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化疗药物所致肝毒性和处理
化疗药物所致肝毒性及其处理
化疗的毒副反应很多,大家关注的往往是骨髓抑制,对肝肾毒性并不十分关注,实际上,细胞毒药物的肝脏毒性也是需要格外关注的。
这里介绍一下这方面内容。
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化学药物治疗即化疗是恶性肿瘤治疗的主要手段之一。
近年来,随着医学、药学和相关学科的发展,抗肿瘤药正从传统的细胞毒性药物,向新型的靶向药物发展。
但是在恶性肿瘤化疗过程中,抗肿瘤药的毒性作用仍是限制其应用的主要因素。
肝脏作为主要的药物代谢器官,易受到抗肿瘤药的损害。
患者在应用抗肿瘤药的过程中,可因抗肿瘤药导致的急性或慢性肝脏损害而影响生存质量和存活率。
肝毒性的发生机制5u'd(T-b5X)b
肝脏是许多抗肿瘤药代谢的重要器官,部分抗肿瘤药及其代谢产物可引起肝细胞损伤、变性、甚至坏死及胆汁淤积等改变。
抗肿瘤药所致的肝损害可分为急性和慢性2种。
急性肝损害较为常见,为抗肿瘤药或其代谢产物的直接作用所致,通常表现为一过性转氨酶升高,或血清胆红素升高(黄疸)。
在化疗中和化疗后1月内均可发生,以化疗后1周内多见,发生时可有实验室检验指标异常,但近一半病例无明显临床症状,容易被忽视。
慢性肝损害如肝纤维化、脂肪性病变、肉芽肿形成、嗜酸性粒细胞浸润等,多由长期用药引起。
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肝毒性的发生机制
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肝损害的发生率和以下因素密切相关:
(1)所使用的化疗药物种类及化疗方案。
(2)化疗药物的给药方式,如肝动脉内注射抗肿瘤药,比静脉给药更易引起化学性肝炎、肝功能损害。
(3)患者自身因素,如有慢性病毒性肝炎病史、肿瘤侵犯肝脏(包括原发性肝癌和转移性肝癌)的患者,发生肝毒性的几率增加。
我国属于乙型肝炎病毒
(HBV)感染的高流行区,对于病毒性肝炎患者,应用抗肿瘤药时更需注意。
即使在治疗前肝功能完全正常的病例,也可因抗肿瘤药的给予而使HBV激活增殖,并可致肝炎病情加重。
目前,从预防的观点考虑,对于乙肝表面抗原阳性的患者,建议采用拉米夫定预防治疗,并在化疗过程中监测肝功能和乙肝病毒DNA。
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肝损害诊断标准
①肝损害大多出现在用药1〜4周内,但也可用药数月后出现肝病表现,少数药物潜伏期可更长;购初发症状可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象;③周围血液中嗜酸粒细胞>6%;④有肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象;⑤淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试
验阳性;⑥肝炎标志物阴性;⑦偶然再次给药后又发生肝损害。
凡具备上述①加上②〜⑦条中任意两项即可考虑诊断为药物性肝损害。
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肝损害诊断标准%OC-R,V+b)h"P
根据国际共识会议意见,损伤类型分为:
肝细胞损伤型:
丙氨酸转氨
酶(ALT)>2倍正常值上限(ULN)或丙氨酸转氨酶/碱性磷酸酶
(ALP)>5胆汁淤积型:
碱性磷酸酶>2XULN且ALT/ALP<2混
合型:
ALT和ALP均〉2XULN且ALT/ALP介于2〜5之间。
损伤程度:
ALT达(2〜5)XULN,总胆红素(TBIL)正常者为轻度肝损
伤;单项ALT上升达(5〜10)XULN或ALTV5XULN但TBIL达
(2〜5)XULN为中度;ALT>5XULN,TBIL>5X为IN度。
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具有肝毒性的抗肿瘤药"C8U!
