2005年版二部规定。 .聚乙二醇6000本品应符合中国药典2005年版二部规定。.磷酸氢二钠本品应符合企业标准规定。.磷酸三钠 本品应符合企业标准规定。本品应符合企业标准规定。 .滑石粉本品应符合企业标准规定。 奥美拉唑（中国药典2005年版二部） 奥美拉唑 Aomeilazuo Omeprazole 本品为5-甲氧基-2(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亚磺酰基-1H-苯并咪唑。按干燥品计算，含C17H19N3O3S不得少于%。性状 本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略
11、溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在L氢氧化钠溶液中溶解。辨别 （1）取本品约3mg，加L氢氧化钠溶液3ml溶解后，加硅钨酸试液1ml，摇匀，滴加稀盐酸数滴，即产生白色絮状沉淀。（2）取本品，加L 氢氧化钠溶液制成每1ml中约含15g的溶液，照紫外-可见光分光光度法（中国药典2005年版二部附录 A）测定，在276nm与305nm的波优势有最大吸收，在256nm与281nm的波优势有最小吸收。（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1050图）一致。 【检查】 二氯甲烷溶液的澄清度与颜色 取本品0.5g，加二氯甲烷25ml溶解，溶液应澄清无色；如显色，当即照紫外-可见光光度法（中国药典20
12、05年版二部附录 A），在440nm的波优势测定吸光度，不得过。有关物质 避光操作。取本品适量，加流动相制成每1ml中约含的供试品溶液与每1ml中约含2g的对照溶液；另取奥美拉唑对照品1mg与奥美拉唑磺酰化物（5-甲氧基-2-（4甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基-磺酰基-1H苯并咪唑）对照品1mg，加流动相溶解至10ml，摇匀，取20l注入液相色谱仪，照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录 D）测定，以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调剂pH至）-乙腈（75：25）为流动相，检测波长为280nm，理论塔板数按奥美拉唑峰计算不低于2000，奥美拉唑峰与奥美拉
13、唑磺酰化物峰的分离度应大于。另取对照溶液20l注入液相色谱仪，调剂检测灵敏度，使主成份色谱峰的峰高约为满量程的15%；再周密量取供试品溶液和对照溶液各20l，别离注入液相色谱仪，记录色谱图至主成份峰保留时刻的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰的面积不得大于对照溶液主峰面积的3/10，各杂质峰面积的总和不得大于对照溶液主峰面积。残留溶剂 取本品约0.5g,周密称定，置顶空瓶中，加二甲基乙酰胺3ml使溶解，作为供试品溶液；另周密称取二氯甲烷、乙腈、甲醇与丙酮适量，加二甲基乙酰胺稀释制成每1ml中各约含100g、60g、160g与160g的混合溶液，周密量取3ml置顶空瓶中，作为对照溶
14、液。照残留溶剂测定法（中国药典2005年版二部附录 P第二法）测定，以聚乙二醇20M为固定液，柱温采纳程序升温方式，45维持8分钟，然后以每分钟45升至200，含二氯甲烷、乙腈、甲醇与丙酮均应符合规定。干燥失重 取本品，在60减压干燥4小时，减失重量不得超过%（中国药典2005年版二部附录 L）.灼炽残渣 取本品1.0g，依法检查（中国药典2005年版二部附录 N），遗留残渣不得过%。重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典2005年版二部附录 H第二法），含重金属不得过百万分之二十。微生物限度 取本品，照微生物限度检查法（中国药典2005年版二部附录 J）检查，细菌数应不得过10
