1、空调净化系统性能确认 批准执行签名下面的签名表示批准本文件及其附件，且表明已经为执行作好了准备。在批准后，对本文件的目的或验收标准进行的任何改变或修正都必须起改善的作用，在执行以前就必须取得批准。 XXXX有限公司 日期 Validation committee Date验证委员会 Date Date 1 范围本运行确认方案将会在XXXX有限公司的空调净化系统上实施。本文件描述了设备、检验程序及可接受标准、文件和参考文件，这些可以用来确定空调净化系统的操作符合制造商和XXXX有限公司的设计规范。 本运行确认文件提供了有关XXXX有限公司责任的描述、有效的批准签名、支持文件和其他包含于文件包中的
2、因素。完成后所有的支持数据和文件将附于本验证文件之后。 2 目的进行性能确认的目的是确认空调净化系统能够连续、稳定地使洁净区的洁净度符合设计标准及生产工艺的要求，也就是对空气交通化系统是否能达到规定的洁净度做出判断，因此，平时所做的不包括安装确认及运行确认的验证实际上就是“性能确认”，在空气净化系统验证中，性能确认也就是“洁净度测定”，包括：悬浮粒子和微生物两个方面。3 背景本空调净化系统是XXXX有限公司为XXXX车间改造的采办的一套新系统。21CFR Part 211.44规定了通风、空气过滤、空气加热与冷却系统“提供足够的通风。提供足够能控制空气正压、微生物、尘土、温度和湿度的设备，适应
3、药品生产、加工和贮存需要。空气过滤系统，包括预过滤器和微粒物质空气过滤器。空气经过滤才送至生产区，如果空气是再循环到生产区，应测量尘埃含量，控制从生产区带来的尘埃。在生产区、生产中发生空气污染，应以排气系统或其他系统充分抽出空气，控制污染。” FDA关于药品生产的指南文件也规定: “对与环境有关的工厂建筑物、面积和位置进行审查。所有的操作包括灰尘、温度、湿度和细菌控制，都必须有充分的照明、通风、屏蔽和合适的物理屏障。必须有高纯水、HEPA和压缩空气系统的合理设计图。厂房须有足够的更衣室、卫生间和洗手设施。”美国国家环境平衡局：清洁验证及可接受标准要求检测“（1）风速及均匀性试验；（2）高效过滤
4、器安装泄漏试验；（3）房间微粒计数试验；（4）增压试验；（5）温湿度均一性试验；（6）声音和震动试验；（7）光照度和均一性试验；（8）自净试验；（9）传导率试验；（10）微粒辐射计数试验；（11）静电试验”4 介绍本运行确认方案文件特定用于XXXX有限公司的空调净化系统。 作为本文件执行过程中的测量设备，所有的仪表校验、标准化和调整将会进行且记录下来。使用的标准源自ISO 14644-3。国家标准不涵盖的地方，如果合适也可以使用其它的公认的标准。运行确认的过程，以确认和证明系统的运行符合cGMP的要求、ISO14644、XXXX有限公司的工艺要求、XXXX设计院的设计要求运行的。运行确认将会检
5、验空调净化系统的相应运行过程。任何与文件或规范的偏差或遇到任何例外的情况都要记录下来，加以鉴别，以供文件偏差报告表的审查。记录的偏差和例外情况要进行调查，而且决定并采取相应的措施。文件偏差报告表中需记录有调查、纠正性措施及其理由。最终文件包的批准必须由最初批准文件的人员、设计者或相同职位的另外人员来完成。5 参考书目本文件符合下面出版物的使用方针。除非另外注明，每一出版物为文件批准时的最新版本，附录有效。 21CFR cGMP FDA. Guide to Inspections of Dosage Form Drug Manufacturers cGMPs. FDA药品生产企业cGMP检查指南
6、。 USP 28 -美国药典中华人民共和国国家药典洁净室施工与验收规范 XXXX项目空调净化系统的技术规范和附件6. 责任方及其责任61苏州恒威环境控制科技工程有限公司 在文件准备时提供支持和专业技术知识。 提供产生和执行；文件需要的所有文件、数据、程序、手册和图表。 验证过程的具体实施。62 XXXX有限公司 撰写本文件。 确认执行。 提供产生和执行文件需要的所有程序、图表、数据、手册和文件，完成最终报告。 提供本文件执行的检验和化验支持。 在文件准备和执行时提供支持和专业技术知识。 审查和批准原始文件。 审查和批准完成的文件包和最终报告。63验证组成员（1）验证协调人：XXX（2）组长：X
