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本建议书系在此次专家研讨会的基础上吸取国内有关专家的意见多次修改而形成,旨在为国内同道提供目前有关NT-proBNP临床应用的背景和现状,旨在进一步规范和优化这一生物标志物的临床应用。
医学是一门在实践中不断发展中的学科,本文表达的观点和意见仅仅根据目前所能获得的证据而得出,我们相信,随着临床研究和实践的进一步深入,人们对NT-proBNP的认识和应用将会有更新的发展。
一.NT-proBNP检测方法及其参照值
1.NT-proBNP检测方法及其注意点
目前临床上用于NT-proBNP测定的方法有多种,其中FDA批准使用的检测系统包括:
RocheproBNPⅠElecsys,E170;
RocheproBNPⅡElecsys,E170,601,2010;
Siemens(Dade)DimensionRxl,StratusCS,DimensionVISTA;
OrthoClinicalDiagnosticsVitrosECi;
ResponseBiomedicalRAMP;
bioMerieuxVIDAS;
MitsubishiKagakuIatronPathfast;
NanogenLifeSignDxpressReader等。
国内电化学发光法采用Roche公司的Elecsys2010电化学全自动免疫分析仪和相应试剂盒。
与其它测定方法相比,其检测线性范围更宽,精密度更好,测定结果在各种不同的温度下都有良好的稳定性,可以适合临床不同的需求。
国内潘柏申等报告7对一组500余名表面健康人用RocheElecsys,2010电化学全自动免疫分析仪检测NT-proBNP的不精密性,NT-proBNP浓度为89pg/ml和31pg/ml时,批内不精密度(CV)分别为1.38%和2.91%;
天间不精密性实验结果显示,达到CV为10%的最低检测值约为39pg/ml,与国外报导的结果基本一致。
实验表明,检测NT-proBNP的批内和天间的精密性良好,符合临床使用要求。
POCT?
NT-proBNP的检测基本不受体位改变和日常活动影响,且不存在日间、天间的生理学波动,故无需固定体位和时间,但要避免剧烈运动。
既可以选择血清也可以选择血浆(POCT方法还可用全血),但EDTA抗凝血浆较血清或肝素血浆检测结果低10%-13%。
抽血后宜尽快送检、尽快检测,但NT-proBNP离体后稳定性远好于BNP。
25℃可稳定3天,4℃稳定5天,-20℃或以上至少可以稳定6个月。
2.正常人NT-proBNP的影响因素及其参考值
目前有关正常人NT-proBNP的影响因素及其参考值主要来自对表面健康人群(如参加健康体检者)的研究。
这些研究一致显示,影响血中NT-proBNP水平的生理因素包括年龄、性别、肥胖和肾功能。
随着年龄的增长,NT-proBNP逐渐增高。
其原因,部分由于增龄所伴随的肾小球滤过率下降,也可能是由于与年龄有关的心脏舒张功能减退。
因此,美国FDA和Roche公司建议正常人群NT-proBNP的参考值为:
75岁以下者<125pg/ml,75岁或以上者<450pg/ml。
健康女性的NT-proBNP水平明显高于健康男性,其机制尚不清楚。
欧洲对男、女性有不同的参考值,即男性:
50岁以下者<84pg/ml,50岁以上者<194pg/ml;
女性,50岁以下者<155pg/ml,50岁以上者<222pg/ml。
NT-proBNP水平在肥胖人群中比非肥胖人群中低,其机理尚有争议,但其差别程度尚不足以影响正常参照范围的界定。
随着肾功能的减退,血中NT-proBNP水平逐渐升高。
普通人群的NT-proBNP水平与肾小球滤过率呈相反关系,此与NT-proBNP主要通过肾脏清除有关。
伴随增龄而产生的肾小球滤过率下降是年龄与NT-proBNP关系的主要机制之一,其对NT-proBNP正常参照值的作用已经在年龄校正的参照值得到体现。
这些生理学的影响因素在NT-proBNP用于心血管病的临床诊断、预后判断,以及藉以指导治疗时必须加以考虑。