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具有明显肝损害的药物主要有:
环磷酰胺(CTX)、亚硝脲类药物如卡莫司汀
(BCNU)、甲氨蝶吟(MTX)、6-巯基嘌吟(6-MP)、阿糖胞苷
(Ara-C)、放线菌素D、依托泊苷(VP-16)、长春新碱
(VCR)、达卡巴嗪(DTIC)、甲基卞肼、左旋门冬酰胺酶(L-ASP)等。
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具有肝毒性的抗肿瘤药
1•烷化剂。
CTX可致暂时的转氨酶升高,停药后可恢复。
卡莫司汀
(BCNU)大剂量使用时,少数患者可产生肝毒性,表现为转氨酶、碱性磷酸酶及胆红素水平升高。
尼莫司汀(ACNU)和洛莫司汀
(CCNU)亦可引起肝毒性,表现为肝功能短期异常,常为可逆性
2•抗代谢药。
MTX为叶酸拮抗药,与二氢叶酸还原酶结合后阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸,从而干扰DNA的合成,可引起肝功能异常,静脉输注时间长者、较大剂量间歇用药者更易发生。
长期小剂量用药可引起转氨酶及碱性磷酸酶升高,肝脂肪变性、纤维化及坏死性肝硬化等,停药后可恢复。
氟尿苷作肝动脉注射可引起硬化性胆管炎。
去氧氟尿苷肝动脉内给药治疗肝癌时,可引起化学性肝炎,碱性磷酸酶及胆红素升高,此时应减量或暂时停药。
长期大量使用6-MP可能引起肝功能损害,甚至出现黄疸,一般停药后可恢复。
长期应用硫唑嘌吟也可致慢性肝内脂肪变性。
Ara-C偶尔可引起肝功能异常,出现转氨酶升高及轻度黄疸,停药后即可恢复,大剂量可引起阻滞性黄疸。
3抗肿瘤抗生素类。
吡柔比星(THP)有时会引起肝功能异常,但不严重。
放线菌素D可产生肝肿大及肝功能异常。
少数患者在接受大剂量丝裂霉素C(MMC)治疗后,产生肝静脉阻塞性疾病综合征,表现为进行性的肝功能损害、胸水及腹水等。
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4植物来源的抗肿瘤药。
长春地辛(VDS)和长春瑞滨(NVB)在少
数患者中可引起转氨酶或碱性磷酸酶升高。
VP-16偶可引起中毒性肝
炎,出现黄疸及碱性磷酸酶升高。
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5其它抗肿瘤药。
L-ASP通过分解肿瘤组织中的门冬酰胺而起抗肿瘤作用,可致肝功能异常,部分患者于用药后2周内出现,表现为转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素升高,多可自行恢复,组织学检查可见肝脂肪病变。
他莫昔芬可致非酒精性脂肪性肝炎。
DTIC亦可致转氨酶的暂时升高,极少数患者可出现严重肝毒性,甚至可能导致死亡,主要表现为过敏性肝栓塞性静脉炎,并继发肝细胞坏死。
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具有肝毒性的非肿瘤药物
解热镇痛药,如阿司匹林、对乙酰氨基酚等;
抗菌药,如利福平、异烟肼、红霉素、四环素类等;
降糖药,如格列本脲等;
内分泌用药,如口服避孕药、甲睪酮、蛋白同化激素、抗甲状腺药物等;.j+},W*B!
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精神类疾病用药,如氯丙嗪、三氟拉嗪、安定、奋乃静等;麻醉用
药,如氟烷、氯仿、甲氧氟烷等;
中草药以及中药复方制剂类,如黄药子、麻黄、苦楝(川楝子)、苍耳子、关木通、鱼胆草、青黛、雷公藤、小柴胡汤等O/V"Jv!
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抗肿瘤药肝毒性的防治
要降低抗肿瘤药肝损害的发生率,应注意:
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(1)化疗前全面了解患者有无传染性肝炎等肝病史,对肝功能状况进行全面评估,正确选择化疗药物及剂量。
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(2)化疗期间应严密监测肝功能同时给予保护肝脏的药物,可减轻抗肿瘤药对肝脏的损害。
(3)在肝损害发生后,应停用致病药物、加强支持治疗,如卧床休息,密切监测肝功能指标等。
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保肝药物分类
那么,我们应如何正确选用保肝药物?
目前国内使用的保肝药物达数百种之多,我们应首先了解各种保肝药物是如何作用的,从作用机制上大体将保肝药物分为以下几类:
一、抑制过强免疫应答和控制各种炎症反应过程,在多个环节上减轻炎症损害,女口:
甘草酸二铵、甘草酸单铵、甘草酸镁、甘草酸苷。
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二、能够结合体内代谢产物和外源性化学物质,增强肝脏解毒功能,如:
谷氨酸钠、精氨酸、甘草酸单铵、谷胱甘肽、硫普罗宁、苯巴比妥、熊去氧胆酸、白蛋白、青霉胺
三、提供肝脏细胞膜性结构成分,以利于肝细胞修复,女口:
甘草酸二铵、甘草酸单铵、甘草酸镁、多烯磷脂胆碱、维生素E。
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四、针对细胞凋亡机制以减轻凋亡发生,女口:
甘草酸镁。
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五、各种刺激因子促进肝脏细胞再生和修复,女口:
甲硫氨酸维B1、白
蛋白、联苯双酯、促肝细胞因子。
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六、提供肝细胞代谢所需要的能量物质以减轻肝脏负担,女口:
门冬氨
酸鸟氨酸、甲硫氨酸维B1。
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七、补充肝脏合成代谢物质以部分替代肝脏功能,女口:
门冬氨酸鸟氨酸、甲硫氨酸维B1、白蛋白。
八、改善肝脏微循环,纠正肝脏缺血缺氧状态,以利肝细胞修复和功能发挥,如:
