1、对GMP的理解051、新版GMP对进入生产区的人员的着装有明确的规定为了减少人员对产品和生产环境造成的污染，在进入洁净区时，必须更换洁净服，有的还要淋浴、消毒或空气吹淋，这些措施常被称之为“人员净化”，简称之“人净”。 新版GMP对进入生产区的人员的着装有明确的规定。 首先，不同生产区工作人员应有明显能够相互区别的工作服，其服装材质、式样及穿戴方式应满足空气洁净级别的要求（见新版GMP第34条）。进入洁净生产区的人员不得化妆和佩戴饰物（见新版GMP第35条）。生产操作时尽可能避免裸手接触药品、内包材及设备表面（见新版GMP第37条）。 进入D级区的洁净工作服可为衣、裤分开的洁净服，脚下可以穿着
2、鞋子或鞋套。 进入C级区的洁净工作服宜为连体工作服，也可为衣、裤分开的洁净服，脚下可以穿着鞋子或鞋套，但特别强调了应当戴口罩，工作服的材质不得脱落纤维或微粒。 进入A/B区的洁净工作服必须是不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微料的连体工作服且必须戴口罩。新版GMP特别提醒必要时戴防护目镜，强调了应戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒过的脚套（详见新版GMP附录1第24条）。 每位进入A/B级洁净区的员工，每次在A/B级洁净区进行洁净操作时，必须更换比洁净工作服要求更高的无菌工作服。在经监测证明可行的情况下也可每班至少更换一次。手套和口罩必须与洁净服一样看待，操作
3、期间要经常消毒，必要时更换（详见新版GMP附录1第25条）。 从上述规定可见：进入不同洁净级别的人员必须按要求穿着不同的工作服，其主要目的是实现工作服的“专区专用”，强调“不得混用”，目的是防止交叉污染。 另外，分体型（衣、裤分开）工作服以内塞式为妥，有测试显示，内塞式比不塞入的发尘量少3/44/5。 大家特别要注意，从新版GMP相关表述中可以看出，洁净工作服不等于无菌工作服。 新版GMP中强调了工作服的清洗、灭菌必须严格按“洗衣程序文件”执行，洗衣间宜单独设置，但并不是“必须”（详见新版GMP附录1第26条）。 通览新版GMP及其附录全部内容可以看出，SFDA未对洁净工作服的清洗和整理操作提
4、出洁净度的要求。也并未像98版GMP那样，要求分级别清洗，对洗衣 用水要求也未作具体明确。在空气洁净技术应用（中国建筑工业出版社）一书中指出：用无尘水清洗可使洁净服发尘量降到几十分之一，现在国内外GMP对洗 衣用水都没有太严格的要求了（不过为了确保GMP的通过，可以延用98版GMP的相关要求）。 因为洗衣房要用到水、汽（烘干时），所以从空气净化要求上应该有排风、保持负压。如果整衣环境的洁净度高于相邻环境（如走廊），则该环境（是洗衣房的一部 分或另一间）还要求相对正压，这可以通过设缓冲室达到。综合以上因素，洗衣间宜设立在洁净区边缘位置，最好靠近非洁净区或室外的外墙，以便减少对洁净区的 污染。 新
5、版GMP主要考虑强调洗涤灭菌时，以不增加工作服的微粒为原则，至于洗衣房的洁净级别，洗衣机的选型、洗涤水的要求均未作具体规定，由企业自已选择。新 版GMP对于工作服的晾干与整理都未作规定，但我以为可参照清洗原则：分开、专用。对于不能最终灭菌的药品用无菌服，虽无规定，但为了与衣服灭菌的要求相 适应，也应该要求无菌服在A级工作台内（或A级罩下）整理。 新版GMP对更衣有以下要求。 员工进入洁净区更衣时，自身穿的服装只能在直入D级区的更衣室换下（详见新版GMP附录1第25条：“个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室”）。 更衣室应按气锁方式设计并保证足够的换气次数，以使更衣的脱衣和穿衣两个阶段分
6、开。更衣前段是脱衣，穿衣之前应洗手（因此洗手设施只能安装在脱衣阶段）。 穿衣环境的洁净级别应与要进入的洁净区的级别相同，有无菌要求时穿衣后应手消毒。必要时，应将进入（脱衣）和离开（穿衣）的更衣间分室设置。 所有的洗手设施都用到水，所以必须有排风，保持负压。为减少水的影响，正如EU GMP指出的“一般洗手设备只在第一级更衣室设置”，在二、三更前后设消毒浸手的设备就行。 特殊药品生产区人员退出时，应有防止有害物质被带出生产区的措施（详见新版GMP附录1第30条）。 由此可见，进入洁净区的更衣程序是：先在D级区更衣室换下个人衣服，穿上D级区的洁净工作服，进入C级区时换上新的连体或分体洁净服，进入B、
