1、周围血管疾病溶栓治疗的现代策略全文2020年周围血管疾病溶栓治疗的现代策略（全文）在人体正常的生理活动中，维持全身血液的有效循环至关重要，当一些异常出现情况时，有效循环可因心脏泵衰竭、失血或血管阻塞被减弱甚至停止而危及生命。血液在人体内不正常的凝固被称为病理性血栓，并由此引起血流动力学障碍。当这种情况发生在血液循环的入路时，可导致供血脏器灌注不足、功能障碍以致衰竭。当发生在血液循环的回路时，会导致血液淤积、回流障碍。临床上常见的急性心肌梗塞、缺血性脑卒中，急性肺动脉栓塞、急性肢体静脉血栓形成等都是由此所致。每逢遇此情况，自体的防护系统都会发挥重要的调节作用，只是这种调节能力是有限的，而要想有效
2、纠正这种不良状态需要借助于外界的干预。众所周知；在血栓的形成和清除过程中，凝血与纤维蛋白溶解是两个重要的调节体系。外界干预的主要目的是抑制血栓形成和清除已形成的血栓（包括药物、机械、手术）。有关抗凝治疗的发展与临床应用，近年来在医学界内已得到广泛重视并被大家所熟悉。相比之下，溶栓治疗被重视的程度还不够，特别是缺乏对新的理念、治疗方法的了解。为此笔者做如下论述，仅供参考。一、血栓形成与溶解的基本诠释人体凝血与溶血过程分可为四个阶段；(1).内源性、外源性因素激活凝血因子。(2).凝血因子激活凝血酶原转变成有活性的凝血酶。(3).凝血酶激活纤维蛋白原转变成纤维蛋白纤维蛋白构成网状结构结合红细胞、血
3、小板形成血栓.(4).纤溶酶原被激活裂解纤维蛋白、溶解血栓。血栓形成后对人体的影响并非都是负面的，如；创伤后局部伤口的血栓形成就是人体为了防止血液过多丢失而产生的防御反应。然而不正常的、过度的血栓形成对人体的危害是很大的。血栓是一种非均匀性结构的固态物体，它可以发生在人体任何部位的动脉、静脉或毛细血管内。由于各类血管的解剖结构不同及生理功能不同，因此所形成血栓的性质也不同。血栓通常分为红血栓、白血栓、混合血栓及透明血栓。红血栓（Red Thrombus)主要发生在血管损伤处或局部血流缓慢乃至停止流动处，临床上常见于静脉。主要成分依次为：红细胞、纤维蛋白、血小板。 白血栓(Pale thromb
4、us)主要发生在血管压力高、血流快及有内膜损伤部位，成分依次为血小板、纤维蛋白、红细胞。混合血栓（Mixed thrombus)在结构上可分为头、体、尾部分。头部为白血栓，体部由红血栓与白血栓组成，尾部由红血栓组成。血栓头部常黏附于血管壁,形成附壁血栓。透明血栓（Hyaline thrombus）只在微小血管中存在，为弥散性血管内凝血，也称微血栓1。形成后的血栓并非是一种永久不变的结构，它在不同条件下会产生不同的演变。血栓形成与溶解是一体的，与凝血机制一样，纤溶机制也是系列的酶促催化反应，纤维蛋白溶解酶原（PlasminPm）是其丝氨酸蛋白酶，自身 Pm 的生成有两条途径：（1）、内源性激活途
5、径：由因子a、ia、激肽释放酶（K）、高分子激肽酶以及存在于血液和体液中由 K 所激活的Pm 前蛋白（Proplasmin）组成；（2）、外源性激活途径：来自组织型纤溶酶原激活物（Tissue plasminogen activator tPA）和尿激酶型纤溶酶原激活物（urinarytype plasminogen activator uPA）。自身纤溶酶激活系统能力是非常有限的，因此在临床上对于不良血栓的溶解通常要借助于外界力量溶栓药物。二、临床上常用溶栓药物的分类与研发历史1、第一代溶栓剂：第一代溶栓药以链激酶( Streptokinase SK)及尿激酶( UrokinaseUK)为代
