1、 答:经皮吸收主要是以扩散过程为基础，其实验结果的分析基本上采用扩散模型O 药物经皮吸收过程包括经皮透过过程和透过后的体内吸收过程，采用隔室模型或 隔室模型与扩散模型结合起来解析。常采用的基本仪器是渗透扩散池。扩散池由供给室（donor cell）和接收室（receptor cell）组成，在两室之间可夹 持皮肤样品、TDDS或其他膜材料，在扩散室一般装入药物或其裁体，接收室填 装接收介质。常用的扩散池有直立式和卧式两种。扩散池中使用扩散液，接收室填装接收液。（1） 扩散液：对于难溶性药物，一般选择其饱和水溶液；对溶解度较大的药物， 应保证扩散液浓度大于接收液浓度（至少10倍以上）。（2） 接
2、收液：最简单的接收液是生理盐水和磷酸盐缓冲液。在接收液中药物的溶解性能小，可选用不同浓度的PEG400.乙醇、甲醇、异丙 醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等。3、皮肤的种类和皮肤的分离技术大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤，毛孔密度高，药物透过较人皮肤 容易。必须注意不损伤角质层。缓释、控释制剂一、名词解释1. sustained-release preparations缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续 释放药物以达到长效作用的制剂。2. controlled-release preparations控释制剂系指药物能在预定的时间内自 动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度
3、范围的制剂。3. 渗透泵制剂利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，4. 胃内滞留（漂浮）型制剂 胃内滞留制剂是指能滞留于胃液中，延长药物在 消化道内的滞留时间，改善药物吸收，有利于提高药物生物利用度的制剂。5. 漏槽条件是指药物所处释放介质的浓度远小于其饱和浓度，生理学解释为药 物在体内被迅速吸收，制剂的体外包括释放度等测定需要模仿体内生理条件的， 满足药物溶解-吸收的过程，漏槽条件起到了修正作用，一般释放介质的体积为 药物饱和溶液所需介质体积的37倍。漏槽条件即做溶出的最佳条件，一般情 况下我们选择溶出介质的体积为500ml、1000ml和900mlo二、思考题1. 简述缓释、
4、控释制剂的主要特点和类型。主要特点（1）对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性， 使用方便。（2）使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。（3）可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。（4）在临床应用 中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往 往不能立即停止治疗。（5）缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而 设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案;（6）制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。 药物以分子或微晶、微粒的形式均匀
5、分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、 控释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。2. 简述缓释、控释制剂的释药原理。（-）溶出原理溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过 减少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。（二）扩散原理以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体 液，其释药受扩散速率的控制。（三）溶蚀与扩散、溶出结合释药系统决大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀 的过程，结果使药物扩散的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。（四）渗透压原理利
6、用渗透泵原理制成的控释制剂，片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料 制成，外面用水不溶性聚合物包衣。包衣膜壳为半渗透膜，水可以渗进此膜，而 药物不能渗出。一端壳顶用适当的方法（如激光）开一细孔，当片剂与水接触后， 水可以通过半透膜进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，其渗透压比体液的渗透 压高很多，产生了渗透压差。这个渗透压差使药物的饱和溶液由细孔持续流出， 其量与渗透进的水量相等，直到片芯内的药物溶解完全为止。（五）离子交换作用 由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药 物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将 药物游离释放出来。3.
