1、高中生物 细胞增殖凋亡异常与疾病第二章 疾病的细胞机制细胞是人体的基本单位，也是遗传的基本单位，细胞的健康和功能正常也是生命所系。目前，大家都认为在临床上许多疾病的发生与细胞损伤有密切的关系。因为，病因作用于机体后，总会通过不同的途径造成细胞损伤，从而引起疾病的发生。细胞的损伤可以分为两类型：细胞直接损伤 导致疾病的发生；细胞间接损伤 推动疾病的发生、发展。两者是有区别的。所谓疾病的细胞机制在很大程度上是探讨造成细胞损伤的原因和细胞损伤后引起疾病发生的机制。尤其是细胞的直接损伤，当然也包括细胞的生物信号失控导致的细胞增殖、分化和凋亡的异常。（1）细胞直接损伤原因：有理化因素（外力、高温、低氧、
2、氰化物中毒），病原微生物（肝炎病毒、疟原虫）等对细胞造成直接损伤。另外，细胞自身的增殖、分化、调亡的异常也是细胞损伤的重要原因。（2）细胞间接损伤原因：主要是指在疾病的发生发展过程中造成细胞的损伤。例如，CO中毒、休克时有效循环血量不足和微循环障碍引起的组织细胞的缺氧和代谢异常等造成细胞间接损伤，细胞的间接损伤反过来又推动疾病的发展和转归。细胞的不同部位损伤或功能异常可以引起不同的疾病或病理变化。例如：细胞膜损伤，如膜上粘连蛋白缺失在肿瘤细胞易导致瘤细胞脱落和转移；膜上胰岛素受体缺乏，引起细胞的糖代谢障碍，导致型糖尿病发生；内质网对缺陷蛋白降解障碍，就会导致海绵样脑病、克雅氏病（疯牛病）的发生
3、。另外，肌细胞线粒体异常可以引起线粒体肌病。第一节 细胞增殖分化异常与疾病一、概念1细胞增殖（cell prolifeation）细胞增殖是指细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，使遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。2细胞分化（cell differentiation）细胞分化是指在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理功能上产生差异的过程。增殖与分化在细胞生命活动中是紧密相连的，细胞在增殖过程中进行分化，在分化过程中离不开增殖。如果细胞增殖低下、分化不良可以导致组织器官发育不全；相反，增殖过度，分化不全就可能导致肿瘤发生。细胞增殖分化异常从本质上讲是基因的调控异常。二、细胞增
4、殖异常与疾病细胞增殖过程可分为三个部分：细胞生长、DNA复制、细胞分裂。这三部分构成一个完整的细胞周期。细胞周期是指增殖细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂的结束所经历的时期和顺序变化，称为细胞周期。（一）细胞周期与调控1细胞周期分期和特点（1）分期一个完整的细胞周期可分为四个连续阶段：G1期(first gap phase,DNA合成前期)、S期（synthetic phase, DNA合成期）、G2期（second gap phase, DNA合成后期）和M期（mitotic phase, 有丝分裂期），有丝分裂期又分为前期（pro-phase）、中期（metaphase）、后期（ana
5、phase）和末期（telaphase）。细胞按照G1SG2M完成其增殖。（2）特点单向性：细胞周期只沿G1SG2M方向推进，不能逆行。阶段性：细胞可因某种原因在某时相停滞，当条件适宜时，细胞又可重新活跃到下一时期。检查点：增殖细胞在分裂过程中，为了保证DNA复制和染色体分配质量，细胞内存在监控机制检测点。各时相交叉处存在检查点（check point），只有通过检查点的检查，细胞才能进入下一个时相。微环境影响：细胞外信号、条件也能决定细胞周期是否顺利推进。（3）人体细胞分类：从细胞增殖能力的角度看，人体细胞可分三种类型。周期性细胞：它能连续按G1SG2M四个阶段循环进行分裂，体内具有代表性的