6、表，它们可以直接( UK)或间接( SK)激活纤溶酶原（Plasminogen Pg）使之转变为具有溶栓活性的纤溶酶，进而溶解纤维蛋白，达到溶栓目的。但是该类药物缺乏溶栓的特异性，既可以裂解循环中的纤维蛋白， 又可作用于血栓部位的纤维蛋白，在溶解纤维蛋白的同时也降解血中的纤维蛋白原。因此有效溶栓作用是有限的，同时还会引起全身纤溶状态，容易导致出血并发症发生。（1）链激酶(SK）：1933 年来自约翰霍普金斯大学 Tillentt 和 Garne2发现了溶血性链球菌的培养滤液有溶解纤维蛋白原的作用，并被制成药物。1940年 Tillett 和 Sherry 应用链球菌激酶局部溶解机化分隔的血胸。
7、1955 年 Tillett3首次在世界上将这种药物应用于 11 例病人，尽管获得了相应的溶栓疗效，但出现了发热与低血压等不良反应。1956 年 EE Clifftion 在纽约确认了血管内给予 SK有溶栓作用并报告了 40 例的临床应用经验，从此被广泛应用于临床。链激酶是 从 溶血链球菌中提取的一种单体蛋白，它不纤溶酶原激活剂，而是通过结合循环系统中游离的纤溶酶原，形成复合体后产生纤溶酶原特异性，使之成为纤溶酶原激活剂，后者激活 Pm 从而降解血液中的纤维蛋白和凝血蛋白。由于 SK来源于链球菌，有一定的抗原性，故能产生过敏反应，半衰期大约是 1823 分钟。对于既往有细菌感染或暴露于 SK
8、者，能导致抗体的产生，使得该药不能重复应用。因此近年来 SK 已很少在临床上应用，基本被废弃。（2）尿激酶（UK）：1886 年 Shiali4 提出人体尿液有溶解血块的作用，1947年 Macfarlance 等首次报告尿液具有纤维蛋白溶解作用， 四年后 Williams5报告这种活性来源于纤溶酶原激活物。1952 年 Sobel6将之命名为尿激酶，1958 年Sokal 将尿激酶应用于临床。尿激酶是从人体尿液或肾细胞组织培养液中提出的一种丝蛋白酶，它通过直接方式激活纤溶酶原使之转变成纤溶酶。该药物因没有抗原性，不会出现过敏反应，所以能够重复应用7。缺点是选择性差，同时会降解纤维蛋白原，诱发
9、全身性纤溶状态。尿激酶是目前在我国临床上常用的溶栓药物，半衰期 1420 分钟。我们的临床经验：75 万100 万/d/4 小时内通过植入的溶栓导管，血栓局部接触性给药效果较好。应用时间要视病人的具体情况而定，多数为 23 天。2、第二代溶栓剂：相比于第一代溶栓剂，第二代溶栓剂存在于不同组织中，故称组织型纤溶酶原激活剂，优点是；对血栓部位的纤维蛋白有较好的特异性和选择活性，能选择性激活血块中的纤溶酶原，且不容易与血循环中的纤溶酶原结合，这样可导致在血凝块表面聚集大量纤溶酶，因此溶栓能力强，明显大于UK和SK，且不会引起全身纤溶亢进，并能减少不良反应发生8。第二代溶栓剂主要代表有：（1）.组织型
10、纤溶酶原激活剂( tPA）。（2）.单链尿激酶溶栓酶原激活剂（Single chain urokinase type plasminogen，scuPA)。(3).重组链激酶(rSK)。（4）.茴香酰纤溶酶原链激酶激活剂复合物（Anisoylated plasminogens streptokinase Activator complex APSAC)。（5）.蚓激酶(ePA)。（6）蛇毒溶栓酶原激活剂等(TSVPA)910。3、第三代溶栓剂：利用组织基因工程和单克隆抗体技术对第一代和第二代溶栓药物进行改造，通过对某些特定氨基酸残基的改变和某些特定结构的删除与整合，使之在特异性、半衰期、溶栓效
11、率及减少出血并发症等方面进行改进和提高。代表药物有；（1）、阿替普酶(Alteplase)又称重组组织型纤溶酶原激活剂(Recombinant Tissuetype Plasminogen Activator rtPA)，商品名艾通立。直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶，溶解血栓。rtPA 主要在肝脏代谢，半衰期 45 分钟，用药 20 分钟后血浆中的含量可以减少到低于最初值的 10。目前临床上常用剂量有 20 和 50 两种，我们的经验；溶栓导管局部接触性给药，10mg 冲击，后续 10 /d/3 小时内给予，应用时间一般为 12 天。(2)、瑞替普酶（rPA/Reteplase）：作用机制与阿替