除了生理因素之外,地域和种族差异也可能影响NT-proBNP的参照值,在分析检测结果的意义时也需要注意。
我国北京、上海和青岛体检健康人群的调查显示,年龄、性别和肾功能对NT-proBNP水平的影响与国外结论相似,但正常参考值均低于国外报告。
北京地区442名健康人8NT-proBNP的中位数为45.59pg/ml,作为参考值上限的97.5%位数为158.10pg/ml。
进一步定出按年龄和性别的NT-proBNP参考值为:
男性≤60岁者<83.72pg/ml,>60岁者<158.17pg/ml;
女性≤60岁者<131.6pg/ml,>60岁者<205.54pg/ml。
上海地区7587名表面健康人NT-proBNP参考范围上限(单侧第95百分位值)在男性<65岁者为<78pg/ml,≥65岁者为<148pg/ml;
在女性<65岁者为<107pg/ml,≥65岁者为<220pg/ml。
若以包括90%以上的实验对象检测值为条件,对<65岁者可取100pg/ml,≥65岁者可取300pg/ml为临床临界值。
青岛市450名表面健康人的NT-proBNP测定结果与此大致相仿10。
本建议书综合国内上海、北京、青岛等地名健康人的资料,提出我国正常人群的NT-proBNP参数(第97.5百分位数)如下:
总体男性,女性年龄组
不同性别年龄组
(表、图)
3.小结与摘要
电化学发光法检测NT-proBNP的线性范围宽,精密度好,测定结果在各种不同的温度下都有良好的稳定性,可以适合临床不同的需求。
NT-proBNP的检测基本不受体位改变和日常活动影响,一日之中和日间生理波动小,故无需固定体位和检测时间(但要避免剧烈运动)。
健康女性的NT-proBNP水平明显高于健康男性。
NT-proBNP水平在肥胖人群中比非肥胖人群中低。
因此,在确定正常人群的参考值要加以考虑。
我国正常人群正常参考值低于国外报告数值。
本建议书中综合几项表面健康人的年龄和性别相应的第97.5百分位数可供参照。
二.NT-proBNP在急性呼吸困难鉴别诊断、预后判断和指导治疗中的应用
急性呼吸困难的鉴别诊断,尤其对就诊的呼吸困难患者迅速作出急性心力衰竭的诊断,进行正确的危险分层和治疗,是急诊室医师的首要任务。
临床观察性研究证实,无论是新发生的急性心力衰竭,还是慢性心衰的急性加重,血中NT-proBNP水平均有非常显著的上升,上升的程度与心衰的严重程度相平行,在病情缓解或有效的治疗后回降,但难以完全回复到健康人水平。
这些发现,构成了NT-proBNP检测在急性心力衰竭患者鉴别诊断、预后评定和指导治疗中的应用依据。
1.NT-proBNP在急性呼吸困难鉴别诊断中的应用
在早期临床观察发现心衰患者血中NT-proBNP水平升高后,几项进一步的临床研究评价了其在急诊室就诊的急性呼吸困难患者中鉴别心衰(包括新发生的急性心衰和慢性心衰急性加重)和非心衰病因的作用。
(1)新西兰Christchurch研究11(2003年)的研究对象是205名来急诊室就诊的急性呼吸困难病人,在到达急诊室后8小时之内抽血测NT-proBNP,有关呼吸困难原因的最终诊断由两名不知道NT-proBNP检测结果的心脏病医师独立作出。
结果显示,70例急性心衰病人的NT-proBNP水平明显高于135例其它原因所致的急性呼吸困难(COPD,肺炎,哮喘,肺癌并发症,肺栓塞,间质性肺病等)病人。
(2)西班牙Barcelona研究12(2004年)包括100名来急诊室就诊的急性呼吸困难病人,入急诊室时抽血测NT-proBNP。
与新西兰的研究相同,结果显示NT-proBNP检测用于诊断其中的急性心衰病因有很高的价值(ROC曲线下面积为0.96)。
他们根据研究结果提出双截点策略,即NT-proBNP值253pg/ml以下可“排除”急性心衰(即测值低于此则急性心衰所致呼吸困难的可能性很小),以及NT-proBNP值973pg/ml以上可“诊断”急性心衰(即测值高于此则急性心衰所致呼吸困难的可能性很大)。
(3)明确支持NT-proBNP具有在急诊室中鉴别急性心衰所致呼吸困难价值的是PRIDE研究13(2005年)。
该研究对象包括599名因急性呼吸困难来急诊室就诊的患者。
