1、肥胖发生机理假说与肥胖治疗现状肥胖发生机理假说与肥胖治疗现状2005-11-25 9:42:00来源：合理用药网频道：方忠宏（复旦大学金山医院 上海 200540）-【摘要】肥胖已成为世界范围内严重的健康问题，并与多种疾病有密切关系。在美国有50%以上的成人属于肥胖或超重，而且肥胖在世界范围内的发病率在不断增加。迄今为止，还没有以肥胖发病率或死亡率作为基本目标的系统性研究，对已有研究的分析表明，特意减肥者(IWL)的死亡率并未下降；药物的治疗作用有限，有些药物有严重的副作用，近期不可能有减肥特效药。 有关leptin的减肥研究已受到世人的非常关注。虽然leptin的研究进一步揭示了肥胖及其相关
2、疾病的发生机制，但总结有关leptin的研究，并不能支持leptin成为减肥的特效药。 通常的观点认为肥胖的发生机理是能量摄入与消耗不平衡，营养过剩所致。其实，维持能量平衡的机理非常复杂，受多种因素的影响；肥胖是人体代谢状态的严重紊乱，肥胖与现代人类多种疾病的密切相关性提示了这一点。现代生活环境中的多种因素造成了人体的“不良营养状态”，破坏了能量平衡机制，改变了能量摄入规律，使人体代谢机能失调，不应是简单的能量摄入大于支出。 作为肥胖发生机理假说，作者认为：人体发生肥胖后依然存在着营养不足，缺乏人体必需的微量营养物质，如已知或未知的微量元素、维生素及一些对人体生命活动产生活化、传递生命信息的少
3、量活性物质，在此将其命名为“微量营养素”。微量营养素不足及正常人体不需要的成分存在于人体内称为“不良营养状态”。因为前提是人体缺乏必需的微量营养素，人体肥胖后，微量营养素的浓度更低，在这种情形下，人体中枢系统就发出摄食信息，以改善营养，因为食物源中的微量营养素含量低下，摄食增加又加重肥胖，使微量营养素浓度降低，中枢就再次发出摄食信息，这样的恶性前馈（worsening feedforward）引起肥胖。“不良营养状态”与人类目前的食物源的微量营养素缺乏有密切关系，高产及快速育肥技术使动物能量摄入大于消耗的作用可通过食物链作用于人体，这就是说能量平衡机制的破坏早已在人类的食物链上存在了，人体肥胖
4、实际上是食物链上肥胖效应的积累，肥胖者体内的抗Leptin及较高的血浓度给出这样的提示。 中医以天人合一的基本理论为指导，发展了一整套的药食同源的学术理论与经验，很多中药成分具有治疗与营养兼备的优势，一些有益成分，如槲皮素就是人体必需的微量营养素之一，因此中医药在治疗肥胖上有很大潜力可发挥。 【关键词】肥胖; 治疗; leptin; 假说 Hypothesis of Obesity Mechanism and Status of Obesity Treatments Fang Zhonghong (Jinshan Hospital, Fudan University，Shanghai 2005
5、40) Abstract: Obesity has become serious health issue globally, which is closely related to many modern diseases. In the US, more than half American adults are overweight or obese, and morbidity of obesity is increasing over the world. Up-to-date, the effects of obesity treatments are limited. No st
6、udies of obesity treatments using the primary outcomes of morbidity or mortality can be found. The analyzing of the existing studies indicates that intentional weight loss (IWL) do not decrease mortality rate. Some drugs for obesity have serious side-effects, and there will be no potential drugs wit
7、hin the near future in obesity therapy. The research of leptin on obesity is paid great attention, by which the mechanism of obesity and of related diseases are disclosed further. However leptin has not been proved to be a potential drug on obesity therapy. The mechanism of obesity is generally rega
8、rded as more energy intake than energy expenditure, the so-called over-nutrition. Actually the maintaining of the energy balance is complicated, which is influenced by many factors. Obesity is the confusion of human metabolism. The close relationship between obesity and many kinds of modern diseases
9、 suggests this. The destruction of energy-balance mechanism is due to many modern life factors that cause unwell nutrient condition and change the principle of food intake. So obesity is not simple rule of more energy intake than energy expenditure. The hypothesis is nutrient-deficiency exists in ob
