1、氟喹诺酮类抗菌药的药理和临床研究进展概要国外医药抗生素分册2001年11月第22卷第6期 ?247?氟喹诺酮类抗菌药的药理和临床研究进展。林赴田综述中国医学科学院 中国协和医科大学医药生物技术研究所北京100050摘要： 20世纪90年代新开发的喹诺酮类药物有司帕沙星、托氟沙星、加替沙星、曲伐沙星、格帕沙星、克林沙星、莫西沙星和西他沙星等，和原有的喹诺酮类药物相比，明显扩大了抗菌谱并增强了抗菌活性。如在原来优良的抗革兰氏阴性菌活性的基础上，明显增强了抗革兰氏阳性菌活性，对厌氧菌和非典型病原菌 枝原体，衣原体 也表现出一定的活性。或显示出良好的药物动力学性质，口服吸收良好，生物利用度高，组织分布
2、广，在一些组织中的药物浓度高于血药浓度，半衰期较长。取得了良好的临床疗效。关键词：喹诺酮类药物； 药理；临床研究中图分类号：R9781+9文献标识码：A自20世纪70年代后期诺氟沙星问世以来，氟喹球菌和肠球菌的抗菌活性是上述对照药的232倍；诺酮类新药的研究和开发，在世界范围内迅速发展，相 对各种分枝杆菌均具较强抗菌活性，尤其对人型分枝继报道了有临床应用价值的新型药物，如氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、培氟沙星和洛美沙星等， 的510倍，抗分枝杆菌作用强于利福霉素。司帕沙星在临床上广泛应用于感染性疾病，取得优异的疗效。这类氟喹诺酮类抗菌药，既能口服，又能静脉注射。在体 于其它氟喹诺酮类
3、药物。对衣原体 包括鹦鹉热衣原内以原药形式存在，分布广且有良好组织渗透性，成为 体，砂眼衣原体，肺炎衣原体等 有良好抗菌作用 MIC国际上重要的抗感染药物之一。但目前这些氟喹诺酮类抗菌药物也有不足之处，如对革兰氏阳性菌和厌氧 沙星和环丙沙星的8倍和16倍。菌以及枝原体、衣原体仅有微弱抗菌活性。自90年代 司帕沙星对小鼠体内感染有优异保护效果，对小以来，化学家经过多年努力，相继合成新型氟喹诺酮类 鼠全身感染金黄色葡萄球菌口服给药的ED。为083抗菌药，如司帕沙星、托氟沙星、加替沙星、曲伐沙星、 mgkg，活性分别是环丙沙星和氧氟沙星的10和5格帕沙星、克林沙星、莫西沙星和西他沙星等，明显扩 倍，
4、是依诺沙星和诺氟沙星的12和33倍。对小鼠酿脓大了抗菌谱和增强了抗菌活性，尤其对革兰氏阳性菌 链球菌感染的口服效果是环丙沙星和氧氟沙星的3的活性明显强于以前的氟喹诺酮类抗菌药，对衣原体 6倍，是依诺沙星和诺氟沙星的2656倍。对小鼠肺和枝原体的活性也明显提高。现将有关90年代氟喹诺 炎链球菌感染的效果与上述情况相似。司帕沙星对小酮类新药的药理和临床研究进展综述如下。 鼠革兰氏阴性菌感染的效果与环丙沙星相似或略强，l 司帕沙星L130 但明显强于上述对照药。对小鼠鹦鹉热衣原体性肺炎，司帕沙星 sparfloxacin 对临床分离革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌、分枝杆菌、枝原体和衣原体等均具 别是氧
5、氟沙星和环丙沙星的6倍和7倍。有很强抗菌活性。对临床分离甲氧西林敏感性和耐药司帕沙星口服吸收良好，生物利用度明显高于环性金黄色葡萄球菌 MSSA和MRSA 的活性 MIC。丙沙星。犬和猴口服给药，脚分别为8和12h，志愿者01mgI。 分别是环丙沙星、依诺沙星和氧氟沙星的口服给药，。脚为20h。组织分布广，而且组织中的药物15、63和8倍；对临床分离表皮葡萄球菌的活性浓度明显高于血药浓度。MIC。01mgI。 是环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星和司帕沙星的临床应用剂量为200mgd，单次口服诺氟沙星的415倍；对临床分离酿脓链球菌、肺炎链收稿日期：2000一lO15作者简介：林赴田，男，生于193
