1、额颞叶变性专家共识额颞叶变性专家共识1、 概述额颞叶变性(ronttemporallbardgnaton,FTD)得临床表现为额颞叶痴呆(rontemoral dementia,FD),就是一组以进行性精神行为异常、执行功能障碍与语言损害为主要特征得痴呆症候群,其病理特征为选择性得额叶与(或)颞叶进行性萎缩。LD得病因尚未明确,其在临床、病理与遗传方面具有异质性。目前关于 FTLD 得全球流行病学研究并不多,我国尚无 L得流行病学数据。西方国家得数据显示,FTLD 发病年龄为40-8岁,以 45-64 岁发病最为常见、欧美国家 FLD得发病率为每年(、74、0)/10万人 1。在464 岁人群
2、中,患病率为(12)/0万人。FTLD就是早发型痴呆得主要原因之一,在由神经变性导致得痴呆中,TL 为第 3位原因,仅次于阿尔茨海默病()与路易体痴呆、男性与女性得 LD 患病率相当。TLD患者得平均生存期为。6-1、0 年、早期诊断及早期干预可显著改善FTD 患者得预后,但我国不同城市与地区之间痴呆患者得诊断与治疗率差异很大,提高临床医师对 FTD 得识别、诊断与治疗水平,就是早期诊治与全程管理得核心因素。本专家共识主要参照欧洲神经病学学会(Eopenedertioo the Neurologcocieties)指南、国际行为变异型额颞叶痴呆标准联盟(Inteatonal Bhavioua
3、Variant CrteConortu)公布得标准以及美国神经病学学会发布得相关文献,对 FTLD得临床分型、诊断、评估及管理进行系统阐述,以期对临床医师起到指导作用、.常见临床亚型及诊断标准FLD 得主要病理特征为局限性额颞叶萎缩。早期研究将这类病例命名为皮克(Pck)病,即患者可出现皮克小体与皮克细胞。20 世纪后期发现许多额颞叶萎缩患者得脑病理并无典型皮克小体,因而将其更名为非 D额叶痴呆或额叶型痴呆。194 年发表得临床诊断标准中则统一称为FTD、998 年再次修订该标准,将FTD、进行性非流利性失语(progrsieno-fluent aphai,PNFA)、语义性痴呆(SD)统一命
4、名为 FTLD,即一类以进行性得精神行为异常、执行功能障碍与(或)语言损害为特征得综合征。根据临床特征,目前国际上将 TL分为 3种主要得临床亚型:行为变异型额颞叶痴呆(behavioal arian offronoempol demeia,bFTD)、SD 与 PNFA。其中SD 与 PNFA可归为原发性进行性失语(pimaryprorsiveaphasia,PA)。此外,在临床、病理与遗传方面,FLD可与进行性核上性麻痹(PS)及皮质基底节综合征(S)或相关得运动神经元病(MN)/ 肌萎缩性侧索硬化(ALS)等神经退行性运动障碍合并存在,这些可作为 FLD得特殊亚型。近年来得组织病理学与遗
5、传学研究已对 TL 有了更广泛得了解。FTLD 得神经病理学主要包括 3 种亚型:微管相关蛋白ta 蛋白(LDTAU)型、AR DNA结合蛋白 43(TD-DP)型与FS蛋白(FTL-FS)型、此外,还有 种罕见得神经病理亚型,一种就是 a 蛋白、DP-43 与 US蛋白阴性而泛素阳性得包涵体亚型,名为FTL-U,另一种就是无法辨别得包涵体亚型,名为 FLD-ni。研究显示,FTLTDP病理亚型与 TLD-MD 与 SD 临床分型显著相关,FTLD-TU病理亚型与P 与BS临床分型显著相关,bvFT 得病理亚型包括 TDP3型(约 50)、TA 型(约 40%)、FS 型及其她型(约 )。在遗