6、细胞：表皮细胞、骨髓干细胞、生殖细胞。G0细胞：这种细胞暂时脱离细胞周期，不进行增殖，但在适当刺激后可返回细胞周期，进行细胞增殖。例如，肝细胞、肾细胞。终端分化细胞：细胞永远脱离细胞周期丧失分裂能力。例如，神经细胞、心肌细胞等。2细胞周期的调控细胞周期存在一个非常严密的时空上调控，这调控主要来自两个方面：细胞周期自身调控；细胞外信号对细胞的周期的调控。（1）细胞周期自身调控细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶（cyclin dependent kinase, CDKs）。CDK在细胞周期中起到关键作用，它的活性高低决定细胞周期是否顺利进行。先回顾一下在细胞周期中有哪些因素可以影响C
7、DK的活性？使CDK活化因素有两个：cyclin，可以带动了CDK磷酸化和去磷酸化，CDK的磷酸化（激活），可以推动细胞周期进行； CDK活化激酶（CAK）也参与CDK的磷酸化，CAK是CDK pathway 的上游信号分子。而CDK抑制因子（cyclin dependent kinase inhibitor,CDI）是CDK的抑制物：可以与cyclin/CDK结合可以抑制CDK的活性，使细胞周期停止。另外，Rb、P53、c-myc等也参与对CDK的活性调控。1）cyclin： 人体cyclin有8种，14成员（cyclin B1、cyclin A、cyclin E、cyclin D1、D2和
8、D3等），它们可以分别在不同的细胞周期出现高表达。从表中（表2-1）可以看出在不同的细胞周期cyclin浓度水平是不一样的，正因为这种不一样，使不同的细胞周期的不同的CDK活化，进而推动细胞周期进行和细胞增殖。例如， cyclin B1从S期开始逐渐增加，但到有丝分裂结束时，cyclin B1分解突然加速，cyclin B1水平迅速下降。参与cyclins降解的主要是泛素-蛋白酶小体系统进行泛素化。泛素是一种高度保守的小分子蛋白。泛素链接到靶蛋白上是通过三种酶（E1酶、E2酶、E3酶）。E1是泛素激活酶，它使泛素激活；E2称为泛素结合酶，它与泛素结合，并把运输到靶蛋白；E3将E2结合的泛素连接
9、到靶蛋白的赖氨酸残基上。泛素化的蛋白通过蛋白酶体进行降解。在蛋白泛素过程中，E3酶起到识别和介导作用。Cyclin通过cyclin盒（cyclin box）（100多个氨基酸残基组成）与CDK结合形成复合体，并通过磷酸化激活CDKs。在cyclin/CDK/复合体中，Cyclin是调节亚基，CDK是催化亚基。另外，Cyclins蛋白还含有一个特别的区间，能起到引导作用，将相应的CDKs引导到特定的底物或亚细胞部位，加强CDKs对特定底物的作用。2）CDKs家族：CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。目前至少发现该家族存在9个成员，分别称为CDK19。其中，主要有CDK1（CDC2）、CDK2、
10、CDK4和CDK6。CDKs与相应的cyclins结合后形成的复合物在细胞增殖不同周期有不同的调控作用。例如，CDK4、CDK6与cyclin D1、D2、D3结合，CDK2与cyclin E结合，形成的复合物能使Rb磷酸化。Rb高磷酸化后，释放出E2F转录因子。释放的E2F除了刺激其自身的合成和cyclin E/CDK2的表达外，促使Rb释放出更多的游离E2F。游离的E2F作为DNA合成的启动子，启动G1期，并使细胞进入S期。另外，CDK2与cyclin E或A结合后还具有识别染色体上特殊序列（ARS），促进S期启动。CDK2与cyclin A结合启动G2期。CDK1与cyclin B1结合