7、A级区再换上无菌工作服。 顺便提一下，大多药企在生产厂房设置了虽不属于“人净设施”，却是在人净过程中常需涉及的场所厕所。 厕所的位置以设在一更前最妥。当然，若考虑使用方便，也可设在二更前的非洁净区。在制药生产中，设置“缓冲”的目的是为了进一步补充“人净”或“物净”措施，防止经人或物的进入而把污染带入洁净区，造成交叉污染。 缓冲设施可以是气锁间（也称气闸室）、空气吹淋室或缓冲室。 新版GMP第312条（三十）指出：气锁间是“设置于两个或数个房间之间（如不同洁净度级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入时，对气流进行控制。气锁间有人员气锁间和物料气锁间”。
8、可见，气锁间（也称气闸室）仅是一间门可联锁不能同时开启的小室。以此来防止外部受污染的空气流入洁净室内，从而达到“气密”的作用。国内外相关法规和指南也未见有明确对其提出洁净度要求。不送风的气锁间最多起个缓冲作用。 空气吹淋室（又称风淋室）也是缓冲设施的一种。它是利用高速（25m/s）的洁净气流吹落欲进入洁净室内人身服装或物料表面上附着的尘粒。同时，空气吹淋室的两个门又相互联锁，不能同时打开，也起气闸的作用。 空气吹淋室的性能和要求如下： 喷嘴射流方向与人身相切，尽量使人身各部位都受到强气流的吹淋，并要使送回风气流畅通。 送风要经过高效滤过器滤过。 要设自动控制和无风断电保护装置。 空气吹淋室分小
9、室式和通道式两种。其选用主要以通过吹淋室的人员数量来定。若吹淋室最大班次通过人员在30人以内，宜采用单人小室式空气吹淋室；当人员超过30人时，采用单人小室式并联或多人小室式；当人员在80人以上时，则用通道式空气吹淋室。 缓冲室是为了防止进门时带进污染的设施。它位于两个不同洁净要求区域之间。像气锁间一样，缓冲室可以有几个门，但同一时间内只能有一个门开启，此门关好，才允许开别的门。但缓冲室与气锁间不同，缓冲室要有一定的面积或体积，还必须送洁净风，使其洁净度达到将进入的洁净室所具有的级别。缓冲室包括正压缓冲室和负压缓冲室。我们经常接触到的是正压缓冲室（用以抵挡的外来污染）。 正压缓冲室的设置须注意以
10、下几点： 其体积必须大于6m3，如以面积计，宜不小于3m2。 其洁净级别应和后面将进入的洁净室（区）的洁净度级别相同。 相差一级的洁净室之间完全无必要设缓冲室（原国家建筑工程室主任许钟麟观点）。 相差两个洁净级别的洁净室之间应根据具体情况考虑是否设缓冲室（原国家建筑工程室主任许钟麟观点）。 如果邻室有异种污染源，即使是同级也应在其之间设缓冲室（个人以为，若真如此，这两相邻室就不应布置在一个平面上或区域里）。 可见，在一般情况下，洁净度相同的洁净室（区）之间，通常并没有交叉污染问题，所以通常没有必要设置专门的缓冲间，平时生产中通过压差就可以防止污染，维 持工作环境的洁净度级别符合规定要求（正压差
11、抵挡的外来污染；负压差防止洁净室内污染外溢）。甚至采用制度管理的方式也可达到这一目的。当人或物从非洁净区进入洁净区时，则必须通过缓冲间，即在非洁净（室）区与洁净（室）区之间一定要设置缓冲间。 顺便提一下，除去洁净区内洁净室的门应向洁净度高或压力高的一侧开启即均向内开启外，洁净区与非洁净区的门或通向室外的门（含安全门）均应向外即向疏散方向开启。 在新版GMP及其附录中，与“缓冲”相关，强调防止交叉污染的主要有以下几条： 新版GMP第53条“产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁”。 该条中提到的“专门的
12、措施”，可选择设置缓冲室的方式。因此，本论坛管理员大呆子在“制药工程部”版块所发的关于“D级车间，如何防止交叉污染”贴子中提到D级口服固体生产车间设计中，“每个产尘量大的生产工序（粉碎、制粒、混合、压片、胶囊填充、包衣，颗粒分装）均加前室”的做法是可以采用的方式之一。 新版GMP第190条“在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散”。 本条针对用到的和生产出的干燥或三高（高活性、高毒性、高致敏性）物料和产品提出了所应采取措施，即减少粉尘，防止扩散。新版GMP第197条“生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（
13、三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制”。 本条为新增条款。指出在生产过程中可采用“必要的气锁间+排风，不同洁净区压差控制”来竭尽所能，杜绝（交叉）污染。 GMP附录1第30条“ 应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染”。 本条指出：在无菌制剂生产中，宜采用“气锁方式设计更衣室”使更衣的不同阶段（脱衣和穿衣）分开。GMP附录1第31条“气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开”。 本条提出了无菌制剂车间的气锁间相关配置的要求。 GMP附录1第35条“轧盖会产生大量微粒，应