12、普酶相同，半衰期较长。上述两者药物均来自德国。（3）、来自美国的兰替普酶（Lanoteplase/nPA）、替奈普酶（Tenecteplase/TNKtPA），（4）、来自日本的孟替普酶（Monteplase）、帕米普酶（Pamitelase）11。理想的溶栓药物应具备以下特征：1、有纤维蛋白结合特异性，溶栓作用仅局限于血栓部位，全身性出血并发症少。2 便于给药。3 溶栓迅速，剂量与效应关系明确。 4 易于监测。5 费用低廉【12】。遗憾的是目前临床上还没有最为理想的溶栓药物。三、周围血管疾病溶栓治疗的现代理念与策略1、溶栓理念的建立（1）血栓形成后的演绎血栓形成后在无外界干预下会发生延伸与繁
13、殖。由于人体具有一定的血栓清除能力，因此约 1/3 的血栓在形成后会发生自发性溶解，这种溶解由栓子中央开始，随后扩向四周，最终在栓子中央会形成空洞，直至整个血栓全部溶解。血栓形成后不断会有新生的肉芽组织长入栓子结构内，随着栓子自身的溶解和吸收，最后逐渐被结缔组织所取代，该过程被称为血栓机化。血栓机化起始于血栓形成后 2448h。在此时期内，粒细胞释放的中性蛋白酶促纤维蛋白网架分解，血管内皮细胞也向血栓内增殖，导致血栓内出现成纤维细胞，逐步促使血栓在血管壁上牢固附着，至第 10 日，血栓内会有大量的胶原纤维和网状纤维形成，至 2 周 时血栓内出现组织细胞，随后一些营养滋生的毛细血管长入栓子内，血
14、管腔的直径逐渐扩大，血栓与管壁之间出现间隙，腔内充满血液。在机化过程中，伴随血栓的收缩与溶解，栓子与血管壁之间出现间隙，血管内皮细胞长入并覆盖栓子表面，形成血流通道，称之为再通13。（2）稳定性血栓与不稳定血栓众所周知，传统的观念将血栓形成分为三型；急性、亚急性、慢性。这种分型来源于血栓形成的时间，只是不同解剖部位血栓形成，分型的时间标准不同。以常见的肢体静脉血栓形成（DVT）为例；急性（发病两周内）、亚急性（发病四周内）、慢性（发病超过四周）。用时间的长短来划分血栓的分型是依据于血栓形成到机化过程中的病理生理变化规律。但是通常情况下，血栓在形成后会在一段时间内出现不断的繁殖与发展，那么应该以
15、哪个时间段形成的血栓作为分型标准呢？这就很难了。作者认为单纯用血栓形成的时间长短来规划血栓的分型是不够合理和科学的，因为血栓在人体内形成后，自身会启动血栓清除的防御功能，消除血栓，即血栓的自溶。当这种防御功能不够时，血栓繁殖、疾病发展，此时我们可以称这种状态为血栓的负态平衡。当来源于外界的干预，血栓的清除率高于血栓的形成时,疾病会向好的方向发展，此时可称为正态平衡。然而无论是正态平衡还是负态平衡，该时的血栓都处于不断的调节和变化之中，所以我们可以称为不稳定血栓。而只有当血栓的清除与血栓的形成相等时，血栓处于稳定状态，我们可称之为稳定性平衡稳定性血栓。临床上我们需要干预的是负态平衡人群，使负态平
16、衡转向正平衡，从而最终达到稳定性平衡状态，这就是说；在血栓形成后，无论时间多长，只要是在不稳定状态就应该有干预的指征。因此用稳定与不稳定血栓的理念来规划血栓的分型应该更为科学、合理。142、溶栓治疗的现代策略（1）溶栓前的思考首先应该明白我们溶栓的目的是什么？我们要到达什么效果？我们溶栓是在什么情况下进行的？因为患者的发病原因、发病时间、发病特点（急性与漫性）、病人状态、伴随疾病、需要干预的部位（动脉或静脉）、需要干预的时期等不同，溶栓所采用的策略与方法是不同的。临床实践告诉我们；全身系统性溶栓疗效不如局部置管接触性溶栓，溶栓剂在高剂量的冲击给药后，继而中、小剂量分次溶栓效果会更好、更安全。在