11、（MPF）启动M期。CDKs活化，除了必须与相应的cyclin结合外，还需要其活化部位活化（如CDK1的Thr 161的磷酸化）和抑制部位的去抑制化（如CDK1的Thr 14的去磷酸化）。参与CDK活化部位的氨基酸残基磷酸化激酶是其上游分子CDK活化激酶（CAK），CAK通过活化部位磷酸化参与调控CDK的活性。3）CDI：CDK的降解和灭活，除了泛素化-蛋白酶体外，CDI也可特异性抑制CDK的活性。CDI分子量较小，其主要包括：Ink4(inhibitor of cdk4)和Cip/Kip（kinase inhibitor protein, Kip）等。Ink4有P16INK4a、P15INK
12、4b、P18INK4c和P19INK4d等成员，主要抑制CDK4、CDK6。Cip/Kip有p21Cipl、P27Kip1，、P57 Cipl主要抑制CDK2。大多数CDIs是通过直接结合CDK-cyclin复合物的磷酸化活化部位，抑制CDK的激酶活性。只有P16INK4a是通过结合CDK4单体，阻断它与cyclins的结合。4）细胞周期检查点：周期检查点分为三种：DNA 损伤检查点：在G1/S交界处检查，如果DNA受损，则把细胞阻止在G1期；DNA复制检查点：在S/G2交界处检查，负责检查DNA复制进度；纺锤体组装检查点：管理染色体正确分配。进行检测点检测主要通过p53和Cdc25途径完成。
13、其中，肿瘤抑制基因P53在G1/S检测点中起关键作用。因为，P53能与其专一的DNA结合部位结合，上调p21Cipl基因的转录，P21Cipl能与多种CDK-cyclin（如cyclin D-CDK4/6、cyclin-CDK2、cyclin A-CDK2等）结合，抑制CDKs的激活，阻滞G1/S的过渡，为DNA修复提供足够时间。Cdc25负责G2期处检查。（2）细胞外信号对细胞周期的调控在细胞周期中，在G1期存在一个“限定点”（restriction point），它决定细胞是否进入周期。这“限定点”主要受细胞外信号的调控。例如，当细胞外生长因子存在时，通过直接或间接信号使cyclin D表
14、达增加。cyclin D再与CDK4/6形成复合物，并导致pRb高磷酸化，并释放出E2F转录因子。E2F激活DNA合成基因，细胞进入S期，这样细胞通过“限定点”。相反，转化生长因子（TGF-）可以下调cyclin和CDK4的表达和促进P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDI产生，使细胞阻滞在G1期。另外，如果此时细胞的微环境生长不利于细胞增殖的话，也可以通过P16INK4a和P15INK4b增加，抑制Cyclin D-CDK4/6复合物功能，使细胞阻滞G1期。（二）细胞周期调控障碍与疾病细胞周期调控异常主要表现为两个方面：一是细胞周期的驱动力失控（cyclin、CDK和CDI表
15、达异常）；二是监控（检查）机制受损。细胞增殖分化异常可以导致一系列疾病（表2-2）。在这些细胞周期相关性疾病中，研究最多的是肿瘤。1细胞周期监控机制受损 细胞周期主要检查点分别位于G1/S和G2/M交界处，检查的目的是探测DNA损伤和染色体分配是否异常。（1）G1/S交界处失察 在G1/S交界处，P53作为DNA损伤的主要检测点分子，当发现DNA损伤后，它可以通过上调P53依赖的P21cipl表达，使细胞周期停顿于G1期，让细胞有充分时间对损伤的DNA进行修复。如果DNA修复失败，P53可通过其高表达直接激活bax 凋亡基因或下调bcl-2（抗凋亡）表达进而诱导细胞凋亡。相反，如果修复成功，细
16、胞进入S期。所以，当P53突变或丢失（例如，肿瘤的DNA病毒如SV40、HPV、腺病毒等可使P53蛋白失活），使细胞周期检测点功能降低，导致基因遗传的不稳定，细胞失去复制的忠实性，在致变剂的作用下，这样细胞很可能转化为肿瘤细胞。（2）G2/M 交界处失察 在G2/M转变期，如果发现DNA双链断裂，可通过检查点检查，阻止细胞进入有丝分裂，诱导修复基因转录，完成DNA断裂的修复。相反，如果失去G2/M检查点的阻滞作用，细胞易将染色体发生丢失或重排的基因组合传给子代。2细胞周期驱动机制失控（1）cyclins的异常 目前认为，肿瘤的发生与cyclin（D、E）过量表达有密切的关系。其中Cyclin