14、当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响”。 本条暗示了无菌制剂车间轧盖工序除去局部排风等设施外，该区域为单独房间时，则门口必须设正压缓冲室。因为地处A级洁净区，绝不能大意。2、新版GMP对人员的要求及对几个“关键”的理解2.1.原则配备具有适当的资质并经过培训合格的人员，是制药企业质量保证的要求见新版GMP第10条（三）-1，也是质量控制的要求见新版GMP第10条（五）。 制药的管理人员应具有适当资质（含学历、培训和实践经验）；所有人员要接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训见新版GMP第18条。 新版GMP中明确指出，制药
15、企业的关键人员中，除企业负责人外，生产管理负责人和质量管理负责人必须接受过与所生产产品相关的专业知识培训，方有资格任职见新版GMP第22条（一）、第23条（一）。质量受权人必须经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责见新版GMP第25条（一）。 而且，确保生产相关人员和确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训是生产管理负责人和质量管理负责人分管工作中的主要职责之一见新版GMP第22条（二）-6、第23条（二）-15。 同时，保证企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容是生产管理负责人和质量管理负责人的共同职责见新版GMP第24条（五
16、）。 制药企业应当指定部门或专人负责承担培训的管理职责和履行培训的实施职能，培训方案或计划应当经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准，培训记录应当予以保存见新版GMP第26条、第183条。 新版GMP强调了所有人员都应当接受卫生要求的培训见新版GMP第29，未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的（包括参观人员），应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导见新版GMP第33条。 制药企业对员工培训的内容应当与岗位的要求相适应。除GMP理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。而且要定期评估培训的实际效果见新版GMP第27条。
17、 高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应当接受专门的培训见新版GMP第28条。 我觉得这个“高风险”可以从两方面来理解：一是指要重点控制，防止被污染的区域：如，无菌灌装区；另一方面是高毒性或者活性的区域，防止扩散：如，放射性物料仓储区。 因此，对这些区域和岗位员工的培训应该考虑到，防止污染，微生物知识，无菌操作知识和人员安全防护等 。 质量控制实验室的检验人员要经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核合后方有资格上岗工作见新版GMP第219条。 在中国药典2010版二部附录（药品微生物实验室规范指导原则）的“人员”中特别提到，从事药品微生物试验工作的
18、人员应具备“微生物学或相近专业知识的教育背景”，并经过培训考核合格后方可上岗。这里的培训是指“药检所期举办的培训”。 生产人员的技能、所接受的培训（及其工作态度）是达到“最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染”目标的关键因素GMP附录无菌药品第3条。 在无菌制剂生产中，因吹灌封技术的特殊性，操作人员的培训显得非常重要GMP附录无菌药品第18条。 凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期培训。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如检查和参观人员、外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应当对他们进行特别详细的指导和监督GMP附录无菌药品第2
