1、新型口服抗凝药在非瓣膜病房颤的应用新型口服抗凝药在非瓣膜病房颤的应用2021年05月21日09:06来源：一、新型口服抗凝药物与华法比较的利弊表1 与华法林比较NOAC的优势和劣势欧洲指南建议所有具有抗凝适应证的非瓣膜病房颤患者，通过评估血栓和出血风险后均应该优先选择NOAC，鉴于上述证据建议推荐以下情形下考虑NOAC：-不肯或不能同意华法林医治的患者，包括不能或不肯监测INR-未通过抗凝医治的患者-以往利用华法林显现出血或INR不稳固的患者二、新型口服抗凝药的药理学特性NOAC口服后起效快，半衰期短，每日一次或每日两次服药，部份通过肾脏清除，肾功能不全患者需要减量。表2 NOAC的药物代谢动
2、力学特点尽管与华法林比较，目前所知与NOAC存在彼此作用的药物很少，可是仍然需要紧密关注归并用药。在中国归并应用中药的患者较多，目前还不清楚哪些中药与NOAC存在彼此作用。可是目前文报导阻碍上述途径的药物有丹参、人参、贯叶连翘（圣约翰草）、黄连素、五味子和银杏等，联合用药需谨慎。进食能够增加利伐沙班的吸收和生物利费用，利伐沙班应与餐同服。达比加群酯的吸收受到胃肠道酸性环境的阻碍，抑酸药物可能轻微降低其生物利费用，但没有临床意义。表3 与NOAC归并用药的建议三、新型口服抗凝药物与凝血检测服用新型口服抗凝药物无需进行常规凝血监测。可是在某些特殊情形下可能需要定量评判NOAC的抗凝作用，如急诊手术
3、、严峻出血或血栓事件、归并用药、可疑过量等。NOAC对凝血指标阻碍的最大程度出此刻其抵达血浆峰浓度时，大约在服药后2-4小时。另外，应该估算不同患者NOAC的半衰期，如不同肾脏功能患者的达比加群半衰期不同专门大。需要注意的是，明确服药时刻与凝血指标的采血时刻十分重要。（1）特异性定量指标定量评判NOAC抗凝强度的实验室指标在临床中并超级规。INR不适于监测NOAC。蝰蛇凝血时刻（ECT）可定量评估达比加群的活性，如ECT升高3倍提示出血风险增加。稀释的凝血酶时刻（dTT）与达比加群的血浆浓度呈直线相关。如dTT正常说明达比加群相关的临床抗凝作用存在。可是，碰到急诊手术时，还不清楚平安的dTT界
4、值。显色底物法抗Xa因子活性可测定利伐沙班和阿哌沙班的血浆浓度。可是，还不清楚提示出血或血栓危险升高的界值。（2）对常规凝血指标的阻碍达比加群酯：部份活化的凝血酶原时刻（aPTT）能够定性评判达比加群的水平和活性，但不同aPTT试剂的灵敏性不同专门大。关于达比加群150mg每日两次的患者，峰浓度aPTT大约为对照的2倍，给药后12小时aPTT约为对照的倍。因此，若是达比加群谷浓度时aPTT超过正常上限2倍，提示出血风险增加。达比加群对PT或INR的阻碍很小。Xa因子抑制剂：不同Xa因子抑制剂关于PT和aPTT的阻碍变异度极大，尤其是aPTT，还与不同检测试剂有关。利伐沙班剂量依托性延长PT，相
5、较阿哌沙班对PT的阻碍较弱。目前临床上经常使用的检测PT方式为比浊凝固法，与Xa因子抑制剂血药浓度的相关性差，PT延长超过2倍时提示出血风险增加。Neoplastin Plus方式的查验试剂国际灵敏度指数（ISI）较高，与利伐沙班血浆浓度相关性好，呈剂量依托性。而稀释的PT（dPT）或调整PT（mPT）能够定量评判Xa因子抑制剂的抗凝作用。四、NOAC适应证和剂量推荐（1）NOAC的适应证NOAC的3期临床研究均与调整剂量的INR（2-3）进行了非劣效比较，其中达比加群酯和依度沙班的研究有两个剂量组。所有研究均入选了伴有至少一项卒中危险因素的非瓣膜病房颤，但入选患者的危险评分略有不同，利伐沙班
6、和依度沙班研究中房颤患者的平均评分较高（见表4）。4项研究均证明NOAC至少不劣于华法林。表4 NOAC在非瓣膜病房颤3期临床研究的要紧特点比较荟萃分析显示，低剂量组NOAC出血发生率更低，可是预防卒中事件较高剂量组稍逊。因此，应该依照患者的特点选择适当剂量。为减少出血风险，某些患者应该选择低剂量，如HAS-BLED评分较高（3分）、高龄（80岁）、肾功能不全（CrCl：30-50ml/min）、归并用药等。总之，所有适合抗凝医治的患者都可考虑给予NOAC，但还需考虑肾功能、患者依从性等等实际问题。目前，欧洲指南建议CHA2DS2-VSc评分1分以上的患者都可选择NOAC。存在药物过敏史、严峻