6、传学方面,尽管大多数 FD 病例为散发病例,但也存在少数(1020)家族聚集性病例,表现为常染色体显性遗传。已证实了与 FT相关得一些基因变异,如微管相关蛋白 tu(MAPT)、颗粒蛋白前体(PGRN)、TARDA 结合蛋白 4(TRBP)、含缬酪肽蛋白(VP)、动力蛋白激活蛋白1(DTNI)、肉瘤融合蛋白(FU)与带电荷得多囊泡体蛋白 B(P2B)基因变异以及最近确定得C0F2 六核苷酸重复扩增。研究表明,FTLD神经病理分型与特定得遗传基因突变相关,TLDTAU 亚型与 MAPT 基因突变相关,TLDTD 亚型与 RDBP、PGR 与 基因突变相关,LDFS 亚型与US基因突变相关,FTL
7、DUPS 亚型与 HMP2B 基因突变相关。1 vDbFTD就是一种以人格、社会行为与认知功能进行性恶化为特征得临床综合征,约占 FTLD 得 50,也就是 FT 中病理异质性最强、遗传性最强得亚型、临床表现为进行性加重得行为异常,人际沟通能力与(或)执行能力下降,伴情感反应缺失、自主神经功能减退等。其中,行为异常最为显著,包括去抑制行为、动力缺失、强迫性行为、仪式性行为、刻板运动与口欲亢进等、bvFD 得表现型变化多样,不同患者得临床表现差异较大、研究发现早发型 bvFTD 与 DFUS 相关,典型 FD 与病理亚型得相关性不明确、vFD 得临床表现与其病理分型可能存在相关性,研究提示伴情感
8、反应缺失得患者与FTLD-T Tye1 RN型相关。bvFTD 主要依靠临床诊断,目前尚缺乏明确得生物标志物。国际 bFTD标准联盟得诊断标准见表1。2。2 PPAPPA 起病隐匿,其特征就是在早期出现显著得语言障碍(表 2),突出表现为逐渐加重得语言生成、命名、语句组织或词语理解障碍。失语症就是疾病早期以及体检时最显著得认知障碍,之后其她认知功能也可受到累及 。除了语言相关得功能(如打电话)外,通常不会影响其她日常生活功能。PA 得诊断标准就是:以下 3项必须为肯定:最突出得临床特征就是语言障碍;出现由语言障碍引起得相关日常生活功能受损;失语症就是症状出现时以及疾病早期最显著得认知障碍。且以
9、下4 项均为否定:其她非神经系统变性或内科疾病可更好地解释认知障碍;精神疾病可更好地解释认知障碍;疾病早期显著得情景记忆、视觉记忆或视觉知觉障碍;疾病早期显著得行为障碍。PPA包括 3 种亚型:D、PNFA 与lgopenic 型进行性失语。其中 SD 与PF 属于 FTL(诊断标准见表2,3),logpenic 型进行性失语未归类为 FLD,因其病理改变更倾向于 样改变,临床表现以自发语言中单词提取困难与语句及短语得复述能力受损为主,脑萎缩主要累及下顶叶与颞叶、1。SD:SD也称语义变异型 PPA,就是一种临床表现较为一致得综合征。其典型表现为进行性流畅性失语,患者呈现严重得失命名,对口语与
10、书写得单词理解受损,言语流畅但内容空洞,缺乏词汇,伴表层失读(可以按照发音来读词,但不能阅读拼写不规则得词)与失写、重症与晚期患者出现视觉信息处理能力受损(人面失认症与物体失认症),可出现更广泛得非语言功能受损、SD 得发病机制与选择性、非对称性颞叶前下部萎缩有关,多以左侧优势半球颞叶受累为主(左侧型),而表现为非语言性语义缺陷得患者则以右侧优势半球颞叶受累为主、右侧型SD 较左侧型 D 少见,患者主要表现为情景记忆受损,迷路与行为异常如人格改变、移情丧失与强迫行为,其语言缺陷较为少见,语义记忆缺损也限于人物、味道或食物,如人面失认症、发病 3年以上得 SD 患者,左侧与右侧型得临床症状逐渐开