6、3年，研究员，主要从事临床前药理的研究。*第四届全国喹诺酮类抗菌药科研与临床应用研讨会2000年，北京 会议交流。万方数据国外医药抗生素分册2001年11月第22卷第6期 ?249?与金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌分别接触，共移种 星耐药性金黄色葡萄球菌也有良好活性，是环丙沙星8次，其形成耐药菌极缓慢，相反，环丙沙星在相同条 和氧氟沙星的48倍；对肺炎链球菌的活性 MIC。件下即能形成高度耐药菌。口服加替沙星对小鼠各种致病菌所致的全身感染均有优异保护效果，对金黄色葡萄球菌全身感染的ED。为35mgkg，其效果分别是环丙沙星的56和于环丙沙星和氧氟沙星。曲伐沙星对厌氧菌有良好抗109倍，是氧氟沙星
7、的4倍；对小鼠肺炎球菌感染，加替沙星有优异保护效果，而环丙沙星和氧氟沙星则无 沙星和司帕沙星的216倍，是头孢西丁和克林霉素效。口服加替沙星治疗小鼠肺炎克雷伯氏菌或铜绿假单胞菌性肺炎的效果是环丙沙星和氧氟沙星的24 分别是环丙沙星、司帕沙星、头孢西丁和克林霉素的倍。药物动力学实验表明，小鼠口服加替沙星lomgkg，其血药浓度，肺、肾和皮肤等组织中的药物浓度高于环丙沙星的相应浓度，尿中排泄率是环丙沙星的26 倍。倍。志愿者单次口服加替沙星100600mg，血药峰浓杀菌实验表明，曲伐沙星对革兰氏阴性菌和阳性度与剂量呈线性关系，AUC也与剂量成比例，脚为7菌均有较强的杀菌作用，其杀菌浓度略高于抑菌浓
8、度。接种茵量、培养基pH对抗菌活性无明显影响；人血清8h，尿药排泄率为8288 主要为原药，代产物仅微量 。多次口服给药，连续7d，口服2d后其血药和浓度增高时，对抗菌活性有一定影响。尿药浓度达到稳态；食物对药物动力学参数和尿中排 口服曲伐沙星对小鼠细菌性感染有优异保护效泄量未见影响。 果，对小鼠肺炎链球菌感染的保护效果是环丙沙星和氧氟沙星的838倍；对酿脓链球菌感染的效果是环加替沙星口服毒性低，大鼠口服I。Dso 2000mg丙沙星和氧氟沙星的217倍。豚鼠肺部感染军团菌，kg，犬口服I。D5。 1000mgkg。大鼠静脉注射I。D5。为感染后次日口服曲伐沙星，连续给药5d，75mg kg1
9、52196mgkg，犬静脉注射I。D。 45mgkg。犬和大鼠长期毒性实验的口服安全剂量分别为15和30mg?d 组全部动物存活，肺部细菌明显减少。52226kg。CHL细胞染色体畸变，CH0基因突变实验及小鼠骨髓多染红细胞微核实验结果均为阴性。克林沙星革兰氏阳性菌和阴性菌、厌氧菌和衣原体、枝原体环8一位引入氯原子，在7一位哌嗪环引入氨基，明显增等敏感病原体所致感染均为加替沙星的适应证。临床 强对革兰氏阴性菌和阳性菌的抗菌活性。对临床分离剂量为200400mgd，分2次口服。应用病种有呼吸和泌尿系统感染，外科、皮肤科、五官科、妇产科、眼科 和司帕沙星的24倍，是左氧氟沙星的8倍，对克雷及口腔科