15、00个/克不得过500个/克；霉菌和酵母菌数应不得过100个/克不得过50个/克；每1克应不得检出大肠埃希菌；活螨应不得检出。【含量测定】 取本品约0.2g，周密称定，加乙醇-水（4：1）50ml使溶解，照电位滴定法 （中国药典2005年版二部附录 A），用氢氧化钠滴定液（L）滴定。每1ml氢氧化钠滴定液（L）相当于的C17H19N3O3S。 【类别】质子泵抑制药。【贮藏】遮光，密封，在干燥、冷处保留。【制剂】 （1）奥美拉唑肠溶片 （2）奥美拉唑肠溶胶囊药用微丸丸芯（蔗糖型）药用微丸丸芯（蔗糖型）Yaoyongweiwan Wanxin (Zhetang Xing)Sugar Spheres
16、本品系由蔗糖与淀粉制成的蔗糖丸芯。按干燥品计算，含蔗糖（C12H22O11）为%。【性状】 本品为白色或类白色近圆形颗粒。比旋度 取本品约10g，周密称定，置100ml量瓶中，加水适量，超声使蔗糖溶解，加水稀释至刻度，摇匀，减压滤过，取续滤液依法检查（中国药典2005年版二部附录 E），比旋度为+41至+61，相当于按干燥品计算，含蔗糖（C12H22O11）为%。【辨别】 （1）取比旋度项下的不溶物0.2g，加水3ml，摇匀，煮沸，放冷，即成类白色半透明状的凝胶状物。（2）取比旋度项下的溶物0.1g，加水20ml，摇匀，加碘试液数滴，即显蓝色或蓝黑色，加热后慢慢褪色，放冷，蓝色复现。【检查】
17、粒度 取本品20g，依法检查（中国药典2005年版二部附录 E第二法2），通过标示粒径上限的量不得少于90%，通过标示粒径下限的量不得多于10%。干燥失重 取本品，在105干燥4小时，减失重量不得过%（中国药典2005年版二部附录 L）。炽灼残渣 取本品2.0g，依法检查（中国药典2005年版二部附录），遗留残渣不得过%。重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典2005年版二部附录 H第二法），含重金属不得过百万分之五。微生物限度 取本品，照微生物限度检查法（中国药典2005年版二部附录 J）检查，细菌数应不得过1000个/克不得过500个/克；霉菌和酵母菌数应不得过100个/克不
18、得过50个/克；每1克应不得检出大肠埃希菌；活螨应不得检出。【类别】 赋形剂。【规格】 粒径1.2mm。【贮藏】 密封，在干燥处保留。羟丙甲纤维素(E3) 羟丙甲纤维素(E3) iangbingjia Xianweisu Hypromellose 本品为2-羟丙基醚甲基纤维素。按干燥品计算，含甲氧基（-OCH3）应为%，含羟丙氧基（-OCH2CHOHCH3）应为%。【性状】 本品为白色或类白色纤维状或颗粒状粉末；无臭。本品在无水乙醇、乙醚、丙酮中几乎不溶；在冷水中溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液。【辨别】 (1)取本品1g，加热水（8090）100ml，不断搅拌，在冰浴中冷却，成黏性液体；取2ml
19、置试管中，沿管壁缓缓加%蒽酮的硫酸溶液1ml，放置5分钟，在两液接界面处显蓝绿色环。 （2）取辨别(1)项下的黏性液体适量，倾注在玻璃板上，俟水分蒸发后，形成一层有韧性的薄膜。【检查】 酸碱度 取本品1.0g，加水100ml溶解后，依法测定（附录H），pH值应为.黏度 适合黏度的样品。精准称取等同于4.000g干燥品的样品，倒入一已加有热水的烧杯中，并加热水至200.0g，以40050 r/min 搅拌10-20分钟直至样品润湿和分散。必要时用抹刀把附于杯壁的粉末刮入溶液，然后继续在低于10水浴中搅拌20-40分钟。必要时去除气泡，用冷水调整溶液为200.0g，如有泡沫，用抹刀除去。用毛细管黏
20、度计测量运动黏度（）；测量溶液密度，计算动力黏度，即。黏度应为*s。水中不溶物 取本品1.0g，置烧杯中，加热水（8090）100ml溶胀约15分钟，然后在冰浴中冷却，加水300ml，并充分搅拌，用经105干燥至恒重的1号垂熔玻璃坩埚滤过，烧杯用水洗净，洗液并入上述垂熔玻璃坩埚中，滤过，在105干燥至恒重，遗留残渣不得超过5mg（%）。干燥失重 取本品，在105干燥2小时，减失重量不得过%（附录 L）.炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查（附录 N），遗留残渣不得过%。重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录 H 第二法），含重金属不得过百万分之二十。砷盐 取本品1.0g，加氢氧化钙1.