11、始重叠:左侧型患者开始出现行为症状,右侧型患者也会出现广泛性语义与语言障碍。SD 主要与 FTLD-TDP 病理型相关,75得患者 DP43 蛋白为阳性,少数患者也可有其她病理学表现,如 au 蛋白病变。SD得诊断标准见表2、2.NFA: NA 也称非流畅性 语法错乱性变异型PA,患者表现为进行性非流畅性自发语言障碍,包括以语法词使用不正确或省略为特征得语法障碍,以发音为基础得语音障碍与命名性失语。病理表现多为左半球大脑前外侧裂周围得皮质萎缩(前部型)。70 得 N与FTDTAU 病理型显著相关。PNFA 得诊断标准见表 3、表 1 bvTD 得国际诊断标准诊断标准 神经系统退行性病变必须存在
12、行为与(或)认知功能进行性恶化才符合hFTD得标准 疑似bvFT必须存在以下行为/认知表现(AF)中得至少3项,且为持续性或复发性,而非单一或罕见事件A早期去抑制行为至少存在下列症状(A-3)中得1个a:A不恰当得社会行为A2缺乏礼仪或社会尊严感缺失冲动鲁莽或粗心大意B早期出现冷漠与(或)迟钝aC早期出现缺乏同情/移情至少存在下列症状(C1-2)中得1个:C对她人得需求与感觉缺乏反应C缺乏兴趣、人际关系或个人情感D早期出现持续性/强迫性刻板性行为至少存在下列症状(D3)中得1个a:D1简单重复得动作D2复杂强迫性/刻板性行为D3刻板语言口欲亢进与饮食习惯改变至少存在下列症状(E1)中得1个:E
13、1饮食好恶改变E2饮食过量,烟酒摄入量增加E异食癖F神经心理表现:执行障碍合并相对较轻得记忆及视觉功能障碍至少存在下列症状(F 3)中得1个:1执行功能障碍2相对较轻得情景记忆障碍3相对较轻得视觉功能障碍 可能为bvFTD必须存在下列所有症状(A-C)才符合标准A符合疑似bv得标准B生活或社会功能受损(照料者证据,或临床痴呆评定量表或功能性活动问卷评分得证据)C影像学表现符合vFD至少存在下列(C12)中得1个:C C或MRI显示额叶与(或)前颞叶萎缩C2 T或SPEC显示额叶与(或)前颞叶低灌注或低代谢病理确诊为bvFD必须存在下列A标准与B或C标准中得1项:A符合疑似bvFD或可能得bvT
14、B活体组织检查或尸体组织检查有额颞叶变性得组织病理学证据C存在已知得致病基因突变 bvFTD得排除标准诊断bvFTD时下列3项(AC)均必须为否定;疑似bT诊断时,C可为肯定A症状更有可能就是由其她神经系统非退行性疾病或内科疾病引起B行为异常更符合精神病学诊断C生物标志物强烈提示阿尔茨海默病或其她神经退行性病变注:a 作为一般指南,“早期”指症状出现后得 3 年内;bvFD:行为变异型额颞叶痴呆.3 合并神经退行性运动障碍得FTLD 相关疾病表2 SD 得诊断标准诊断标准SD得临床诊断必须同时具有下列核心特征:1、命名障碍2、词汇理解障碍必须具有下列其她诊断特征中得至少3项:1.客体得语义知识
15、障碍(低频率或低熟悉度得物品尤为明显)2.表层失读或失写3.复述功能保留。言语生成(语法或口语)功能保留 有影像学结果支持得得诊断必须同时具有下列核心特征:1.SD得临床诊断2、影像学检查显示以下结果中得至少一项:、显著得前颞叶萎缩b。ET或ET显示有显著得前颞叶低灌注或代谢低下 具有明确病理证据得SD应符合下列1以及2或3:1、D得临床诊断、特定得神经退行性病变得病理组织学证据(例如FTLTAU、FTLDTP、阿尔茨海默病或其她相关得病理改变)。存在已知得致病基因突变注:SD:语义性痴呆;FTD-TAU:额颞叶变性 -微管相关蛋白 -tu 蛋白;FTLD-TD:额颞叶变性AR DNA 结合蛋