10、等感染，曾临床治疗1321例，有效1173例，星的48倍；对其他革兰氏阴性菌的活性也强于司帕总有效率为888。应用加替沙星治疗1554例感染，出现73例次不良反应 发生率为37 ，主要为消化沙星和曲伐沙星。北美研究中心对临床分离菌株的体外实验结果表明，克林沙星对多数革兰氏阴性菌的活道反应 上腹不适和嗳气 44例次 28 ，中枢神经性优于环丙沙星。对包括MRSA、青霉素耐药性肺炎症状9例次 06 。化验异常率为50 1204例中88例次 。 链球菌在内的革兰氏阳性菌的活性强于环丙沙星。4 曲伐沙星1721150300mg克林沙星，血药浓度随剂量增加而升高，曲伐沙星 trovafloxacin，C
11、P一99219 是一个具有氮杂双环基的氟喹诺酮类新品种，属于第四代喹诺酮类抗菌药。不但对革兰氏阴性菌有强力抗菌作用，而且 克林沙星初步临床治疗11例严重细菌感染 患者对革兰氏阳性菌和厌氧菌有更优良抗菌活性。曲伐沙 均存在原发病 ，其中肺炎6例 2例并发菌血症 ，严星对革兰氏阴性菌的活性与环丙沙星或氧氟沙星相 重支气管扩张合并感染l例，心内膜炎1例，脓胸合并似。对环丙沙星敏感性金黄色葡萄球菌的活性 MIC菌血症1例，脑膜炎1例，单纯性菌血症1例。一般治疗剂量为200mg，每日2次口服或静脉注射，个别病例0125mgI。 与司帕沙星相似，是环丙沙星的4倍，分别是氧氟沙星和氟罗沙星的8和16倍；即使
12、对环丙沙万方数据?250?例2235d。治疗结果表明，6例嗜麦芽黄单胞菌感染均治愈；2例铜绿假单胞菌感染，早期有效，后期复发 环丙沙星；对结核分枝杆菌有较强活性，尤其对链霉素或耐药而失败，2例洋葱伯克霍尔德氏菌感染中，仅1例有效；1例表皮葡萄球菌感染，因毒性反应中途停止 o25mgI。 与利福平相似或略强。莫西沙星对砂眼衣治疗。7例治愈并清除病原菌，治愈率为637。4例原体和肺炎衣原体有较强活性 MIC364 出现不良反应。6 gemifloxacin27-31gemifloxacin I。B20304，SB265805 甲磺酸盐是英丙沙星和红霉素的833倍。莫西沙星对各种枝原体国SmithK
13、lineBeecham公司开发的具有广谱抗菌活同样有较强活性，对肺炎枝原体的活性 MIC。012性的氟喹诺酮类抗菌药，对革兰氏阴性菌的活性与环 mgI。 与司帕沙星和多西环素相同；对人型枝原体的 丙沙星和司帕沙星相似，而对革兰氏阳性菌的活性则明显强于环丙沙星和司帕沙星。对青霉素中度或高度 和克拉霉素的260倍；对多西环素敏感性或耐药性解耐药性肺炎链球菌，甲氧西林敏感性或耐药性表皮葡萄球菌以及凝固酶阴性葡萄球菌等均有强抗菌活性， 与司帕沙星和克拉霉素相同。是目前抗革兰氏阳性球菌氟喹诺酮类药物的416 8 T一3811ME34倍。gemifloxacin对枝原体 包括肺炎枝原体，人型枝原体，生殖道
14、枝原体，解脲尿枝原体 的活性 MIC氟甲氧基，1一位引入环丙基。T一3811是单一结晶水甲O00805mgI。 强于四环素类或与之相似。口服gemifloxacin对小鼠全身各种细菌感染有优体、枝原体、军团菌和厌氧菌等均有强抗菌作用。对异保护效果。对金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链曲伐沙星相似，是环丙沙星的3150倍，是左氧氟沙球菌的ED。分别为168、104和764mgkg，保护作用皆优于司帕沙星和环丙沙星。口服gemifloxacin对小鼠革兰氏阴性杆菌感染的效果与环丙沙星和司帕沙星基本相似。用大肠埃希氏 甲氧西林敏感性或耐药性表皮葡萄球菌的活性相同菌或奇异变形菌分别引起大鼠肾盂肾炎，大