肌苷、甘草酸镁。
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九、以血浆和白蛋白为主的机械人工肝疗法,既是一种替代疗法,也
是广义的保肝”。
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保肝药物简介:
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1.硫普罗宁为含游离巯基的甘氨酸衍生物,其侧链上的游离巯基通过清除体内的自由基,保护肝脏线粒体结构及多种物质代谢酶,参与肝细胞蛋白质与糖代谢,维持肝细胞内谷胱甘肽含量,增强肝脏的解毒功能,保护肝细胞结构,改善肝功能,促进肝细胞修复与再生,降低内毒素对肝脏的损害肝昏迷患者禁用
静脉滴注,一次0.2g,一日一次,连续四周配制方法:
临用前每支注射用硫普罗宁(0.1g/支)先用包装盒内所附专用溶剂5%的碳酸氢钠
(pH=7.5〜8.5)溶液2m1溶解。
再扩容至5〜10%的葡萄糖溶液或生理盐水250〜500ml中,按常规静脉滴注。
且在以下情况时禁用:
1.重症肝炎并伴有高度黄疸、顽固性腹水、消化道出血等并发症患者;2.肾功能不全合并糖尿病者;3.孕妇及哺乳期妇女;4.儿童;5.急性重症铅、汞中毒患者。
以下情况慎用:
1.老年患者;2.有哮喘病史患者。
注射用硫普罗宁与注射用头孢哌酮钠存在配伍禁忌:
1病例介绍患者,
女,14岁,右腿骨肉瘤术后,2007年4月28日遵医嘱给予0.9%氯化钠注射夜250ml+注射用硫普罗宁0.2g输人,续接输人0.9%氯化钠注射液100ml+注射用头孢哌酮钠2g时.莫菲滴管内立即出现自色絮状浑浊。
立即停止输液,更换输液器并给予生理盐水输人后.未再发生上述反应.患者未诉不适建议注射用硫普罗宁是保肝药物,头
孢哌酮钠是广谱抗生素.两者临床应用广泛。
故需联合使用两种药物时应避免直接混合或续接输注,以免发生配伍禁忌,产生不良反应。
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2.还原型谷胱甘肽由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成,含有巯基(-SH),广泛分布于机体各器官内,为维持细胞生物功能已呈有重要作用。
能激活多种酶如巯基(-SH)酶等】,从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢,并能影响细胞的代谢过程;它可通过巯基与体内的自由基结合,
可以转化成容易代谢的酸类物质从而加速自由基的排泄,有助于减轻
化疗、放疗的毒副作用,对化疗、放疗的疗效无明显影响,GSH还能保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能,并促进胆酸代谢,有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素(A、D、E、K)。
3、熊去氧胆酸有稳定细胞膜、免疫调节及线粒体保护作用,能促进胆酸在细胞内和小胆管的运输,增加小管膜上结合输出泵MRP2的密度,
从而促进结合胆红素的分泌,可用于药物性肝损伤特别是药物性瘀胆的治疗O!
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熊去氧胆酸胶囊不应与考来烯胺(消胆胺)、考来替泊(降胆宁)、氢氧化铝和/或氢氧化铝-三硅酸镁等药同,因为这些药可以在肠中和熊去氧胆酸结合,从而阻碍吸收,影响疗效。
如果必须服上述药品,应在服用该药前两小时或在服药后两小时服用熊去氧胆酸胶囊。
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4多烯磷脂酰胆碱系大豆油中提取的一种磷脂酸胆碱,是人体不能合成的必需磷脂,通过直接影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正常,调节肝脏的能量平衡,促进肝组织再生,将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式,稳定胆汁。
对肝细胞再生和重建非常重要,具有保护和修复肝细胞膜的作用。
5•甘草酸二铵注射液是中药甘草有效成分的第三代提取物,具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。
静脉注射,一次150mg
(一次3支),以10%葡萄糖注射液250ml稀释后缓慢滴注,一日1次。
需增量时,每日最大用量为300mg。
与利尿酸,速尿,乙噻嗪、三氯甲噻嗪等利尿剂并用时,其利尿作用可增强本品所含甘草酸二铵的排钾作用,易导致血清钾的下降,应特别注意观察血清钾值的测
6.联苯双酯是我国研制的降酶药物,是合成的五味子丙素的中间体。
联苯双酯的特出优点是降酶效应迅速,应用方便,罕有不良反应。
主要降低丙氨酸转氨酶(ALT),对主要存在于肝细胞线粒体内的门冬氨酸转氨酶(AST)远不及对ALT的作用明显,但病理组织学检查并无相应的明显改善,这也难以解释其保肝作用。
故认为,肝损害的很多症状如乏力、纳差、恶心等与转氨酶升高有关,使用降酶药物可以显著改善症状,是很好的辅助治疗,须与不同作用的其它辅助药物同用°a干扰素和拉米夫定都须以ALT作为观察病情的指标,联苯双酯不宜与抗病毒药物联合使用。
但对转氨酶轻度升高者不提倡使用,尤其不应降酶药把视为常规保肝药物而过多使用。
肝脏功能损害时抗肿瘤药的剂量调整
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许多抗肿瘤药在肝脏代谢,当肝脏功能受到损害时,对药物的代谢能力降低,药物容易在体内蓄积,毒副作用增加。
应根据患者的全身状态、肝功能及合并用药情况对一些抗肿瘤药的剂量进行适当调整
肝功能
抗肿瘤药剂量
胆红素
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AST/ILK-1
ADM
DNR
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VP-16
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