7、肾功能异样或肝功能异样、合用具有明显彼此作用的药物、活动性出血的患者均为NOAC的禁忌。（2）剂量推荐达比加群酯：150mg，2次/d适用于大部份患者。达比加群酯110mg，2次/d适用于出血风险较高的患者，如：HAS-BLED评分3分、年龄75岁、中度肾功能不全（CrCl3050 ml/min）；联用彼此作用药物（见表3）。利伐沙班：建议多数患者适用利伐沙班20mg，1次/d。以下患者可选择利伐沙班15mg,1次/d：高龄、HASBLED评分3分、肌酐清除率（Crcl）3049ml/min的患者；对Ccrl 1529ml/min患者，抗凝医治应慎重，如需要可给予15mg, 1次/d。（3）N
8、OAC的选择NOAC的间接比较结果并非一致，何况这些研究并无通过统计学矫正，不同研究入选患者的特点不同专门大，对照组华法林的INR操纵质量也不同。在缺乏头对头研究的情形下，很难对不同NOAC作出推荐。能够依据患者特点、药物耐受性、费用等因素个体化选择药物，如：-血栓风险极高同时出血风险极低的患者能够选择达比加群150mg，每日两次，或阿哌沙班-肾功能不全或归并消化系统疾病的患者可优先考虑a因子抑制剂。-伴心肌梗死病史的患者可选择利伐沙班。-出血危险较高者，可选择达比加群110mg,bid或阿哌沙班。-卒中二级预防患者可选择a因子抑制剂或达比加群150mg，每日两次。-依从性差的患者，利伐沙班和
9、依度沙班能够每日一次给药。-常规剂量抗凝医治无效时，如调华法林（INR2-3），建议给予较高剂量的NOAC。五、新型口服抗凝医治的长期治理（1）医治前预备医治前，先要评估抗凝医治的风险与获益，对所有患者进行CHADS2或CHA2DS2-VSC评分和HAS-BLED评分，是不是具有抗凝指征及是不是可选择NOAC。同时要考虑到归并用药，如患者是不是正在服用某些可能具有彼此作用的药物，是不是能够停用。必要时还要能够考虑合用PPI以减少消化道出血风险。给药前需评判患者的血红蛋白及肝、肾功能。确信利用NOACs后，要向患者充分强挪用药依从性的重要性。另外，医生需要为患者制定随访方案，给每一个患者发放医治
10、随诊卡片。（2）随访所有患者应该至少每3个月进行一次专门的随访，应该由有体会的医生或在专业门诊进行。每次随访应该搜集以下重要信息：-服药依从性，最好能检查患者带回的药物包装。-归并用药情形，包括处方、非处方药和中药。-血栓栓塞并发症，包括中枢神经系统、外周血管及肺循环。-询问不良反映，任何可能的不良反映，重点是出血。-询问出血事件，发生轻微出血的患者不要轻易停药或减量，如较为频繁或阻碍患者的生活治量，需要个体化处置。-实验室检测：每一年检测1次血红蛋白及肝、肾功能。随访周期需要根患者服用NOAC的种类、出血风险及肾功能情形确信，如服用达比加群的老年患者可能需要加倍周密的监测肾功能。如患者CrC
11、l:30-60ml/min应该每6个月检测一次，CrCl:15-30ml/min的患者每3个月监测一次。发生任何可能阻碍患者肝脏和肾脏功能的情形时，随时监测。因半衰期短，NOAC在停药后12-24小时抗凝作用将大大减低，因此患者依从性对抗凝医治相当重要，以下建议有助于提高患者良好的依从性：-选择每日给药一次的NOAC比每日两次的依从性更好；-重视患者和家眷教育：宣传页、随访卡、患者俱乐部等形式；-制定周密随访打算，专业门诊随访；-考虑患者意见，如希望按期监测INR，可继续华法林；-采取辅助方法，如短信提示等；网络药学数据库，由药师参与；-通过各类方式仍然依从性差的患者，可转换为华法林医治。六、