21、0g，混合，加水搅拌均匀，干燥后，先用小火烧灼使炭化，再在600炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸5ml与水23ml使溶解，依法检查（附录 J 第一法），应符合规定（%）。微生物限度 取本品，照微生物限度检查法（中国药典2005年版二部附录 J）检查，细菌数应不得过1000个/克不得过500个/克；霉菌和酵母菌数应不得过100个/克不得过50个/克；每1克应不得检出大肠埃希菌；活螨应不得检出。【含量测定】 甲氧基 取本品，周密测定，照甲氧基测定法（附录 G）测定，测得的甲氧基量（%）扣除羟丙氧基量（%）与（31/75*）的乘积，即得。羟丙氧基 取本品约0.1g，周密称定，照羟丙氧基测定法（附录 F）
22、测定，即得。【类别】 药用辅料。【贮藏】 密闭保留。 聚山梨酯80聚山梨酯80 Jushanlizhi 80Polysorbate 80本品为聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯。【性状】 本品为淡黄色至橙黄色的粘稠液体；微有特臭，味微苦略涩，有温热感。本品在水、乙醇、甲醇或乙酸乙酯中易溶，在矿物油中极微溶解。相对密度 本品的相对密度（附录 A 韦氏比重秤法）为。黏度 本品的运动黏度（附录 G 第一法），在25时(毛细管内径为4.2mm)为350550mm2/s。酸值 取本品10g，周密称定，置250ml锥形瓶中，加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)50ml，溶解后，附回流冷凝器煮沸10分钟，放冷，加酚酞
23、指示液5滴，用氢氧化钠滴定液L)滴定，酸值（附录 H）不大于。皂化值 本品的皂化值（附录 H）为4560。羟值 本品的羟值（附录 H）为6580。碘值 本品的碘值（附录 H）为1824。【辨别】 (1)取本品的水溶液(120)5ml，加氢氧化钠试液5ml，煮沸数分钟，放冷，用稀盐酸酸化，显乳白色浑浊。(2)取本品的溶液(120)，滴加溴试液，溴试液即褪色。(3)取本品6ml，加水4ml混匀，呈胶状物。(4)取本品的溶液(120)10ml，加硫氰酸钴铵溶液(取硫氰酸铵17.4g与硝酸钴2.8g，加水溶解成100ml)5ml，混匀，再加三氯甲烷5ml，振摇混合，静置后，三氯甲烷层显蓝色。【检查】
24、酸碱度 取本品0.50g，加水10ml溶解后，依法测定（附录 H），pH值应为。颜色 取本品10ml，与同体积的对照液(取比色用重铬酸钾液与比色用氯化钴液，加水至10ml)比较，不得更深。冻结实验 取本品，置玻璃容器内，于52放置24小时，不得冻结。水分 取本品，照水分测定法（附录 M第一法）测定，含水分不得过。炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查（中国药典2005年版二部附录 N），遗留残渣不得过。重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录 H第二法），含重金属不得过百万分之十。微生物限度 取本品，照微生物限度检查法（中国药典2005年版二部附录 J）检查，细菌数应不得过1000个/毫升
25、不得过500个/毫升；霉菌和酵母菌数应不得过100个/毫升不得过50个/毫升；每1毫升应不得检出大肠埃希菌；活螨应不得检出。【类别】 药用辅料。【贮藏】 遮光，密封保留。 丙二醇丙二醇BingerchunPropylene Glycol本品为1,2-丙二醇。【性状】本品为无色澄明的粘稠液体;无臭，味稍甜；有引湿性。本品与水、乙醇和三氯甲烷能任意混溶。相对密度本品的相对密度(附录 )在25时应为。【辨别】本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集图706图）一致。【检查】酸度取本品，加新沸过的冷水50ml溶解后，加溴麝香草酚蓝指示液3滴,用氢氧化钠滴定液L)滴定至溶液显蓝色,所耗体积不得大于。氯