7、 利用溶出原理制备的缓释技术有儿种？试举例说明。具体方法：1. 制成溶解度小的盐或酯。例如青霉素普鲁卡因盐的药效比青霉素钾盐显 著延长。2. 与高分子化合物生成难溶性盐。糅酸与生物碱类药物可形成难溶性盐， 其药效比母体药物显著延长。3. 控制粒子大小。超慢性胰岛素中所含胰岛素锌颗粒较大，作用时间可达 30小时。4. 渗透泵型片剂可分为儿类？试简述单室渗透泵片的基本组成和影响渗透泵片 释药的因素有哪些？渗透泵型片有单室和双室渗透泵片。单室渗透泵片由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推进剂等组成。渗透 压活性物质起调节药室内渗透压的作用，其用量多少关系到零级释药时间的长 短。5. 缓释、控释制剂中
8、主要起缓释作用的辅料有哪些？试分类叙述。缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂（retardants）控制药物的 释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。骨架型阻滞材料有： 溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕桐蜡、氢化植物油、 硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。 亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、 聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。 不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙 烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。包衣膜阻滞材料有： 不溶性高分子材料如乙基纤维素 肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂L、S型、羟丙基甲
9、纤维素猷 酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。增稠剂：是一类水溶性高分子材料，主要用于液体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、 PVA、右旋糖酎等。6. 试述离子交换型缓释、控释制剂的主要优点。成药树脂中药物从树脂中的扩散速度受扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚 性控制。此外树脂粒径不同，释药速率明显不同。粒径小，释药速率快；粒径大, 释药速率慢。因而可以通过控制树脂的制备过程控制药物的释放速度。7. 植入给药系统的特点是什么？简述植入给药系统的类型。用植入给药方系统给药，药物很容易达到体循环，因而其生物利用度高；此 外，给药剂量比较小，释药速率慢而均匀，成为吸收的限速过程，故血药水平比 较稳定且
10、持续时间可长达数月甚至数年；皮下组织较疏松，富含脂肪，神经分布 较少，对外来异物的反应性较低，植入药物后的刺激、疼痛较小；而且一旦取出 植入物机体可恢复，这种给药的可逆性对计划生育非常有利。其不足之处是植入 时需要在局部做一小的切口，用特殊的注射器将植入剂推入，如果用非生物降解 型材料，在终了时还需手术取出。植入剂按照释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动型。8. 简述胃内滞留片的释药原理。因为多数药物在小肠上段吸收，而且存在胃内滞留时间短、胃排空速率不确 定等不利的生理因素，导致药物不能从系统中完全释放，药效和生物利用度降低。 因此有必要通过延长胃内滞留时间，来提高药物的吸收量，克服以上生
11、理因素的 不利。胃内滞留片由药物和一种或多种亲水胶体及其他辅料制成，口服后可以维 持自身密度小于为内容物，而于胃液中成漂浮状态，从而延缓胃排空时间。9. 影响口服缓释、控释制剂设计的理化因素有哪些？1 .理化因素（1） 剂量大小一般0. 51.0g单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量。（2） pKa、解离度和水溶性（3） 分配系数（4） 稳定性10. 骨架片分为哪三类？分别叙述其缓控释辅料主要有哪些？骨架片分为三类：不溶性骨架片、生物溶蚀性骨架片、亲水性凝胶骨架片。常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕桐蜡、氢化植物油、硬脂 醇、单硬脂酸甘油酯等。有甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维 酮、
12、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、 乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。11. 微孔膜包衣片与肠溶膜控释片在处方组成和释药机理方面各有何区别？微孔膜包衣缓释制剂：是指在药物片芯上包上水不溶性材料（如碳酸乙烯酯、 丙烯酸树脂等）与水溶性致孔剂（如聚乙二醇、聚乙烯毗咯烷酮、羟丙基甲基纤维 素等）混合物的片剂。有些水溶性药物可直接加在包衣膜内既作致孔剂又作速释 部分。制剂进入胃肠道后包衣膜中水溶性致孔剂被胃肠道体液溶解而形成微孔， 胃肠道体液通过这些微孔渗入药芯使药物溶解，被溶解的药物溶液经膜孔释放。 药物释放速度可通过改变水溶性致孔剂的用量来调节。肠