结果显示,209名急性心衰患者的NT-proBNP水平远高于非急性心衰引起的呼吸困难者(4435pg/ml比131pg/ml),NT-proBNP水平与心衰严重程度相平行。
多因素分析的结果显示,NT-proBNP升高是这组呼吸困难患者中急性心衰病因最强的预测指标。
该研究得出NT-proBNP用于评价急性心衰的最佳截点,300mg/L以下用于排除急性心衰的诊断,有相当高(99%)的阴性预测值,而超过900pg/ml用于诊断急性心衰,阳性预测值为79%。
与表面健康人群的情况不同,用于急性呼吸困难人群时,NT-proBNP的最适截定点不受性别的影响。
(4)为了进一步明确与年龄相关的最佳截点,ICON研究14(2006年)将上述三项研究的结果进行合并分析(并加入了一部分荷兰的急性心衰患者的资料)。
结果显示,共1256名研究对象中,NT-proBNP用于诊断心衰的ROC曲线下面积为0.94,诊断心力衰竭的最佳截点为1243pg/ml。
由于年龄对最佳截点的确定具有明显的影响,作者对不同年龄组患者分别采用450pg/ml、900pg/ml和1800pg/ml为截点(表1),可以将总体阳性预测值提高至88%,并不降低总的敏感性或特异性。
这样虽然比单一截定点策略更复杂,但使NT-proBNP用于年轻心衰患者的敏感性增高,也改善了老年无心衰患者诊断的特异性。
虽然慢性肾病能增高NT-proBNP对急性心衰的诊断截点,但在应用年龄分层后,存在肾功能损害时无需再作进一步的调整,除非偶尔有年轻患者存在显著的慢性肾脏疾病。
体重对NT-proBNP诊断截点的影响在采用年龄分层的截点后也无需再作调整。
表1.鉴别急性呼吸困难者心衰病因的NT-proBNP的最佳截点14(按年龄分层)
年龄(岁)
最佳截点(pg/ml)
“诊断”心衰
<50
450
50-70
900
>70
1800
“排除”心衰
非年龄依赖性
300
注意以上临床研究的入选对象中均排除了急性呼吸困难合并胸部创伤、心包填塞、肾功能衰竭和急性冠脉综合征的患者,需要鉴别的非心脏性呼吸困难病因包括COPD、肺炎、哮喘、肺癌并发症、肺栓塞、间质性肺病等,因此最佳截点不能套用正常人的参考范围上限。
由于鉴别的对象不同,此截点也不能直接用于慢性心力衰竭的鉴别诊断(见后文)。
国内关于NT-proBNP用于急性呼吸困难患者鉴别诊断的研究,近年也有一些报告。
这些报告资料显示,来急诊就诊的急性呼吸困难患者中,需要与急性心衰相鉴别的病因与国外基本相仿,急性心衰患者就诊时的NT-proBNP水平也明显高于非急性心衰所致的呼吸困难患者。
但是,由于研究的样本量都较小,各项研究之间患者的人口特征、病情轻重(如NYHA分级)不尽相同,研究者使用的诊断标准和方法(如是否采用盲法)不统一,因此尚难得出适合我国患者的NT-proBNP最佳截点。
有2项研究报告了15-16最佳“排除”截点(分别为300pg/ml和50pg/ml)和较合适的诊断截点(900
pg/ml),但都强调排除截点比诊断截点更可靠。
国内对NT-proBNP截点的研究尚未作过年龄分层研究和其它因素对截点影响的研究,目前十分需要进一步进行大样本的前瞻性观察,以提高临床鉴别诊断的效率。
在应用诊断截点时,还需要密切结合临床表现和其它实验室检查指标。
NT-proBNP介于“排除”和“诊断”急性心衰截点之间的区域为“灰区”或“中间值”。
虽然按年龄分层的NT-proBNP截点用于急性呼吸困难患者可减少灰区值出现的可能,但仍有20%左右的急诊呼吸困难病人到达急诊室时的NT-proBNP检测值处于灰区。
许多心衰以外的疾病(如心肌缺血、房颤、感染/炎症性肺部疾病、肺癌和其它导致右心室压力升高的心脏病,如肺动脉高压或肺栓塞)都可能是检测值处于“灰区”的原因。
在急性心衰为急性呼吸困难的原因时,灰区值更多见于症状较轻的心衰(NYHAII级)、非收缩性心衰、以及BMI增高者。
对NT-proBNP处于灰区者急性呼吸困难的原因进行鉴别诊断时,应当结合传统的临床指标,如有无咳嗽、是否已经接受利尿剂治疗、有无夜间阵发性呼吸困难、有无颈静脉怒张、有无既往心衰史等。
2.NT-proBNP在急性呼吸困难患者预后判断中的作用