16、白 4,表 同表PNFA 得诊断标准诊断标准 PNFA得临床诊断至少具有下列核心特征之一:1.语言生成中得语法缺失。说话费力、断断续续、带有不一致得语音错误与失真(言语失用)至少具有下列其她特征中得个及以上:1.对语法较复杂句子得理解障碍2.对词汇得理解保留3.对客体得语义知识保留有影像学检查支持得PNF得诊断应具有下列2项:1。符合PNFA得临床诊断、影像学检查必须至少具有以下1个及以上:a.MRI显示明显得左侧额叶后部与岛叶萎缩b.SEC或ET显示明显得左侧额叶后部与岛叶低灌注或代谢低下具有明确病理证据得PNA应符合下列1以及2或1、符合PNA得临床诊断2、特定得神经退行性病变得病理组织学
17、证据(例如FTTU、FTLDT、阿尔茨海默病或其她相关得病理改变)3.存在已知得致病基因突变注:PNFA:进行性非流利性失语1.PSP:SP就是一种由 tu 蛋白病变引起得临床综合征,表现为帕金森样症候群、垂直凝视障碍、姿势不稳与痴呆,40% 得患者表现有对称性肢体失用。美国国家神经疾病与卒中研究所(Ntioanstitutef NurloialDiordes andSoke)已发布了PSP 得临床诊断标准、多数患者于确诊后 4年内即失去自理能力。PSP 患者得额叶执行功能障碍出现较早且较为普遍,非言语推理能力与言语流畅性受损严重,举词流畅性受损程度较语义流畅性更明显;记忆功能通常仅轻度受损,
18、表现为自由回忆能力受损,但再识记忆功能保持正常;人格改变与行为异常得表现常呈多样化、PSP 与 TLDTAU 病理亚型显著相关。2、CBS: CBS 为进行性病程,临床表现为肢体非对称性强直、运动迟缓或运动不能。半数以上患者得病程中可出现姿势性与运动性震颤、肢体肌张力异常、局部反射性肌阵挛、姿势不稳、跌倒发作、异己手综合征、锥体束征、眼球 / 眼睑运动障碍及构音障碍等表现。多数患者在疾病晚期出现痴呆。CBS同样与 TLDA 病理亚型显著相关。.FTLDMND:约%-15% 得 FTL 患者同时伴有AL,CRF2 基因相关性 FD 得显著特征就是伴有 ALS。AS 就是以选择性上、下运动神经元丢
19、失为特征得慢性进行性神经系统变性疾病,临床表现为延髓支配肌肉、四肢及躯干肌肉萎缩无力,甚至呼吸肌麻痹。C90F7基因中得非编码 GGGGCC 六核苷酸重复扩增与 FTL/S 家族成员就是否发病显著相关、近期研究显示,90RF72 基因突变与额叶萎缩(伴前颞叶、顶叶与小脑受累)得影像学表征相关 24。LDMND 主要与TTP 病理亚型相关。、 临床评估准确得诊断就是开展临床管理与实现最佳预后得前提(图 1)25。首先应从仔细询问病史开始,临床医师应该关注患者得精神行为、认知功能与语言功能等。3、 一般临床资料收集病史采集应重点关注患者受损得认知领域、疾病所处得阶段、日常生活能力得受损情况及疾病相
20、关得非认知症状、另外,既往史、合并症与家族史以及教育背景等信息也非常重要。系统得神经系统检查对鉴别 FTD 与其她类型痴呆具有十分重要得意义 3、3。 认知领域评估FTD 患者得认知功能评估可针对执行能力、注意力、语言、社会认知功能(包括精神行为)、学习记忆及视空间觉等领域。作为神经科临床医师,必须了解并掌握一些常见得、用于初步筛查 FTLD 得评估量表,如简易智能精神状态评估量表、额叶评估测验与剑桥认知功能评估量表等。而从事认知障碍临床诊断得医师还必须了解不同认知领域得常用测验,如执行功能评估可选用 Stroop 色词测验、连线测验;语言功能评估可选择波士顿命名测验、举词流畅性测验;情景记忆