26、化物取本品，依法检查(附录),与标准氯化钠溶液制成的对照液比较，不得更浓)。硫酸盐取本品，依法检查(附录),与标准硫酸钾溶液制成的对照液比较，不得更浓)。氧化性物质取本品，置碘量瓶中，加碘化钾试液与稀硫酸2ml，密塞, 在暗处放置15分钟,加淀粉指示液2ml，如显蓝色，用硫代硫酸钠滴定液L)滴定至蓝色消失，所耗体积不得过。水分取本品适量，照水分测定法(附录 第一法A)测定,含水分不得过。炽灼残渣取本品50g，加热至燃烧，即停止加热，使自然燃烧至干,于700800炽灼至恒重，遗留残渣不得过。重金属取本品，加水19ml与醋酸盐缓冲液2ml，混匀，依法检查(附录第一法)，含重金属不得过百万分之五。微
27、生物限度 取本品，照微生物限度检查法（中国药典2005年版二部附录 J）检查，细菌数应不得过100个/ml40个/ml；霉菌和酵母菌数应不得过100个/ml不得过40个/ml；每1ml应不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌；活螨应不得检出。【类别】药用辅料，溶剂。【贮藏】密封，在干燥处保留。6 聚乙二醇6000聚乙二醇6000Juyierchun 6000Macrogol 6000本品为环氧乙烷和水缩聚而成的混合物，分子式以HO(CH2CH2O)nH表示，其中n代表氧乙烯基的平均数。 【性状】 本品为白色蜡状固体薄片或颗粒状粉末；略有特臭。 本品在水或乙醇中易溶，在乙醚中不溶。 凝点 本品的凝
28、点（附录 D）为5358。 黏度 取本品25.0g ，置100ml 量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，用毛细管内径为1.0mm 的平氏黏度计，依法测定（附录 G 第一法），在40时的运动黏度为16.5mm2/S。 【检查】 平均分子量 取本品约12.5g ，周密称定，置干燥的250ml 具塞锥形瓶中，加入吡啶25ml，加温使溶解，放冷，周密加邻苯二甲酸酐的吡啶溶液（取邻苯二甲酸酐14g ，溶于无水吡啶100ml 中，放置留宿，备用）25ml，摇匀，置滚水浴中，加热3060分钟，掏出，冷却，周密加入氢氧化钠滴定液L)50ml，以酚酞的吡啶溶液(1100)为指示剂，用氢氧化钠滴定液（L）滴定至显
29、红色，并将滴定的结果用空白实验校正。供试量(g) 与4000的乘积，除以消耗氢氧化钠滴定液L)的容积(ml)，即得供试品的平均分子量，应为54007800。酸度 取本品1.0g,加水20ml溶解后,依法测定(附录 H),pH值应为 。 溶液的澄清度与颜色 取本品5.0g，加水50ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与2号浊度标准液（附录 B）比较，不得更浓；如显色，与黄色2号标准比色液（附录 A第一法）比较，不得更深。炽灼残渣 不得过 （附录 N）。 微生物限度 取本品，照微生物限度检查法（中国药典2005年版二部附录 J）检查，细菌数应不得过1000个/克不得过500个/克；霉菌和酵母菌数应不得过100个/克不得过50个/克；每1克应不得检出大肠埃希菌；活螨应不得检出。【类别】 药用辅料。 【贮藏】 密封，在干燥处保留。 磷酸氢二钠磷酸氢二钠LinsuanqingernaDisodium hydrogen phosphateNa2HPO412H2O 【性状】本品为无色或白色结晶物，在干燥空气中易风化。易溶于水，不溶于乙醇。【辨别】取本品1g，用水稀释至20ml，溶液显磷酸