7、XX（3）恒威工程师：XXX （4） 其他组员：XXX 64. 职责6.41 验证协调人：参见验证管理SOP6.42 组长：负责起草验证方案和报告，按验证计划组织实施验证工作。6.43 恒威工程师： 在文件准备时提供支持和专业技术知识。 提供产生和执行；文件需要的所有文件、数据、程序、手册和图表。 验证过程的具体实施。6.44 其他组员：协助验证的实施。7 系统说明本空调系统为组合式上出风，尺寸大小为XXXmmXXXmmXXXmm(长宽高)，电源为三相380V、50Hz，电机功率为XX kW。本系统设计的总风量为XXXXm3/h，新风量为XXXXm3/h，空调风机机外余压为XXXXPa。制冷量
8、为XXXXkcal/h；制热量为XXXXkcal/h。整个空调系统框架为铝合金，盖板为双层钢板，保温材料为聚氨酯发泡，滤网为袋式初效过滤器及袋式中效过滤器。用橡皮防震垫防震，水盘为SUS304不锈钢板，接管方向（以面对回见侧来决定）为（右/左）接，数量X台。8 检验程序8.1 概述8.1.1 性能确认周期空调净化系统连续运行的3个星期，分为3个周期，每个周期7天。悬浮粒子数、浮游菌数、沉降菌数、静压差在连续运行的3个周期中，应符合设计要求及相应级别洁净区标准规定的要求。温湿度的性能确认结果应以全年为一个周期。只有经历了季节变化，才能全面评价空调净化系统对洁净区内温度与相对湿度的控制能力。8.1
9、.2 检测项目及检测频率.悬浮粒子数 每天生产操作前监测一次.浮游菌数 每天生产操作前监测一次.沉降菌数 每天生产操作前监测一次.温度、相对湿度 每日监测，每天上下午各读数记录1次.静压差 每日监测，每天上下午各读数记录1次82洁净室和洁净室装置的悬浮粒子等级计数与测量821 目的 悬浮粒子等级计数是对粒径分布在0.1m至5.0m之间的悬浮粒子 子测量方法的详细规定,为了验证或定期测量设施的洁净度等级。822 仪器 尘埃粒子计数器，能够计数并确定单一悬浮粒子的粒径，并报告以等效光学直径表示的粒径数据。使用仪器时应严格按照仪器说明书操作。 光散射离散粒子计数器测量技术要求项目技术要求敏感度/分辨
10、率1在0.1-5mm间选择，粒径分辨率10%误差粒径设定值的浓度误差的20%电子反应时间50s校准间隔最多12个月或规定的性能鉴定 1 粒径分辨率大于10%的粒子计数结果，可以有达1个数量级的变化。823 测量原理光散射离散粒子计数器是一种光散射装置，能够显示或记录空气中离散粒子的数目和粒径，并具粒径鉴别能力，可检测所选级别之适当粒径范围内的粒子总浓度。824测量程序（1） 仪器校准 仪器应有有效的校准证书。（2）预测试测试条件（1） 测试前，验证洁净室或洁净区运行整体在各个方面都是完整的、工作正常的，符合其技术性能要求。主要的工作有：气流量或风速测试；空气压差测试；隔离结构泄漏测试；安装好的
11、过滤器泄漏测试。（2）预测试仪器架设 按照说明书架设仪器并对仪器进行预测试校准。（3）确定点位置的确定 采样点数目及其布置悬浮粒子洁净度监测的采样点数目及其布置要根据产品的生产及工艺关键操作区设置。按公式求出最少的采样点数目： NL=A 其中： NL为最少采样点数（四舍五入为整数）； A为洁净室或洁净区的面积，以m2计。采样点布置规则如下：最少采样点数目面积(M2)洁净度级别100级10,000级100,000级300,000级9t6.312.922.352.132.021.941.901.86在采样点只有1个或多于9个时,不用计算95%置信上限。8.2.8 结果评定826可接受标准 每个采样
12、点测得的粒子浓度平均值及计算的95%置信上限未超过下列所列的粒子数目。判断悬浮粒子洁净度级别应依据下述二个条件：（1） 每个采样点的平均粒子浓度必须低于或等于规定的级别界限，即Ai级别界限。（2）全部采样点的粒子浓度平均值均值的95%置信上限必须低于或等于规定的级别界限，即UCL级别界限。洁净室悬浮粒子洁净度等级ISO等级 大于或等于表中所示粒径的粒子最大浓度限值（个/m3空气）0.1m0.2m0.3m0.5m1m5mISO5级（百级）1000002370010200352083229ISO7级（万级）352000832002930ISO8级（十万级）35200008320002930083