17、D1研究较为详细，Cyclin D1又称为Bcl-1，是原癌基因产物。导致Cyclin D1过表达的原因：基因扩增 这是Cyclin D1过表达的主要机制，如乳腺癌、胃癌、食道癌存在该基因扩增过度；染色体倒位 例如，甲状旁腺的腺癌出现染色体倒位，使cyclin D1基因受控于甲状旁腺素懂得启动子，结果cyclin D1被大量合成；染色体易位 例如，B细胞淋巴瘤是由于Bcl-1断裂点发生t(11:14) (q13: q32)易位，使Cyclin D1基因易受到Ig重链基因增强子控制而过量表达。Cyclin D1过表达使细胞增殖不止，导致肿瘤发生。（2）CDK增多 CDK4与cyclin D、E结
18、合形成复合物（具有蛋白激酶活性），并通过对pRb的磷酸化，实现G1/S的过渡。另外，cyclin D又是生长因子信号传导与细胞周期调控的连接纽带。所以，cyclin D 过表达时，一方面可以与CDK4结合形成复合物结合形成复合物；另一方面还可以引发CDKs的瀑布效应，使CDKs过表达，过多的CDK能使细胞生长、复制与分裂过度。在肿瘤细胞中可以见到CDK4和CDK6的过表达存在。（3）CDI表达不足和突变CDI 属于肿瘤抑制基因家族。在肿瘤细胞内常常出现CDI表达不足或突变。InK4失活：在InK4失活中较为多见是p16 InK4基因失活，失活原因是突变或缺失、染色体易位以及p16 InK4基因
19、CpG岛高度甲基化。在正常情况下，pl6 InK4能特异性地抑制CDK4与cyclin D结合，使CDK4不能被激活形成蛋白激酶的活性。所以，当p16 InK4基因表达不足时，必然会导致细胞周期驱动机制处在“易于”被启动的状态，构成肿瘤细胞发生、发展的基础。Kip含量减少：P21cipl功能是直接结合并抑制CDKs-cyclins复合物的活性，抑制细胞周期进行。另外，P21cip1还能直接结合并抑制增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen, PCNA），阻滞DNA复制。尽管p21cipl基因突变不多见，但是调控它的p53基因突变在肿瘤中比较多见。因此
20、，p53基因突变导致p21cip1转录丧失，使含有受损DNA的细胞仍然在细胞周期中运行，导致肿瘤的发生。三、细胞分化的调控异常与疾病细胞分化与增殖是相互关联，但又有所不同，在人体有200种不同的分化细胞。（一）细胞分化的调控1细胞分化特征与特点（1）特征1）判断细胞分化的指标是：细胞的形态、生化特征、功能。2）细胞分化形式时间上的分化 是指一种细胞在不同的发育阶段有不同的形态和功能变化（骨髓内造血干细胞的发生过程）。空间上的分化 是指来源于一种细胞的子细胞因所处位置不同，其形态和功能也不一样（外胚层来源细胞可发育成表皮细胞或神经细胞）。3）细胞分化方式 细胞分化方式分两种：一种是通过已分化细胞
21、的简单倍增，形成新的分化细胞；另一为由未分化的干细胞产生。4）人体干细胞全能干细胞是指在适宜条件下因能分化成机体内各种组织细胞的胚胎干细胞；多能干细胞是指能分裂产生的子代细胞，并能分化产生2种类型或2种以上细胞（例如，骨髓造血干细胞为多能造血干细胞，通过增殖、分化产生定向干细胞，然后再产生分化细胞）；定向干细胞是指干细胞分化产生的子细胞只能分化为某一类细胞的称为，例如精原细胞、红细胞系、白细胞系等，定向干细胞失去多方向分化的能力、增殖能力不是无限的，只能分裂几次。（2）细胞分化特点1）稳定性：分化一旦确立，分化状态稳定；2）全能性：子代细胞保留亲本细胞的全部信息，并在一定条件下可以表达出来；3