13、溶性包衣片：肠溶性膜包衣片的衣膜材料不溶于胃液，只溶于肠液（如肠溶性 丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素猷酸酯等）而达到缓控释目的。这类膜材料常常与其 它成膜材料混合使用，如不溶性碳酸乙烯酯、水溶性羟丙甲纤维素（羟丙基甲基 纤维素）等。在胃中药物释放很少或不释放，药物的释放速度可通过调节肠溶材 料的用量加以控制。如采用丙烯峻髦遂I号或III号、甲基丙烯酸树脂、羟丙基 甲基纤维素、碳酸乙烯酯等不同配比制成的硫酸镁包衣颗粒，其体外释放时间可 达24小时。靶向制剂1. TDS靶向制剂乂称靶向给药系统，是指载体将药物通过局部给药或全身血药 循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。2
14、. 主动靶向制剂（active targeting preparation）是用修饰的药物载体作为 导弹，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。3. 被动靶向制剂系利用药物载体，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制 剂。4. 物理化学靶向制剂（physical and chemical targeting preparation）应用 某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发挥药效。5. liposome 一种类似于生物膜结构的双分子层微小囊泡。是将药物包封于类质 脂双分子层形成的薄膜中间所得的超微型球状实体。6. mocroemulsion纳米乳与亚微乳以往均称为微乳。纳米乳是粒径为lOlO
15、Onm 的乳滴分散在另一种液体中形成的热力学稳定的胶体分散系统，亚微乳乳滴的粒 径在lOOlOOOnm范围，其稳定性介于纳米乳和普通乳之间。7. microsphere若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形成骨架型 （matrix type）的微小球状实体则称微球。8. nanocapsule纳米粒（nanoparticles）是由高分子物质组成的骨架实体，药 物可以溶解、包裹于其中或吸附在实体上。膜壳药库型的纳米粒为纳米囊。9. OCDDS 口服结肠定位释药系统是指用适当方法使药物口服后避免在胃、十二 指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身 治疗作用的一
16、种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。1 .试述靶向制剂的分类、主要特点及基本要素。分类：按分布水平可分为三级。一级指到达靶组织或靶器官，二级指到达细 胞，三级指到达细胞内的特定部位。按靶向性原动力可分为被动靶制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂等。主要特点：靶向制剂可以提高药效、降低毒副作用、提高药品的安全性、有效性、 可靠性和患者的顺应性。成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素，即靶 向制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞 内的结构，而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，而载体应 无遗留的毒副作用。2. 试述脂质体的
17、基本组成与结构特点？组成成分包括磷脂和胆固醇（两亲性物质）磷脂：卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂、其他合成磷脂胆固醇：脂质体“流动性缓冲剂”结构特点：一种类似于生物膜结构的双分子层微小囊泡3. 药物被脂质体包封后有哪些特点？1靶向性2缓释性3降低药物毒性4提高药物稳定性4. 简述制备含药脂质体的基本方法（4种以上）和给药途径？ 答：制备方法有：薄膜分散法、逆向蒸发法、冷冻干燥法、注入法、超声波分散 法、PH梯度法、前体脂质体法。给药途径：可适用于静脉注射、肌内与皮下注射、口服给药、眼部给药、肺部给 药、经皮给药、鼻腔给药等途径。5. 何谓包封率和渗漏率？两参数对脂质体质量有何影响？包封率二（药物总量一
18、介质中未包入的药量）/药物总量渗漏率二贮存后渗漏到介质中的药量/贮存前包封的药量作为产品开发时，脂质体的暴风绿不得低于80%,渗漏率表示包封率的变化 情况。6. 乳剂的靶向性有何特点？乳化剂种类和用量对其靶向性有何影响？乳剂靶向性特点在于它对淋巴的亲合性。乳滴静脉注射经巨噬细胞吞噬后， 在肝、脾中高度浓集，实现靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。W/0型和0/W型乳剂虽然都有淋巴定向性，但两者程度不同。7. 微球有何特性？试简述微球的制备方法。微球的特点（1） 掩盖药物的不良气味及曰味（2） 提高药物的稳定性（3） 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性（4） 使液态药物固态化便于应用
19、与贮存（5） 减少复方药物的配伍变化（6） 可制备缓释或控释制剂（7）使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用（8）可将活细胞或生物活性物质包囊制备方法：乳化交联法、液中干燥法、喷雾干燥法。8. 纳米囊和纳米球有何特点和应用？在药剂学中，纳米囊（球）系指粒径在l-1000nm的粒子，它们具有特殊的 医疗价值。药物与纳米囊（球）载体结合后，可以隐藏药物的理化特性，因此其 体内过程依赖于载体的理化特性。纳米囊（球）对肝、脾或骨髓等部位具有靶向性，或包衣结合直径为10-20nm 顺磁性四氧化三铁粒子，可有特殊的靶向性。这些特性在疑难病的治疗中得到广 泛的关注： 作为抗癌药的载体是其最有价值的用途之一