13、微生物测定83 .1 微生物测定的目的 微生物测定的目的是确定浮游的生物微粒浓度和生物微粒沉降密度，以此来判断洁净室是否达到规定的洁净度。83 .2 微生物测定的方法 微生物测定有浮游菌和沉降菌两种测定方法。 浮游菌用计数浓度表示：CFU/L或CFU/m3；沉降菌用沉降浓度表示：CFU/（皿min）两种方法可以并存，也可任选一种。浮游菌与沉降菌的关系存在着以下的近似公式： Ng=Ns FT其中：Ng为在F面积上的细菌沉降数，CFU； N为空气中的浮游菌浓度，CFU/m3； s为含菌粒子沉降速度，cm/s； F为沉降面积，cm2； T为沉降时间，s。83 .2.1 浮游菌的测定方法（1）方法提要
14、本方法采用计数浓度法，即通过收集悬游在空气中的生物性粒子于专门的培养基，经若干时间，在适宜的生长条件下让其繁殖到可见的菌落进行计数，从而判定洁净环境内单位体积空气中的活微生物数，以此来评定洁净室（区）的洁净度。（2）所用的仪器、设备和培养基a）浮游菌采样器；b）真空抽气泵；c）培养皿；d）培养基；e）恒温培养箱。（3）测试条件浮游菌测试前，被测试洁净室（或洁净区）温、湿度须达到规定的要求，静压差、换气次数、空气流速必须控制在规定值内。浮游菌测试前，被测试洁净室（或洁净区）已经过消毒。 测试状态有静态和动态两种，测试状态的选择必须符合生产的要求，并在报告中注明测试状态。（4）测试人员测试人员必须
15、穿戴符合环境级别的工作服。静态测试时，室内测试人员不得多于2人。（5）测试时间对单向流，如100级净化房间及层流工作台，测试应在净化空调系统正常运行不少于10 min后开始。对非单向流，如10 000级，100 000级以上的净化房间，测试应在净化空调系统正常运行不少于30 min后开始。（6）采样规则采样点数量及其布置最少采样点数目：浮游菌测试的最少采样点数目分为日常监测及环境验证两种情况，见表。表 最少采样点数目面 积（m2）洁 净 度 级 别10010 000100 000验证监测验证监测验证监测1023121210204221220408321240100164412100200401
16、03200400802064001604013注：1）表1中的面积，对于100级的单向流洁净室（包括层流工作台），指的是送风口表面积，对于10 000级，100 000级的非单向流洁净室，指的是房间面积。2）日常监测的采样点数目由生产工艺的关键操作点来确定。a）对每个100级洁净操作区域（如层流罩、层流工作台），可在离药物敞开口处30cm处设测点，每班一次。b）对每个10 000级洁净工作区域（如药物开口工作区）可在工作面处设测点，每班一次。采样点的位置采样点位置可以同悬浮粒子测试点。a）工作区测点位置离地0.81.5m左右（略高于工作面）。b）送风口测点位置离开送风面30cm左右。c）可在关
17、键设备或关键工作活动范围处增加测点。最小采样量采样量根据日常检测及环境验证定，每次最小采样量见表。表 最小采样量洁净度级别采样量，L/次日常监测环境验证100级6001 00010 000级400500100 000级0100采样次数每个采样点一般每日采样一次。采样注意事项a）对于单向流或送风口，采样器采样管口朝向应正对气流方向；对于非单向流，采样管口向上。b）布置采样点时，至少应离开尘粒较集中的回风口1m以上。c） 采样时，测试人员应站在采样口的下风侧。（7）测试步骤测试前仪器、培养皿表面必须严格消毒。a）采样器进入被测房间前先用消毒房间的消毒剂灭菌，用于100级洁净室的采样器宜一直放在被测
18、房间内。b）用消毒剂擦净培养皿的外表面。c） 采样前，先用消毒剂消毒采样器的顶盖、转盘以及罩子的内外面，采样结束，再用消毒剂轻轻喷射罩子的内壁和转盘。d）采样口及采样管，使用前必须高温灭菌。如用消毒剂对采样管的外壁及内壁进行消毒时，应将管中的残留液倒掉并晾干。e）采样者应穿戴与被测洁净区域相应的工作服，在转盘上放入或调换培养皿前，双手用消毒剂消毒。浮游菌采样器的采样程序a）仪器经消毒后先不放入培养皿，开动真空泵抽气，使仪器中的残余消毒剂蒸发，时间不少于5min，并调好流量、转盘转速。b）关闭真空泵，放入培养皿，盖上盖子后调节采样器缝隙高度。c）置采样口于采样点后，依次开启采样器、真空泵，转动定