15、鼠背部皮肤创伤感染酿脓链球菌或表皮葡萄球菌或金黄色葡萄 156倍；对青霉素敏感性或耐药性肺炎链球菌的活球菌，感染后1h开始口服给药，每日12次，连续3d，末次给药后17h处死动物，分别取出感染肾或创星的31倍；对酿脓链球菌的活性是环丙沙星和左氧氟伤皮肤研磨成匀浆，进行活菌计数，gemifloxacin对大沙星的156倍；对粪肠球菌和屎肠球菌的抗菌活性相肠埃希氏菌、奇异变形菌肾盂肾炎的疗效优于曲伐沙星 P O01 。对大鼠皮肤创伤酿脓链球菌或金黄色16倍，是曲伐沙星的24倍；对耐万古霉素肠球菌葡萄球菌感染的疗效优于环丙沙星、曲伐沙星和托氟沙星 P 001 。7 莫西沙星韶33 菌和非发酵革兰氏阴
16、性杆菌的抗菌活性与曲伐沙星相莫西沙星 moxifloxacin，BAYl28039 是7一位引似，对流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌和军团菌等均有高入二氮杂环，8一位引入甲氧基的新型氟喹诺酮类抗菌药。除保留抗革兰氏阴性菌活性外，明显增强了抗革兰氏阳性球菌、厌氧菌、枝原体和衣原体的活性。对肺炎。链球菌的活性 MIC。o25mgL 与曲伐沙星相同，是是环丙沙星和左氧氟沙星的32倍；对砂眼衣原体有强环丙沙星的64倍；对A组和B组链球菌的活性与曲伐沙星相同 MIr均o25mgI。 ，是环丙沙星的4倍；和曲伐沙星的63、31和8倍；对结核分枝杆菌有较强对其他革兰氏阳性球菌，同样有优良抗菌活性，其活性是环丙沙星
17、的464倍，与曲伐沙星相似。对各种厌氧 的2倍，是曲伐沙星的16倍。菌均有良好抗菌活性，对消化链球菌、脆弱拟杆菌和艰 T一3811口服给药对小鼠全身感染或肺部感染有万方数据国外医药抗生素分册2001年11月第22卷第6期 ?251?优异疗效，尤其对全身耐药性金黄色葡萄球菌感染的 菌有更强活性，其活性与司帕沙星相同，分别是环丙沙EDs。为每只鼠00189mg 相当于o945mgkg ，活性星、氧氟沙星和洛美沙星的8、15和31倍；对酿脓链球分别是环丙沙星、左氧氟沙星和曲伐沙星的70、30和43倍；对青霉素耐药性肺炎链球菌性肺炎的ED。为沙星相同，是上述对照药的232倍。对肠杆菌科细菌的活性与司帕
18、沙星相同，但不及环丙沙星。对铜绿假单每只鼠o0278mg 相当于139mgkg ，其效果比曲伐沙星略优，是环丙沙星和左氧氟沙星的19倍。 胞菌的活性弱于环丙沙星和司帕沙星。但对流感嗜血9 HSR一90334?35HSR一903的化学结构是1一位引入环丙基，5一位具沙星、氧氟沙星和洛美沙星的415倍。有氨基，8一位引入甲基，7一位具有 S 型氨基螺环庚烷 口服CFC一222对小鼠分别感染各种革兰氏阴性基。HSR一903对呼吸道分离的各种病原菌均有强抗菌杆菌的保护作用与环丙沙星和司帕沙星相似，优于氧氟沙星和洛美沙星；CFC一22对革兰氏阳性球菌所致活性。其中对MSSA的活性 MIC。006mgI。