22、）选择性：分化细胞的基因选择性表达，出现不同的表型；4）细胞分化条件的可逆性：具有增殖能力的组织中已分化的细胞在一定条件下可以逆转到胚胎状态，形成去分化现象。2细胞分化机制细胞分化从本质上讲是细胞内不同基因在不同发育阶段被选择激活，也是基因在时空上的有序表达。导致这种选择有三方面机制：（1）“决定”先于分化 细胞决定（determination）是指细胞内某些基因永久地关闭，而另一些基因顺序表达，具备向某一特定方向分化的能力。这种决定是稳定的、可遗传的。例如，胚胎早期的外（神经细胞、上皮细胞、肛门上皮细胞）、中（泌尿、生殖）、内（呼吸、消化）3胚层在细胞形态上并无差别，但已预定要分化出各自不同
23、的组织细胞。（2）细胞质在决定细胞差别中作用由于干细胞在分裂时，细胞质分配的不均匀，导致子代干细胞的胞质组分不同，即不同的子代干细胞所持有的细胞质组分（称为细胞质决定子）也不同，导致子细胞产生差别，这种差别就是分化的表现。（3）细胞间相互作用细胞分化还与细胞所在位置及与其他细胞的联系有关，也就是说细胞分化存在位置效应，这种效应可以是细胞间直接接触所进行信息转导，也可以是细胞外物质（细胞因子）的作用结果。3细胞分化的调控（1）基因表达的调控细胞内基因表达的分化可分为：1）管家基因（house keeping genes）表达，管家基因是编码细胞结构和功能蛋白的基因，如线粒体和核糖体蛋白。2）组织
24、专一基因表达，它与细胞本身的生存无关，但对细胞分化起重要作用，如胰岛素、Ig、白蛋白、凝血因子等。（2）转录和转录后调控1）转录水平调控是指调节物（蛋白质）对专一基因的启动子和增强子进行调控。（已知的调节物有100多种）2）转录后水平调控是指对mRNA前体的处理和加工。（3）翻译与翻译后水平调控细胞分化的物质基础是蛋白质分子的专一合成。（4）细胞外因素调控细胞外信号物质、基质和营养因素等，都可影响核转录因子活性和细胞信号的转导，例如，激素、细胞因子（粒细胞集落因子刺激造血干细胞向着粒细胞分化）、黏附分子、药物、Ca2+可以影响细胞的分化（通过膜受体触发细胞信号转导通路，使转录因子从胞质进入核内
25、，启动和调节某些基因表达，改变细胞的分化状态）。（二）细胞分化调控障碍细胞分化的调控异常可以在胚胎发育期和成人机体细胞中发生，并引起相应的疾病。例如：畸胎瘤是由于胚胎期细胞分化调控异常导致的、银屑病是表皮增生和不完全分化引起的、肿瘤细胞是由于细胞过度增殖与低分化导致的。1恶性肿瘤细胞异常分化的特点（1）低分化：表现为形态上的幼稚性，失去正常排列极性和细胞功能异常；（2）去分化或反分化：表现为表型返回到原始的胚胎细胞表型；（3）趋异性分化：主要表现为肿瘤细胞分化程度和分化方向的差异性，例如髓母细胞瘤可见神经元分化和各种胶质细胞分化成分，甚至出现肌细胞成分。这也反映了肿瘤细胞有基因组的全息性和幼稚
26、瘤细胞的多潜能分化能力。2恶性肿瘤细胞异常分化的机制（1）细胞的增殖和分化脱耦联：干细胞在分化的初期大量增殖，当出现分化特征时增殖减慢，是因为细胞存在增殖和分化耦联。但肿瘤细胞的增殖与分化存在脱耦联倾向，例如，在体外培养的癌细胞表现为失去密度依赖性抑制，无限传代成为“永生的“细胞系。在体内则形成肿块，侵袭周围正常组织，并发生肿瘤细胞转移。（2）基因表达时空上失调：肿瘤细胞的分化基因在时间和空间选择性表达失控呈现以下两种形式：1）特异性基因表达受到抑制：如肝癌细胞不合成白蛋白；结肠肿瘤不合成粘蛋白；2）胚胎性基因重现表达：例如，肝癌细胞过多合成甲胎蛋白和胎儿型醛缩酶A等，另外，癌胚抗原表达。（3
27、）癌基因和抑癌基因的协同失衡癌基因和抑癌基因是细胞正常的基因，是调节细胞增殖和分化的相互拮抗的力量之一。两者拮抗与精确调节，保证了细胞的数量和质量。但在肿瘤细胞发生时，两者协同失衡。一方面由于癌基因突变、外源基因插入、基因扩增、染色体易位、基因重排和甲基化程度降低等引起癌基因激活，导致癌基因表达产物的质、量改变，另一方面，抑癌基因缺失、失活和突变，削弱调节系统的显性负调节信号，使细胞分化和增殖失控，增强了细胞恶变的可能性。第二节 细胞凋亡与疾病 我想同学都知道，在人体内不断有细胞死亡。有人做过一个大概统计，人的一生死亡的细胞重量远远超过人的自身重量。例如，RBC的寿命只有120天，血小板只有7