10、ese people, that is called micronutrients-deficiencythe known or unknown micro-elements, vitamins, and some small amount of active substances relating to human life activation and to information sending. Micronutrients-deficiency and some unessential substances exist within human body are called unw
11、ell nutrient condition. Because the presumption is that the body is short of micronutrients, and the concentration of micronutrients is lower when human body becomes obese, the central nervous system (CNS) set out information to take food to improve nutrition. As the energy intake more, the body bec
12、omes heavier, and the concentration of micronutrients becomes lower because of low concentration of micronutrients in food source. Again CNS sends out signal to take more food, and the body heavier. Therefore, worsening feedforward exists and obesity becomes real. Unwell nutrient condition is closel
13、y related with human food source. High productivity and fast-growth methods in feeding, make animals weight grow faster because of more energy intake than energy expenditure, such an effect can be accumulated to human body by food chainthe destructions of energy-balance mechanism have already existe
14、d in animal body as food, the human obesity is also a accumulation from the food chain. The resistance of Leptin and its higher concentration in blood in obese people suggest this. By the theory of Mans oneness with the universe in Traditional Chinese Medicine (TCM), a systematic academic theory and
15、 experience of herbs as well as food, are well developed. Some effective ingredients of herbs have advantage of both therapy and nutrition, for instance, quercetin is one of the essential micronutrients for human. So TCM must has a potential in obesity treatments. 【Key words】obesity; treatment; lept
16、in; hypothesis 肥胖是一个极有现实意义的热门话题，肥胖已成为世界范围内严肃的健康问题，目前对肥胖的研究已渗透了生物、生化、生理、卫生、药学及临床多个学科。目前在美国有几乎一半的女性和三分之一的男性在努力减肥。各种减肥方法被广泛宣传。数种药品、非处方产品和各种各样的饮食调节方法被广泛兜售，作为成功控制体重的希望，但多数未被证实1。美国人每年花费数亿美元用于减肥或减肥服务，希望尽快消除多余体重。关于肥胖的任何科学发现都很快成为媒介热点。虽然公众对肥胖具有高度警觉性，但是肥胖的流行在显著增加。统计资料表明，25岁以上的美国成人中有63%的男性和55%的女性是肥胖或超重，在过去的30年中
17、这一数字增加了25%2,3；美国6个州18岁以上成人肥胖发病率从1991年的12.0%上升为1998年的17.9%，增加最多的是1829岁的青年人，从7.1%上升为12.1%4。对英国411岁儿童进行的调查统计表明，从1984到1994年超重或肥胖的发生率为：英格兰男孩从5.4%增到9.0%，女孩从9.3%增到13.5%；苏格兰男孩从6.4% 到10.0%，女孩从10.4% 到15.8%5。超重和肥胖在中国成人的发病率为24.4%和3.0%，在上海20岁以上的人群中为29.3%和4.5%6，上海小学生中肥胖率为7%10%7。自从1992年以来，中国肥胖发病的年增长率为22%25%（2002.1
18、.10.中央电视3台报道）。 1 肥胖的定义 肥胖是一种慢性的持续状态，以身体脂肪过多为特点，通常是由体重指数（BMI）weight (kg)/height(m2)来定义，BMI30是肥胖，BMI=2529.9为超重2。早在1948年，肥胖就被定义为一种疾病，直到1980才引起医学界的重视。由于肥胖与许多疾病有密切关系，在世界范围内的发病率很高，又在不断增加，对肥胖的清楚了解，有助于与肥胖相关疾病的认识和治疗。肥胖是现代人类多种慢性疾病的危险因素，包括2型糖尿病，胆道疾病，异常脂质血症，抗胰岛素作用，睡眠窒息，呼吸困难，无休止的焦虑，冠心病，高血压，骨关节炎，各种癌症，生殖激素异常，多囊卵巢综