19、 是司帕沙星的2倍，是氧氟沙星和环丙沙星的8倍，对MRSA的小鼠全身感染有优异保护效果，在二项实验中对金黄色葡萄球菌Smith株所致全身感染小鼠，口服给药的活性 MIC。2mgI。 是司帕沙星、氧氟沙星和环丙沙星的832倍；对肺炎链球菌的活性 MIC。012mgI。 是司帕沙星、氧氟沙星和环丙沙星的417倍。对似，而优于环丙沙星、氧氟沙星和洛美沙星；对酿脓链呼吸系统分离的革兰氏阴性菌如流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌、肺炎克雷伯氏菌和铜绿假单胞菌等的抗菌活性，与上述氟喹诺酮类对照药相似或略强。HSR一903的差异有关。Park实验中小鼠全身感染肺炎链球菌，对呼吸和泌尿系统分离的各种衣原体均有强效作用
20、，其中对鹦鹉热衣原体的活性 MIC。o031mgI。 略强mgkg ，其效果分别是环丙沙星和氧氟沙星的26和于司帕沙星，是氧氟沙星的16倍，是红霉素的816112倍，是洛美沙星和司帕沙星的208和38倍。倍；对砂眼衣原体的活性 MIC。0016O031mgI。 CFC一222对革兰氏阳性球菌感染小鼠的效果优异，提是司帕沙星的24倍，是氧氟沙星的1632倍，是红示呼吸系统或其他器官感染可能是CFC一222的适应o16霉素的831倍；对肺炎衣原体的活性 MIC 症。O031 ，是司帕沙星的24倍，分别是氧氟沙星和红 小鼠、大鼠，犬和猴分别口服CFC一22220mgkg，霉素的24和1631倍。 结
21、果显示，小鼠和大鼠吸收快，其f。为025h，而犬和小鼠鹦鹉热衣原体实验性肺炎，口服给药5d，观 猴。则较晚，均为2h，小鼠、大鼠、犬和猴的C。，分别察14d动物生存数，结果显示对照组动物6d全部死亡，口服HSR一90310和20mgkg和米诺环素10mgkg的小鼠生存率为100。HSR一903、司帕沙星和米诺和62h，血浆蛋白结合率为3741。环素的疗效相当，强于氧氟沙星 P O001 。志愿者单次口服HSR一903200mg，血药峰浓度为 参考文献SMinamiA，NakataK，eta11nvitroandinvi1Hakamura086mgI。，消除半衰期约1718h；小鼠口服给药后，
22、，voantibacterialactivitiesofAT一4140，anew肺组织药物浓度高于血药浓度。 broadspectrum AntimicrobJ Chemother，10CFCquinolone Agents1989，33 8 ：1167CFC一222是一种广谱和强效新型氟喹诺酮类抗2西野武志，一22236中村美佳轮野富子。他新合成L合成抗菌菌药，对革兰氏阳性球菌的活性强于环丙沙星，与司帕剂sparfloxacin回invitro及驴invivo抗菌力口日本化沙星相似。对金黄色葡萄球菌的活性 MIC。012mg学疗法学会杂志，1991，39 S一4 ：59I。 是环丙沙星的15
23、倍，分别是氧氟沙星和洛美沙星3窿田好史二木芳人，中岛正光，他新规二工一哿口二的8和30倍，但弱于司帕沙星。对喹诺酮耐药性金黄药夕于三少7汇对守为invitro扫土invivo抗菌活色葡萄球菌的活性 MIC。8mgI。 ，与司帕沙星相同，是环丙沙星、氧氟沙星和洛美沙星的4倍；对表皮葡萄 4陶然，周越塑，王二平，等司帕沙星与氧氟沙星治疗砂眼球菌的活性 MIC。025mgI。 是司帕沙星的2倍，是衣原体性尿道炎 宫颈炎 临床疗效对比观察J中国抗环丙沙星、氧氟沙星和洛美沙星的16倍；对肺炎链球 生素杂志，1999，24 3 ：239万方数据?252?5刘耀红，曹晓明，米振国，等司帕沙星治疗淋病奈瑟氏球
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