28、10天。但是细胞的死亡不是只有坏死一种模式，目前认为至少有二种模式： （一）细胞死亡的模式 1细胞坏死（Necrosis） 细胞坏死通常是由严重损伤因素导致的，正常组织细胞不发生细胞坏死。它的特点：在过程中无新蛋白合成、不耗能、DNA呈弥漫性降解。2细胞凋亡（apoptosis） 是指在特定时空中发生的，受机体严密调控的细胞“自杀”现象。或换句话讲：是细胞内预存的死亡程序被体内外因素触发而导致的细胞生理性消亡。【凋亡的生理学意义】（1）确保组织器官正常发育、生长在机体的发育、生长过程中，凋亡可以清除多余的和失去功能的细胞，所以，在器官和组织形成中发挥了重要的作用。例如，在人胚胎肢芽发育过程中，
29、通过凋亡使指间组织细胞通过凋亡被逐渐消除，形成指间。（2）维持内环境稳定如果机体对受损、突变或者衰老的细胞不能及时清除话，就会干扰内环境稳定。例如，突变细胞不及时清除会导致肿瘤发生。（3）发挥积极的防御功能例如，当细胞受到病毒感染时，受感染的细胞可以通过凋亡来阻止病毒的增殖，或通过DNA的降解，把病毒的DNA进行分解。通过上述可以看出，一旦机体的凋亡失控可能导致疾病发生。（二）细胞凋亡的过程与变化1细胞凋亡的过程细胞凋亡的过程大致可分为四个阶段：（1）凋亡信号转导当细胞内外的凋亡诱导因素与被作用的细胞受体结合后，细胞产生复杂的生化反应，并形成与凋亡有关的第二信使：cAMP、Ca2+、神经酰胺等
30、信号分子形成死亡信号。（2）凋亡基因激活调控的凋亡基因在接受死亡信号后，开始按预定程序启动，并合成执行凋亡所需的各种酶和相关物质。（3）凋亡的执行（共同通路）凋亡的主要执行者有两类酶：核酸内切酶（endogenous nuclease Dnase）彻底破坏细胞的生物命令系统；Caspases 3细胞的结构全面解体。（4）凋亡细胞的清除 凋亡后细胞可以被邻近巨噬细胞分解。2凋亡时细胞的主要变化凋亡作为一种生理性、主动的细胞死亡，它的死亡过程和形态变化与细胞坏死有显著的差别。（1）形态学改变实体细胞凋亡时，其表面微绒毛消失，与周围细胞脱接触。凋亡细胞胞浆开始脱水产生空泡，并与胞膜融合，出现胞膜空泡
31、化（blebbing）。因水份丧失出现细胞固缩（condensation）、核固缩和发芽。在细胞凋亡末期，碎裂的核物质由一薄层胞浆包被，形成所谓的凋亡小体（apoptotic body）。在凋亡的整个过程中，没有细胞的内容物的外漏，因此也不伴有局部的炎症反应。（2）生化改变（1）DNA的片段化 由于核酸内切酶激活，基因组的DNA在核小体连接区发生非随机性降解，产生寡核小体片段，其大小相当于核小体（160200bp）的倍数。在琼脂糖凝胶电泳中可见特征性的“梯”状（ladder pattern）条带。（2）钙超载在80年代人们发现用糖皮质激素诱导胸腺细胞凋亡时发现凋亡的细胞内游离Ca2+浓度显著上
32、升。用Ca2+载体A23187，人为提高B淋巴细胞内Ca2+的水平，可诱导B淋巴细胞的凋亡。而用钙络合剂降低细胞内水平，能阻止凋亡发生。后发现凋亡细胞存在钙超载现象。Ca2+在细胞凋亡中充当凋亡信号传递的角色。（3）内源性核酸内切酶激活在凋亡时，细胞核内的核酸内切酶常常被激活，从无活性状态变成有活性，多数核酸内切酶是一种二价金属离子依赖性酶，Ca2+/Mg2+可增加酶的活性，而Zn2+能抑制它的活性。当然在某些细胞内也存在非二价金属离子依赖性核酸内切酶。Zn2+也不能抑制其活性。除了上述外，还有可出现细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻（由细胞膜内侧转向膜外侧）、caspase 激活、蛋白激酶C（PKC）活化等。3诱导细胞凋亡的相关