17、溶栓的间隙，应该重视辅助抗凝治疗以维持溶栓的疗效。（2）溶栓时间窗第一个溶栓时间窗：众所周知，血栓形成后在没有机化之前进行溶栓效果最好，但这是有时间限制的，具体来说是应该在血栓形成后的急性期内，且越早越好。在第一个溶栓时间窗内进行溶栓目的；彻底消除血栓，从而缓解由血栓形成后对受累器官和脏器造成的不良影响。只是不同部位和血管内发生血栓后，溶栓时间窗的期限是不同的。第二个溶栓时间窗：我们知道无论来自何种原因所导致的血栓形成都会有靶血管，血栓在靶血管部位形成后会阻塞血管，随后血栓会在血管阻塞部位的远端不断延伸与繁殖，按照不通则堵得原理，这种延续形成的血栓严格讲不应该是真正的血栓，而是凝血块。血栓是一
18、种非均匀性结构的固态物体，有头、体、尾之分，且各部位参与血栓形成的成分也不同，因此栓子的表面光滑而有弹性。而凝血块则与血栓是不同的，凝血块是在非流动的血液中形成的血液凝块，其结构是均质的，质地脆弱且无头、体、尾之分。所以无论何时，在该部位进行溶栓常会出现意想不到的疗效。为此，我们提出了第二个溶栓时间窗理念；既凡是超出第一个溶栓时间窗期限后的溶栓均为第二个溶栓时间窗溶栓。特别是在动脉血栓中，如果仔细剖析靶血管部位，我们可以发现有如下几个成分；血管斑块、稳定性血栓（机化的血栓）、不稳定血栓（因血液淤积而行成的凝血块）。与第一个溶栓时间窗不同，在第二个溶栓时间窗内进行溶栓的目的是；通过溶解不稳定血栓
19、后，真实的显露出血管靶病变部位的斑块和已机化血栓情况，为进一步疏通闭塞性血管奠定良好的基础，从而减轻处理强度（支架的植入数量），提高疗效及减少并发症发生，这就是第二个溶栓时间窗建立的理论基础。第二个溶栓时间窗理念主要适用于周围动脉闭塞性疾病15。（3）溶栓治疗与辅助血栓清除毋容置疑，对于靶血管部位形成的血栓通过外科手术方法取出最为理想，溶栓应该只是辅助。但是受各种因素所制约，我们不可能对所有部位的血栓和病人呢都采用手术方法来取出血栓。近年来随着科学技术的发展，通过药物溶栓辅助机械性血栓清除方法已在临床上被广泛开展并取得良好的效果，尽管，当今临床上我们所应用的机械设备还不够完美，需要不断改进和研
20、发，但这种治疗方法将会成为未来血栓清除的主流方法。另外还需要我们关注的是；动脉血栓形成与静脉血栓形成的原理是不同的，动脉血栓形成时常有动脉内膜的损伤，中层纤维细胞游走，脂类物质沉积，内膜粥样化形成，血管壁出现炎性损伤和病理性改变，再进一步内膜发生破裂、溃疡，血小板聚集，增生因子释放，最终导致血栓形成。因此在动脉溶栓治疗的同时，要注重配合抗血小板和抗凝治疗。而在静脉溶栓治疗时应该注重配合抗凝治疗。同时无论是对哪种类型血栓形成后的干预；针对原发疾病的治疗联合抗血脂、控制血糖、降纤治疗也是不容忽略的。（4）溶栓治疗的监测我们知道；过度的抗凝和溶栓治疗是容易导致出血发生，而出血并发症带来的危害是大于血
21、栓危害的。因此在溶栓过程中监测各种凝血指标非常重要。溶栓药物作用的机理是直接或间接的激活纤溶酶原使之转变成纤溶酶，后者裂解纤维蛋白，溶解血栓。因此我们在溶栓治疗过程中，血液中纤维蛋白的含量变化及降解产物 D 二聚体应该是最主要的监测指标。血液中纤维蛋白的正常值为200400mg/100ml，当它低于 100mg/100ml 以下时，将有导致出血发生的风险，需要减量或停药。而在评估溶栓的疗效时，虽然临床上有很多方法，但观察 D 二聚体的变化尤为重要。多年的临床实践告诉我们；在溶栓的初期，D 二聚体会成倍升高，当它上升到最高点并趋于平稳时，将意味着溶栓治疗应该停止。而如果在溶栓的期间，D 二聚体没变化或变化不大时，说明溶栓无效，应该停止或更换其它药物。