20、 提高抗生素和抗真菌、抗病毒药治疗细胞内细菌感染的功效。 作为口服制剂，可防止多肽、疫苗类和一些药物在消化道的失活。 作为粘膜给药的载体，可延长作用时间。9. 主动靶向制剂是如何分类的？试叙述之。是用特殊和周密的生物识别设计，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。 包括修饰的药物载体和前体药物与药物大分子复合物两大类。（一）修饰的药物载体1. 修饰的脂质体 （1）长循环脂质体（2）免疫脂质体（3）糖基修饰的脂质体2 .修饰的纳米乳3 .修饰的微球4. 修饰的纳米球（1）聚乙二醇修饰的纳米球（2）免疫纳米球（-）前体药物与药物大分子复合物1 .前体药物（prodrug）（1）抗癌药前体药物（2）脑
21、部靶向前体药物（3）结肠靶向前体药物2. 药物大分子复合物是指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向 的研究。10. 何谓靶向前体药物？常见主要类型有哪些？前体药物是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反 应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。常见类型有：（1）抗癌药前体药物1L物理化学靶向制剂常见主要类型有哪些？试简述之。（-）磁性靶向制剂采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性靶向制剂。包括磁性微球和磁性 纳米囊（二）栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备一含药且质量可控的微球、微囊、 脂质体等制剂，通过动脉插管，将其注入到
22、靶区，并在靶区形成栓塞的一类靶向 制剂。（三）热敏靶向制剂热敏靶向制剂，是指利用外部热源对靶区进行加热，使靶组织局部温度稍高于周 围未加热区，实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。由于制剂中药物的释放 是受热控的，故而该类制剂从理论上讲可以达到随时进行，也可以达到根据肿瘤 生长状况，进行控制治疗的理想状态。1 .热敏脂质体2. 热敏免疫脂质体（四）pH敏感的靶向制剂1. pH敏感脂质体2. pH敏感的口服结肠定位给药系统1. 生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产 所需的药品。采用DNA重组技术或其他生物技术研制的蛋白质或核酸类药物，也 称为生物技术药物。2. 等电
23、点：某一氨基酸或蛋白质处于净电荷为零的兼性离子状态时的介质pH,用 pl表示3. 变性作用：蛋白质因受某些物理或化学因素的影响，分子的空间构象破坏从 而导致其理化性质、生物学活性改变的现象4. 蛋白质沉淀和凝固:蛋白质从溶液中析出的现象称为蛋白质沉淀。蛋白质经强酸、强碱作用发生变性后，仍能溶解于强酸或强碱溶液中，若将pH 调至等电点，则变性蛋白质立即结成絮状的不溶解物，此絮状物仍可溶解于强酸 和强碱中。如再加热则絮状物可变成比较坚固的凝块，此凝块不易再溶于强酸和 强碱中，这种现象称为蛋白质的凝固作用。1. 生物技术药物主要来源于哪些技术？主要产品类型有哪些？现代生物技术主要包括：基因工程、细胞
24、工程、酶工程，此外还有发酵工程、 生化工程、蛋白质工程、抗体工程等。巳经上市的生物技术药物主要含3大类，即重组治疗蛋白质、重组疫苗和诊断或 治疗用的单克隆抗体。2. 蛋白质药物的不稳定性主要表现在哪些方面？如何提高其稳定性？（1）由于共价键引起的不稳定性1） 蛋白质的水解2）蛋白质的氧化3）外消旋作用（racemization）4）二硫键断裂及其交换（2）由非共价键引起的不稳定性引起蛋白质不可逆失活作用的主要类型即聚集（aggregation）,宏观沉淀，和表 面吸附与蛋白质变性，这些都是由于与空间构象有关的非共价键引起。非共价的静电力，氢键，疏水键的相互作用以及蛋白质的水化，可以因温度与 p
25、H而发生改变。3. 生物技术药物的新型给药系统有哪些？并简述之。一、新型注射（植入）给药系统这方面的研究有控释微球制剂与脉冲式给药系统。控释微球制剂：为了达到蛋白质类药物控制释放，可将其制成生物可降解的微球 制剂，目前已经实际应用的生物可降解材料有聚乳酸（PLA）或聚丙交酯-乙交酯 （PLGA,聚乳酸乙醇共聚物），改变丙交酯与乙交酯的比例或分子量，可得到不 同时间生物降解性质的材料。脉冲式给药系统肝炎、破伤风、白喉等疾病所用预防药物即疫苗或类毒素均为抗原蛋白，其中乙 肝疫苗已能用生物技术制造。使用这些疫苗全程免疫至少进行三次接种，才能确 证免疫效果，由于种种原因，全世界不能完成全程免疫接种而发生辍种率达70%, 因此为了提高免疫接种的覆盖率，减少一些重大疾病的死亡率，世界卫生组织疫 苗发展规化主要目标之一，就是将多剂疫苗发展为单剂疫苗，其中之一就是研制 成脉冲式给药系统。此项研究，目前正在研究中。二、非注射途径新的给药系统蛋白质和多肽类药物非注射途径包括鼻腔、曰服、直肠、口腔、透皮、眼内和肺 部给药，其中鼻腔似乎最有前景，然而曰服给药是目前最受欢迎的给药途经。蛋 白质类药物非注射途经系统存在的主要问题是药物穿透粘膜能力差，易受酶的降 解，以至生物利用度很低。