19、合症等2。 2 肥胖发生的机理 普遍的观点认为：肥胖的发生是因为能量摄入大于能量消耗导致脂肪在人体内的堆积，即所谓的营养过剩是肥胖发生的原因。多数的观点把肥胖归于高脂肪和高碳水化合物摄入量过大。因此在肥胖治疗上都是着重于限制饮食的摄入,如各种各样的食欲抑制剂及抑制脂肪类物质吸收的药物等被广泛使用。 3 常用的肥胖治疗方法 3.1药物治疗 3.1.1化学药物治疗 目前认为较有效的药是西布曲明（sibutramine），奥利司他（orlistat）8。西布曲明抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的摄取而致厌食；奥利司他可阻断胰腺脂酶的作用而抑制脂肪的吸收。西布曲明在与低热量饮食、行为调节和体力活动结合时，
20、具有较好的减肥效果。一组参加人数多达1024人，为期24周的研究结果如下，实验组每日服药15mg，体重平均减轻为5.3kg，对照组为0.9kg；体重减轻5%的百分率分别为53%和13%，在停止治疗6周内体重增加减轻部分的25%9。GA Bray等人对西布曲明进行剂量与体重减轻的相关性研究。7个临床中心共筛选了1463名肥胖病人，其中1047人随机分组，每日所用剂量分别为：安慰剂，1，5，10，15，20，30mg，完成研究的人数为683名，采用标准计划的饮食，体力活动及改变的生活方式，为期24周。结果表明体重减轻与剂量相关，与对照组相比，都有显著性差异（P0.05），24周后体减轻分别是：安慰
21、剂、1、5、10、15、20、30mg；1.2%、2.7%、3.9%、6.1%、7.4%、8.8%、9.4%10。但关于西曲明的短期和长期的安全性还缺少足够的证据，常见副作用是头痛、口干、厌食、便秘、失眠、咽炎，平均血压升高1-3 mm Hg，心跳每分钟增加4-5 次，血压升高是常见停止用药的原因9，10。 对5个试验的统计分析表明，奥利司他与低热量饮食(40）。严重肥胖者在美国约有120万人，病人遭受肥胖本身及医学、心理、社会、经济等因素的困扰，还有可能失业、高额保险费用。严重肥胖者通过饮食和行为调节治疗无效。目前认为较好的是手术疗法，即通过腹腔镜放置可调节的硅酮树脂环(LASGB)，所适用
22、的对象是BMI 40，年龄一般在1850岁之间，肥胖稳定期满5年，饮食或药物治疗无效满一年，了解手术操作并具有依从性，不嗜酒，无药物依赖性，能接受手术风险及该手术的规定饮食。但该手术有严重的不适和不良反应。DeMaria等人对该手术进行了为期4年的减肥效果评价：在36名接受此手术的肥胖症患者中，15名因为疗效不理想、环泄漏及环滑动将手术环取出。在剩余的21人中8名年后因疗效不理想不再接受治疗，6例2年内体重无变化不再治疗，只有4人体质指数降到35以下或减去了50%的多余体重。该手术的并发症有食管扩张、环泄漏、感染、侵蚀、环滑动，在非裔美国人中体重减轻不理想常见25。从总体讲目前手术治疗的研究资
23、料较少。 4 肥胖治疗现状分析 目前的肥胖治疗多集中于抑制食欲，或抑制脂类物质的吸收上，但这可引起人体有益成分的摄入不足，营养状态的恶化，如抑制脂肪的吸收也会导致脂溶性营养物质脂溶性维生素等的缺乏，从而会引起许多不良后果，人为补充，除了剂量及活性成分的有效性外，还会产生药物的不良反应，并且抑制了胰腺脂酶的活性，即使补充脂溶性维生素也难以吸收。正因为如此，国际上的许多学者都对目前的药物治疗提出质疑。从目前各种治疗方案来看，各种研究方案都缺乏对肥胖治疗的系统性评估，以低能量饮食等作为研究的基础条件，没有以根本的发病率或死亡率作为研究结果，取而代之的是以平均体重短时减轻的kg数或减轻原体重的5%的人
24、数多少9，目前还没有能使发病率或死亡率发生根本性改变的中枢性药物8。从研究较多的化学药物治疗来看，停止治疗后，体重又会增加，长时间用药治疗的效果不够肯定，当药物大量使用时常出现严重不良反应。因此，Hirsch在分析了目前肥胖的药物治疗后，认为近期不可能出现为大众接受的不良反应少的特效减肥药8；英国Glasgow大学Lean教授曾指出26，医生在肥胖领域的研究策略不可信，这些策略来自于对用首类药物，如苯丙胺类处理肥胖的一知半解。 脂肪在生理学上作为人体的能量贮备之用，正常人体的能量贮存在一个固定水平,就是说人体的能量摄入和消耗处于一种平衡状态。通过分析人体维持能量贮存在一个固定水平的系统，发现此
25、系统复杂精妙，人体内存在许多反馈机制，使人体处于一种平衡状态，中枢在能量不足时发出摄食信号，当能量饱和时则发出终止能量摄入的信号。所以肥胖的形成意味着这一平衡的破坏，在人体能量过剩时中枢还在发出摄食信息，因此肥胖不是简单的能量摄入大于消耗，即并非所谓的营养过剩，而是人体代谢的生化机制的严重紊乱，表明人体自身的能量平衡机制已遭受破坏。肥胖的发生及消除必会伴有复杂生理生化机制的相应改变。 当许多研究结果显示出治疗肥胖的希望时，肥胖发病机理也显得越来越复杂。肥胖虽与许多疾病密切相关，但肥胖不是病因，而应是多种因素共同作用的结果，对肥胖的清楚认识有助于相关疾病的治疗。肥胖的起病原因及发病机理究竟如何呢
26、？为什么有很多疾病与肥胖伴随发生？为什么leptin作为人体能量贮存信号失去了能量的平衡作用呢！肥胖在世界范围内如此高的及不断增高的发病率必定有一个物质基础。一个好的理论观点就是能够涵盖已有的研究成果，能解释现在肥胖面临的所有问题。在此作者提出肥胖发病机理假说。 5肥胖发生机理假说 能量摄入大于消耗导致肥胖是一种现象，严格说是一个结果，对这种结果的发生原因用假说在此加以解释。假说认为： 肥胖发生是由于人体缺乏一些必需的微量营养物质命名为“微量营养素”，包括已知和未知的微量元素、维生素及一些对生命活动产生活化、传递生命信息的少量活性物质。这些微量营养素可以是外源的，也可以是在外源基础上通过人体的生理生化机制合成的。而微量营养素不足及正常人体不需要的成分存在于体内称为“不良营养状