19、时器，根据采样量设定采样时间。培养a）全部采样结束后，将培养皿倒置于恒温培养箱中培养。b）在3035培养箱中培养，时间不少于48h。c）每批培养基应有对照试验，检验培养基本身是否污染。可每批选定3只培养皿作对照培养。 菌落计数a）用肉眼直接计数、标记或在菌落计数器上点计，然后用510倍放大镜检查，有否遗漏。b） 若平板上有2个或2个以上的菌落重叠，可分辨时仍以2个或2个以上的菌落计数。 注意事项a）使用前仔细检查每个培养皿的质量，培养基及培养皿有变质、破损或污染的不能使用。b） 采取一切措施防止采样管的污染和其他人为对样本的污染。c） 对培养基、培养条件及其他参数作详细的记录。d）由于细菌种类
20、繁多，差别甚大，计数时一般用透射光于培养皿背面或正面仔细观察，不要漏计培养皿边缘生长的菌落，并须注意细菌菌落或培养基沉淀物的区别，必要时用显微镜鉴别。e）微生物培养采用：大豆酪蛋白消化琼脂培养基（8）记录测试报告中应记录房间温度、相对湿度、压差及测试状态。附件3：浮游菌检测记录（9）结果计算a）用计数方法得出各个培养皿的菌落数。b） 每个测点的浮游菌平均浓度的计算，见式（1）。平均浓度（个/m3）=菌落数（1）采样量（10）结果评定用浮游菌平均浓度判断洁净室（区）空气中的微生物。a）每个测点的浮游菌平均浓度必须低于所选定的评定标准中关于细菌浓度的界限。b）若某测点的浮游菌平均浓度超过评定标准，
21、则必须对此区域先行消毒，然后重新采样两次，两次测试结果必须合格。（11）浮游菌的测定可接受标准 空气洁净度评价标准空气洁净度级别总浮游菌浓度平均值（CFU/m3）验证日常监测100级1210000级220100000级20100测试状态对单向流，测试在空气净化系统至少运行10min后进行；对非单向流系统，至少运行30min后进行。83 .2.2 沉降菌的测定方法沉降菌是用暴露法收集降落在培养皿中的活生物性粒子，然后加以培养、繁殖后加以计数得到的。根据国家标准GB/T 16293-16294-1996医药工业洁净室（区）浮游菌、沉降菌的测试方法。（1）测试方法方法概述：本测试方法采用沉降法，即通
22、过自然沉降原理收集在空气中的生物粒子于培养基平皿，经若干时间，在适宜的条件下让其繁殖到可见的菌落进行计数，以平板培养皿中的菌落数来判定洁净环境内的活微生物数，并以此来评定洁净室（区）的洁净度。 所用的仪器和设备a）高压消毒锅：使用时应严格按照仪器说明书操作。b） 恒温培养箱：必须定期对培养箱的温度计进行检定。c）培养皿：一般采用90mm15mm的硼硅酸玻璃培养皿。d）培养基：普通肉汤琼脂培养基或其他药典认可的培养基。（2）测试状态 沉降菌测试前，被测试洁净室（区）的温湿度须达到规定的要求，静压差、换气次数、空气流速必须控制在规定值内。沉降菌测试前，被测试洁净室（区）已经过消毒。 测试状态有静态
23、和动态两种，测试状态的选择必须符合生产的要求，并在报告中注明测试状态。（3） 测试人员 测试人员必须穿戴符合环境洁净度级别的工作服。静态测试时，室内测试人员不得多于二人。（4）测试时间 对单向流，如100级净化房间及层流工作台，测试应在净化空调系统正常运行不少于10min后开始。 对非单向流，如10 000级、100 000级以上的净化房间，测试应在净化空调系统正常运行不少于30min后开始。（5）采样点数目及其布置最少采样点数目沉降法的最少采样点数可按表1确定。表1 沉降菌测定最少采样点数目（个）面 积m2洁 净 度 级 别10010 000100 00010232220422408224010016421002004010320040080206400100016040131 0002 00040010032200080020063注：表中的面积，对于单向流洁净室，指的是送风面面积，对非单向流洁净室是指的房间面积。在满足最少测点数的同时，还宜满足最少培养皿数，见表2。表2 最少培养皿数洁净度级别所需90mm培养皿数（以沉降0.5h 计）100142210 000100 000采样点的布置采样点的位置可以同悬浮粒子测试点。a）工作区采样点的位置离地0.