对以急性呼吸困难来急诊室就诊的患者,还需要尽快进行预后的评定和危险分层,这对下一步临床决策具有重要意义。
现有的临床研究证据支持患者就诊时的NT-proBNP检测有助于判断其近期和远期预后,不仅对心源性(急性心衰),而且对非心源性呼吸困难患者的预后判断也有一定价值。
(1)住院期预后
国内阜外医院报告17采用奥地利Biomedica公司生产的ELISA试剂盒和美国
BIO—Tek、ELx800型自动酶标仪检测804名急性失代偿性心衰患者(其中366例为收缩性心衰)入院时的血浆NT-proBNP浓度,评价其对判断心衰患者住院期死亡中的作用。
结果显示,其中住院期间死亡者的血浆NT-proBNP水平显著高于存活者。
根据ROC曲线血选择NT-proBNP判断住院期死亡的最佳截点为3500pmo/L,大于或等于此值时预测死亡的敏感度、特异度和准确度分别是70.3%、72.0%和71.9%,阳性预测值和阴性预测值分别为17.8%和96.6%。
大于此值者的住院病死率(17.8%)是小于此值者(3.4%)的5倍(P<
0.01)。
回归分析表明,血浆NT-proBNP是失代偿心衰患者住院死亡的独立预测因素(P<0.01)。
结论认为入院时血浆NT-proBNP是急性心衰患者住院死亡的独立预测因素。
以3500pmol/L为截点,预测住院期死亡的敏感性、特异性和准确性均超过70%,阴性预测值高达96.6%。
(2)近期预后
ICON研究14报告了NT-proBNP对急性心衰近期预后的判断能力。
该研究中720例就诊于急诊室的急性心衰患者中,就诊后76天内死亡者的就诊时NT-proBNP水平(中位数10,426pg/ml)显著高于存活者(中位数4,873pg/ml)(p<0.001)。
ROC曲线分析显示,预测76天内死亡的最佳截点为5,180pg/ml(OR,5.2;
95%CI2.2–8.1;
p<0.001)。
预测76天内死亡的敏感性68%,特异性72%;
阴性预测值96%。
(3)远期预后
对远期预后的预测作用,证据主要来自PRIDE研究13。
该研究209例就诊于急诊室的急性心衰患者中,就诊后一年内死亡者的就诊时NT-proBNP水平(中位数3,277
pg/ml)显著高于存活者(299pg/ml,p<0.001)。
将此队列按NT-proBNP的十分位数细分,发现患者病死率于972pg/ml.处有一转折点,提示为阈值。
进一步的ROC曲线分析显示,预测1年内死亡的最佳截点为1000pg/ml(986pg/ml)。
Cox回归分析显示,就诊时NT-proBNP水平>986pg/ml强烈提示一年内死亡(HR2.88;
95%CI1.64–5.06)。
3.NT-proBNP在急性呼吸困难患者治疗监测中的作用
进一步的研究发现,急性心衰患者治疗后NT-proBNP水平对出院后远期预后的预测作用优于入院时NT-proBNP水平,支持将患者出院时NT-proBNP水平作为住院期间心衰治疗是否充分的指标。
有数据显示18连续检测NT-proBNP对判断住院期预后的价值。
由于造成急性心衰患者NT-proBNP水平升高的各种病理情况很不一致,同一个体的NT-proBNP水平也有显著的生物学变异,要制订出决定治疗急性心衰治疗成功的NT-proBNP共同截点,不如用治疗前后NT-proBNP水平变化的百分比作为是否有效的靶目标。
目前推荐,急性心衰治疗后NT-proBNP下降达30%是一个合理的目标;
如果没有基线时NT-proBNP水平的信息,也建议急性期治疗的目标为NT-ProBNP<4000ng/L
19。
如果治疗后患者NT-proBNP水平未下降,则需加强治疗措施和出院后的监测。
3.与现行心衰指南的衔接
(1)2008年由国际NT-proBNP共识专家组发表的2008年《NT-proBNP检测国际共识》6是本建议书内容的主要依据。
该指南推荐,对急性呼吸困难患者的处理,应首先获取病史,进行体检,摄胸片,做心电图和测定血NT-proBNP。
如NT-proBNP
<300pg/ml:
心衰可能性很小,需进一步评价呼吸困难的心脏以外原因。
如NT-proBNP处于灰区,则心衰有可能,应结合临床其它资料分析呼吸困难的可能原因,按需处理,可能尽早出院。