19、0条。 中药制剂生产企业中，对员工进行中药材、中药饮片（包括毒性中药材和中药饮片）专业知识的培训是专职负责中药材和中药饮片质量管理人员的工作内容之一中药制剂第7条。制药企业可以依据自已的需要、运作方式及实际情况来聘用员工，确定工作职责，开展培训工作。但GMP中明确提出来的“培训”要求，是必须无条件达到的，因为药品生产质量管理规范的执行是强制性的。“关键”一词,在新版GMP中属于常见词汇之一。如关键人员、关键物料、关键设施、关键设备、关键工艺参数、关键偏差等等。针对以上这些“关键”，本人想谈谈自已的思考和解读（均为一家之言）。2.2.关键人员 关键人员：新版GMP第三章机构与人员的第二节第二十条
20、中特别指出“关键人员至少应包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人” 。以上人员的变更要到药监部门备案同意才行。当然在企业内部，关键人员也涵盖各部门及岗位上的主要责任人。关键人员必须是公司全职人员，要签订有劳动合同。新版GMP除“企业负责人”外，从学历、技术职称、工作经验方面对其他关键人员的资格要有明确要求；从GMP文件上要对关键人员的职责要做出明确规定。新版GMP首次明确企业负责人是药品质量的主要负责人，而且对学历、职称、制药工作经验等均无要求，充分体现了中国特色。这与欧盟（EU）、药品监察检查 合作计划（PIC/S）和世界卫生级织（WHO）等组织未将企业负责人作为关键人员
21、有所区别，这也符合我国具体国情。目的是尽可能避免企业负责人既不按相 关法律办事，又采取各种手段和方式借口逃避法律责任。另外，新版GMP第二百三十七条还特别强调，关键人员，尤其是质量受权人，应当了解持续稳定性考察的结果。2.3.关键物料关键的物料：是指其质量出了问题，整批产品的质量就会出问题的物料（如制剂生产中所用的原料药，对制剂产品质量有重大影响的辅料）。哪些物料属于关键物料，应该是在产品研发过程中确定了的。我分析认为，关键物料也就是GMP中所说的主要物料。公司应当有一个针对物料供应商的评估体系。新版GMP中除了要求企业应当对所有物料供应商建立质量档案（第二百六十五条）外，还特别在第二百六十三
22、条强调了“质量管理部门应当与主要物料供应商签订质量协议，在协议中应当明确双方所承担的质量责任”。由于第二百六十五条是在第二百六十三条之后，因此可以这么理解：企业必须与主要（关键）物料供应商（有合格供应商以及备用供应商）签订质量协议，当然这些 主要（关键）物料的每家供应商的档案中必须包括质量协议了。而不是与所有的物料供应商都必须签订质量协议（当然企业与所有的物料供应商都签订质量协议是最 好的）。在新版GMP第二百六十四条中强调了“质量管理部门应当定期对物料供应商进行评估或现场质量审计，回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。 如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可
23、能影响质量的关键因素发生重大改变时，还应当尽快进行相关的现场质量审计”。这里明确了“关键因素改变”，是指物料生产企业的生产条件、生产工艺、物料质量标准和检验方法发生改变。最后强调一点，如果一个关键物料的供应商不是该原料生产者(例如是经营单位),那么该关键原料生产者的名称和地址应该被知晓，以便于追溯。2.4.关键设施药品生产中涉及的设施主要有：空气净化系统、制水系统、防尘捕尘设施、洗涤与卫生设施、防昆虫和动物进入的设施、电器设施、安全设施、防静电、震动、潮湿或其他外界影响的设施，这些设施会直接或间接影响药品质量。关键设施：是指与能够直接影响药品质量的设施。制药生产中最关键的设施是洁净设施（空气净
24、化系统）和制水设施（工艺制水系统）。新版GMP第四十八条对关键的洁净设施的设计原则进行了调整。洁净等级分级采用了WHO分级方式，标准采用ISO 14644标准；规定不同洁净等级之间的直接压差不低于10pa。对洁净区域的温湿度，不再设定具体的数值要求。只是说“必要时，相同洁净度级别的不同功 能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度”，即只要有压差就可以了。新版GMP取消了捕尘设施的硬性规定（见新版GMP第五十三条）。在空气净化系统中，更换送回风管、高效过滤器；改变空调箱风量；改变净化区域或面积；改变温湿度控制设施。必要时均应经药监部门备案同意或进行必要的告知。在工艺用水系统中，改变工艺用水制
25、备、储存设施；改变储罐和输送管道的材质；改变分配管路。必要时均应经药监部门备案同意。所有可能影响产品质量的公用设施（即：水、蒸汽、气体、压缩空气和加热、通风及净化空调）都应当被确认，并进行适当监测，超出限度时应采取措施。应当有这些设施系统的图纸。2.5.关键设备关键设备：是指所有可能对药品质量产生直接影响的设备。对于确保中间体/中间产品或药品质量的控制、称量、测量、监测和检验的关键设备，应当按照书面程序和已制订的频率进行校验。对关键仪器的校验必须恰当，而且能够防止那些对微小缺陷所进行的不必要的调查，通常情况下，这种微小缺陷不会影响产品质量，而这种多余的调查也没有太大价值。很多企业会出现这样的错