12、不同口服抗凝药物的转换不同抗凝药物转换进程中需要注意保证抗凝不中断的情形下，尽可能减少出血风险。从华法林转换为NOAC：停用华法林后监测INR，当INR时，当即起始NOAC。（注：利伐沙班说明书建议INR即可给药）NOAC转换为华法林：从NOAC转换为华法林时，二者合用直至INR达到目标范围，需注意：合用期间监测INR的时刻应该在下一次NOAC给药之前； NOAC停用24小时后监测INR值来确保华法林达到目标强度；换药后一个月内紧密监测以确保INR稳固（至少3次INR在2-3之间）。服用达比加群酯的患者，应该依照肾功能评估给药时刻，CrCl50ml/min者，停用达比加群酯3天前开始给予华法林
13、，CrCl：30-50 ml/min，停达比加群酯前2天给予华法林，CrCl：15-30 ml/min，停药1天前给予华法林。NOAC之间转换：从一种NOAC转换为另外一种时，下次服药时即可开始服用新NOAC，注意肾功能不全患者可能需要延迟给药。NOAC与肝素之间的转换：从注射用抗凝药物转换为NOAC，一般肝素停药后即可服用NOAC；低分子肝素：下次注射低分子肝素时服用NOAC。从NOAC转换为注射用抗凝药物时，在下次服药时给予注射用抗凝药物。注意慢性肾脏疾病患者NOAC半衰期延长，需延迟给药。抗血小板药物转换为NOAC：阿司匹林或氯吡格雷停药后即可服用NOAC。七、药物过量或漏服剂量错误在日
14、常实践中很常见，建议患者利用分药盒，以减少漏服或过量。漏服：漏服后不建议剂量加倍。关于一日一次给药的NOAC，若是距下次服药时刻大于12h ，补服一次剂量，若是距下次服药时刻不足12h，按下次服药时刻服用；关于一日两次给药的NOAC，距下次服药时刻大于6h，补服一次，距下次服药时刻不足6h，按下次服药时刻服用。如患者不确信是不是服药：关于一日一次给药和的NOAC，服用当日剂量，第二天按原打算服用；关于一日两次给药的NOAC，按下次服药时刻给药。过量：如患者误服双倍剂量，一日一次给药的NOAC，第二天正常服用；关于一日两次给药的NOAC，跳过当日第二次剂量，第二天按原剂量服用。药物过量时，应该依
15、照剂量给予相应的处置，可能需要住院监测或采取紧急方法。药物过量会致使患者出血风险增加。处置原那么第一要评估是不是有出血。-服药后短时间内可给予口服活性炭（常规剂量为30g-50g）以减少吸收。-可疑过量时，可考虑检测有关的凝血指标。-目前没有针对NOAC的特异性拮抗剂。NOAC半衰期较短，没有出血的患者，可周密观看。-如需要逆转抗凝作用或某些患者药物代谢较慢（肾功能不全），处置方式参见9。八、出血并发症的处置NOAC半衰期短，停药后12-24小时抗凝作用大体消失。因此，要了解患者最后一次服药的时刻和剂量，和可能存在的阻碍药物代谢动力学的因素，如肾脏功能、归并用药等。图1 出血的处置流程九、肾功
16、能不全患者NOAC的剂量推荐十、择期手术术前NOAC停药时刻通常，术后止血充分可6-8小时后从头开始服药。可是，术后48-72小时内需要依照患者的出血风险、再次手术的可能性等决定恢复用药的最正确时刻。十一、经导管射频消融关于需要进行射频消融手术的患者，可于术前1224小时停用NOAC，术中ACT监测下进行肝素化，手术完成拔除鞘管后当晚或第二天恢复利用NOAC。十二、急诊外科关于行急诊手术的患者，应停用NOAC，若是手术能够推延，至少在末次给药12h（最好为24h）后进行手术；若是手术不能推延，术前需要评估出血风险与手术紧急性。十三、冠心病归并房颤患者的长期抗栓医治图2 冠心病归并房颤患者的长期
17、抗栓医治*首选氯吡格雷；*首选华法林（）十四、房颤复律医治目前尚无同意NOAC医治的房颤患者进行复律的前瞻性研究数据。3期临床研究亚组分析提示：NOAC与华法林相较，联合经食道超声（TEE）的复律医治患者两组卒中风险无不同。若是患者服用NOAC依从性好，复律是平安靠得住的，不然可考虑术前TEE。房颤患者复律前至少进行3周口服抗凝医治，复律后至少医治4周。小 结新型口服抗凝药物（NOAC）克服了华法林的很多缺点，近期大规模临床研究证明其在非瓣膜病房颤患者具有更好的风险/获益比。可是，新型口服抗凝药物仅在有限的非瓣膜病房颤患者中进行了评判，瓣膜病房颤没有证据，在非瓣膜病房颤医治中还有一些临床问题尚未明确。临床医生需要把握这些药物的药理学特点和特殊情形下的处置，才能保证在临床实践中合理利用。