如NT-proBNP高于按年龄分层的“诊断”截点:
心衰诊断很可能,按需处理;
如有既往心衰史,需将本次NT-proBNP水平与既往相比,是否≥25%。
如NT-proBNP>10,000pg/ml:
心衰诊断十分可能,程度为严重。
需收住入院,密切监测。
(2)2007年中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会发表的《中国慢性心力衰竭诊断治疗指南》20是全国现行的慢性心衰治疗指南。
该指南提出,“50岁以下的成人血浆NT-proBNP浓度450pg/ml诊断急性心衰的敏感性和特异性分别为93%和95%;
50岁以上者的血浆浓度900pg/ml诊断心衰的敏感性和特异性分别为91%和80%;
NT-proBNP<300pg/ml为正常,可排除心衰,其阴性预测值为99%。
”此处引用的是美国PRIDE研究(2005年)的结果,以后(2006年)发表的欧洲和美国ICON研究结果增加了75岁以上者的诊断截点为1800pg/ml。
我国患者的数据虽已有若干小样本研究的报告,但仍亟需足够数量的多中心、前瞻性研究,做到更切合国情。
考虑到社会的老龄化已经是当前的现实和未来的发展趋势,对我国高龄老人数据的进一步积累和截点的制订也十分必要。
(3)2008年ESC《欧洲急性与慢性心衰诊疗指南》4指出,①在急性心衰诊断的最初评价中,急性期测定BNP和NT-proBNP以排除心衰具有良好的阴性预测值,但其证据尚不及慢性心衰广泛。
②目前尚无公认的用于诊断急性心衰BNP或NT-proBNP参照值。
③就诊时和出院前BNP和NT-proBNP水平增高具有重要的预后意义。
BNP或NT-proBNP是该指南在评价拟诊急性心衰患者的建议流程中作为症状和体征基础上的5项一线检查之一(心电图、血气、肺淤血、利钠肽增高、已知患心脏病或慢性心衰)。
(4)2009年AHA《心衰指南》5指出,①在急症室对心衰诊断尚未明确的患者,采用BNP和NT-proBNP检测进行评价是有用的。
②BNP和NT-proBNP检测也有助于患者的危险分层。
(I类推荐,A级证据)
(5)2010年中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会《急性性心力衰竭诊断治疗指南》21指出,BNP和NT-proBNP的浓度增高已成为公认诊断心衰的客观指标,也是心衰临床诊断上近几年的一个重大进展。
其临床意义①心衰的诊断和鉴别诊断:
如BNP<100pg/ml或NT-proBNP<400pg/ml,心衰可能性很小,其阴性预测值为90%;
如BNP>400pg/ml或NT-proBNP>1500pg/ml,心衰可能性很大,其阳性预测值为90%。
急诊就医的明显气急患者,如BNP/NT-proBNP水平正常或偏低,几乎可以除外急性心衰的可能性。
②心衰的危险分层:
有心衰临床表现、BNP/NT-proBNP水平又显著增高者属高危人群。
③评估心衰的预后:
临床过程中这一标志物持续走高,提示预后不良。
4.小结与建议考虑到年龄对NT-proBNP的影响,对心衰的诊断采用统一的截点会导致不同年龄患者的心衰误诊率增高(更多年轻心衰患者被漏诊,而更多非心衰老人被误诊为心衰)。
无论是新发生的急性心衰,还是慢性心衰的急性加重,血中NT-proBNP水平均有非常显著的上升,上升的程度与心衰的严重程度相平行,在病情缓解或有效的治疗后回降。
对急性呼吸困难患者,结合患者的病史、症状、体征、胸片、超声心动图和实验室检查发现,就诊时检测NT-proBNP对鉴别呼吸困难的原因是否为急性心衰有很大帮助。
目前,国内外多同意患者就诊时NT-proBNP<300
pg/mL可排除心衰。
对于确定心衰诊断的NT-proBNP截点,目前建议沿用欧美ICON研究的结果:
50岁以下,50–75岁和75岁以上者分别为450、900和1,800
pg/ml。
这种按年龄分层设定截点的策略可以提高诊断准确性,即减少年轻心衰患者的漏诊和非心衰老
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