21、测试可选用听觉词语学习测验、视觉再生测验。精神行为症状评估可选用神经精神症状量表、额叶行为量表与额叶行为评分 26 进行评估、神经精神症状量表就是多数临床研究常用得评估工具,但证据显示神经精神症状量表评分不能有效地反映 FTL 临床症状得显著改变,而额叶行为量表则更为敏感有效,适合对 FLD 进行评估27。最近一项应用神经心理学测试鉴别 FTLD 与 AD 患者得研究表明,逐步应用举词流畅性测验、波士顿命名测验及延迟回忆测验可有效鉴别 TL 与 D,诊断FTLD 得敏感度为 6,其特异度与精确度分别为95。5 与 88、6% 2。同时,该研究表明神经心理测验不能鉴别 FL-TAU 与 TLD-
22、ubiquii(属于 LP-TDP)这 2 个 FTL 病理亚型、从事FTLD 研究得医师还应该了解并尽可能掌握以下神经心理组合测试(参考国际阿尔茨海默病协会相关资料):enso复杂图片模仿与延迟回忆、语音流畅性测试、(规则 不规则)词汇阅读测试、语义型词汇 图片匹配测试、语义关联测试、西北字谜测试(简表)、复述句子测试、名词与动词命名测试、阅读句子测试以及社交规范问卷、社交行为观察量表、行为抑制量表、人际反应指数与自我监测量表修订版等、.3 神经影像学评估额叶与颞叶萎缩就是FTD 得典型影像学表现,就是诊断 FTL 得支持证据、但缺乏上述表现并不能排除 FLD。bvFTLD 患者右侧额叶与颞
23、叶萎缩非对称分布,而PPA 得特点则为左侧颞枕叶非对称性萎缩 29。S患者早期萎缩局限于左侧颞极,随病情进展,可累及右侧颞极、左侧额叶与顶叶皮质 3。单光子发射计算机断层成像术(SPEC)脑灌注成像中得 99mc HMPAO 分布情况及氟脱氧葡萄糖 正电子发射断层扫描(DCE)成像可反映局部代谢活动与脑血流、脑血管病变与脑退行性病变中常呈低灌注与低代谢表现。采用三维立体分析方法可提高诊断得敏感度与特异度。SPEC及PET 灌注与代谢成像技术在 FTLD诊断中也有相当得应用价值,其识别典型病变区域得敏感度达0% 以上,与临床诊断得高特异度相互补充可提高诊断得准确性,并且可用于鉴别不同 FLD 得
24、语言变异3。目前临床上常用得匹兹堡复合物 等分子影像技术在 FTLD 患者脑显像中不具病理特征性,大部分 FTLD 患者没有匹兹堡复合物 B 滞留 1、这些技术也可用于鉴别不同 TL 得语言变异。近期研究显示,磁共振弥散张量成像(DI)有助于鉴别 D 与 TLD(均经脑脊液生物学指标或尸检确诊)3。此外,一项病例对照研究显示白质与灰质 TI 扩散系数得改变可鉴别不同类型得 TL32:vFTD 患者双侧额叶与颞叶得灰质平均扩散率增加,灰质丢失,而且连接这些区域得白质束扩散系数存在异常; 患者左侧优势半球颞叶灰质丢失,平均扩散率增加,下纵束及钩束得扩散系数异常;在 PFA 患者中发现左下额叶、岛叶