26、误：即将所有检验设备都归类为关键设备。对每一个设备都进行审核以评估若是损坏或读数错误会对产品质量造成怎样影响。其实，我个人以为可以按照以下标准对检验设备（仪器）进行分类：关键检测设备：用于对质量造成直接影响的关键CPP（关键工艺参数）或CQA（关键质量属性）控制的检测设备，一般检测设备：用于对质量造成间接影响或对质量没有影响的检测设备。着重对关键检验设备进行非常严格的控制，且不能与药物生产现场中所大量使用的其他仪器相混淆。新版GMP第八章文件管理中，第三节工艺规程（一百七十条（二）-2）上提到的“关键设备”，与在第五章设备第四节使用和清洁(第八十二条)中提到的“ 主要生产和检验设备”都应当有明
27、确的操作规程（如清洗、组装、校准、灭菌等）。关键设备与主要设备区分的原则我认为是这样的：关键设备与产品质量相关，主要设备与金额相关。主要设备包括关键设备。在新版GMP第二十四条（三）中，特别指出了确保关键设备经过确认是生产管理负责人和质量管理负责人的共同的职责。现将关键生产设备列表如下：序号剂型关键设备1最终灭菌小容量注射剂洁净区域内洗瓶、配制、灌封设备。2最终灭菌大容量注射剂洁净区域内洗瓶、稀配、膜塞精洗、灌装、压塞设备。3冻干粉针剂、除菌过滤小容量注射剂洁净区域内配料、除菌过滤、灌装、压塞、冻干设备无菌粉针分装洁净区域内混合、分装、加塞设备4口服固体制剂洁净区域内制粒、干燥、总混、压片、包
28、衣、胶囊填充、颗粒分装、内包设备5软胶囊剂洁净区域内配料、制丸、拣丸、内包设备6口服液体制剂、外用液体制剂、半固体制剂洁净区域内配料、灌封设备7滴眼剂、滴耳剂、滴鼻剂洁净区域内配料、灌封设备8生化制品洁净区域内纯化、分筛过筛、配液、灌装、冻干、加塞、内包设备9生物制品洁净区域内洗瓶、细胞培养、发酵、分离纯化、超滤、配液、灌装、分装、冻干、加塞、内包设备、生物操作柜、菌毒种库、细胞库10原料药洁净区域内结晶、离心、干燥、粉碎过筛、总混、内包设备11中药提取洁净区域内浸膏收集、干燥、生药粉碎设备12其他剂型参照执行13生产中用到的，所有的灭菌设备2.6.关键工艺参数关键工艺参数：就是在生产过程中对
29、产品质量有重大影响的工艺参数。关键参数/属性通常应当在工艺研究阶段确定或来自历史数据，并应当规定可重复性操作所必需的范围。这应当包括：定义原料药或制剂产品的关键属性；确定那些可能对原料药或制剂的关键质量属性产生影响的工艺参数；确定每一个将用于日常生产或工艺控制的工艺参数范围。工艺验证方案应当明确说明关键工艺步骤和接受标准，以及将要进行验证的类型（如回顾性验证、前验证、同步验证）和工艺运转的次数。在验证之前，应进行风险评估，以确定出关键参数属性。应对这些参数进行仔细考虑，因为它们将作为被验证系统的评估基础。每个关键参数的范围应当予以明确，并且以研发数据和/或历史数据为依据。这些参数，如果没有得到
30、充分控制，将会影响产品质量。有关关键参数的更多细节可以在ISPE指南“资质审查和授权”中找到。在每个药品生产工艺中确认什么是关键工艺和关键参数对每个生产企业来说都是十分重要的.如果偏离了原先定义的关键参数,那么就成了关键偏差.确保一个产品能够被正常的、合格的批量生产出来，就需要观注每个关键影响因素。而大多的“关键”在产品研发阶段，从研发报告中，已经由研发部门和工程部门从他们的角度进行了确认. 在验证方案中再去确认什么是关键,这就太晚了.然而,当多年来一直使用一个工艺时,会更了解工艺而发现一些新的,原先没有被定为关键的因素或是参数,在实际上却会影响药品的质量.所以应该根据多年实践的知识,不断持续
31、更新关键工艺参数。所以,关键参数和关键步骤是体现在研发报告中,并在工艺规程中予以明确的,同时，需要持续的对其进行审核/更新。而验证,只是对这些关键步聚和关键工艺参数的确认.在产品研发申报资料时，关键工艺参数可以是一个合理的范围，但在组织生产时，一定要确定一个点，以保证产品工艺和质量的稳定。如在注射剂生产过程中的配料时间、料液温度、灌装时间、灭菌温度和时间等；在固体制剂生产过程中的原料晶型、制粒用浆的种类和温度、干燥时间等等。中药生产中的关键工艺参数如溶剂种类、提取次数、药物粉碎与提取的比例（如处方中有的药物一部分粉碎入药，一部分提取后以提取物入药）等，贵细或毒性药材处理后的收得率等。 %Yd,X_E 化学药合成中的原料投料比例、反应温度等条件；制剂工艺中的混合、制粒、特别是缓控释制剂中的制粒、压片、包衣等工序的工艺参数。