25、及辅助运动区得灰质丢失与平均扩散率增加,上纵束扩散系数异常。4、 患者管理4.药物治疗目前美国食品药品监督管理局尚未批准任何药物用于治疗 FTLD2。FTD 得药物治疗主要就是针对行为、运动与认知障碍等得对症治疗。许多广泛用于治疗其她类型痴呆与神经退行性疾病得药物常被用于 FTLD 得对症治疗,其疗效参差不齐、常用药物包括选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂、非典型抗精神病药物、N 甲基 天冬氨酸受体拮抗剂与胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)。额叶皮质富含 - 羟色胺,5 羟色胺功能障碍得临床特点包括抑郁、攻击与冲动,与临床 FTL得行为症状类似。一些开放性研究与临床证据表明5-羟色胺再摄取抑制剂(如氟
26、伏沙明、舍曲林与帕罗西汀)可能改善 FLD患者得行为症状,如可减少去抑制、冲动、重复行为与饮食障碍等3。但另一项小样本得随机安慰剂对照试验却发现帕罗西汀(0mg)对FTLD 得行为症状并无改善,并且会加重患者得认知障碍,后者可能与高剂量得帕罗西汀具有抗胆碱能作用有关 4、小剂量得非典型抗精神病药物(如利培酮、阿立哌唑与奥氮平)可改善 FTLD得精神行为症状,如破坏性或攻击性行为,但会引起嗜睡、体重增加及锥体外系症状等不良反应 33。不仅如此,年龄较大得患者使用这类药物会增加继发于心脏病与感染得病死率 35,因此临床使用应该谨慎。鉴于已有确切得证据表明 FTLD 患者脑内存在谷氨酸递质系统得异常
27、 6,因此临床上可使用N- 甲基 - 天冬氨酸受体拮抗剂(如美金刚)治疗D37。关于美金刚在 FTL 患者中得应用,已有一系列体外与体内研究表明其能够减少 tau蛋白得病理性过度磷酸化 38,提示可对 TLD 有一定疗效。同时,多项研究已证实美金刚可以改善 FLD 患者得精神症状,服药后额叶行为量表、神经精神症状量表评分改善,以淡漠、激越与焦虑3 个亚项得改善尤为明显,且治疗得安全性与耐受性良好 942;另外,服用美金刚可使 FTL 患者双侧脑岛与左侧眶额部脑皮质代谢活动正常化增加 ,且这种代谢增加在 6 个月末时仍能得以维持 44。另有一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究45 纳入 81
28、例 FTLD 患者,接受美金刚与安慰剂治疗26 周,主要疗效指标 PI 评分在美金刚组呈短期改善(6 周,P=0.01),但在研究结束时两组之间无差异。由于此研究样本量较小及设计时未采用 FTLD 特异性得评估量表,限制了对研究结果得解释,难以得出可靠得结论、因此,总体而言,既往美金刚治疗 TLD 得临床报告与开放性研究已证实其治疗有效,而且耐受性良好,因此支持可将其用于 TL患者得治疗。另外,由于 FTLD患者脑内不存在胆碱能递质系统得异常 46,目前得临床研究尚未发现 ChEl 对 FTLD 有效得证据,而且其可能导致精神症状恶化,尤其就是去抑制与强迫行为 47。因此,英国精神药理学会在其
29、 2011 年得指南中不推荐ChEIs用于治疗 FTLD48。4、2 非药物治疗药物治疗并不能完全消除FTD 患者得负面行为症状,因此需在药物治疗得基础上,联用行为、物理与环境改善策略等非药物疗法 2。TLD 患者得攻击性、去抑制与运动障碍,使得患者自身及照料者均存在受伤风险,因此需要针对患者得特定需求,采用个体化得安全改善措施。定期进行有氧运动可增强神经连接网络、提供神经保护作用与减缓神经退行性疾病得认知功能减退、FTLD 照料者得身心健康也非常重要。由于患者存在显著得行为障碍与自知力缺失,且发病年龄较轻,其照料者经常会面临沉重得情感、经济与体力负担。与 AD 患者相比,F 患者得照料者中抑郁与应激均更常见,总体负担也更高 9,应通过必要得方式给予照料者更多得教育与支持。
