1、在此背景下，全世界范围内已有多个国家实施了 SMA NBS（Newborn screening，新生儿筛查）项目。Dangouloff 等进行了一项调查，联系了来自 152 个国家的专家，收集了87 份回复，确定了9个SMA NBS项目（分别来自中国台湾、美国、德国、比利时、澳大利亚、意大利、俄罗斯、加拿大和日本），旨在报道全球 SMA NBS 的现状与前景。研究的数据结果显示，在未来 4年中，在可获得SMA疾病修正治疗药物的国家，NBS 覆盖率将达到24%；在没有疾病修正治疗药物的国家，NBS覆盖率为 8.5%。预计今后每年接受筛查的新生儿比例将稳步增加（图1）。因此，迫切需要实施SMA的新
2、生儿筛查，以促进 SMA 患者的早期诊断和早期治疗，争取更佳的临床结局。图1：在开展SMA NBS的国家和没有开展SMA NBS的国家未来10年内筛查出SMA新生儿的百分比和预测百分比iSMAC队列研究中2型和3型脊髓性肌萎缩症患儿的呼吸轨迹呼吸障碍是SMA最常见的非神经并发症，也是导致其死亡的主要原因。SMA患者常表现为严重程度不一的胸壁扭曲、呼吸异常、气道清理障碍和咳嗽，并伴有球肌无力。这是一项对国际SMA联盟（iSMAc）自然史研究中患者进行的8年回顾性观察性研究。研究对象为年龄18岁的2型和不能行走的3型SMA患儿，旨在描述2型和不能行走的3型SMA患儿的呼吸轨迹及其与运动功能的相关性
3、。结果显示：437例SMA患儿，其中2型348例，不能行走的3型SMA患儿89例。首次就诊时的平 均年龄为6.9（4.4）岁和11.1（4）岁；在2型SMA患儿中，FVC%P（FVC percent predicted，FVC%预测）在513岁平均下降4.2%/年，13岁以后下降较慢（1.0%/年）；而在3型SMA患儿中，FVC%P在8 13岁平均下降6.3%/年，13岁以后下降较慢（0.9%/年）（图2）；图2：2型和3型患儿FVC%P的下降率2型SMA的脊柱侧凸发生率为84%，3型SMA的脊柱侧凸发生率为80%；FVC%P与HFMSE（Hammersmith 运动功能量表扩展版）和RULM
4、（上肢功能模块修订版）评分均呈正相关。该研究表明：在2型和不能行走的3型SMA患儿中，肺功能下降幅度不同，一般在13岁后会逐渐趋于水平。运动（HFMSE和RULM评分）与呼吸功能呈正相关。此外，该研究数据进一步定义了较温和的SMA表型，并为SMA新治疗方法的长期疗效提供了基准信息。应激诱导蛋白是追踪 SMA 病情进展和治疗反应的关键尽管目前有多种 SMA 治疗新方法，但新型的循环生物标志物对于追踪SMA的进展和治疗反应仍然是非常必要的。为了识别潜在的生物标志物，Eichelberger等对 1 岁以下的 1 型 SMA 受试者和年龄匹配的健康对照组进行了全血 RNA 测序分析。分析结果表明，H
5、SPA7（热休克蛋白家族A成员7）基因是唯一一个在所有 SMA 患者中均表达增加的基因， HSPA7/ 热休克 70 kDa 蛋白 7（HSP70B）是追踪生命早期 SMA 进展的新的候选生物标志物。在新生儿和婴儿 SMA 中，循环 HSP70B 蛋白水平的变化与循环神经丝蛋白水平的变化相关（图3）。未来还需要更多的研究来阐明其有效性，并确定这种蛋白质是否也可用于评估分子治疗反应。图3：HSPA7 蛋白水平与神经丝浓度之间的关系选择性剪接在脊髓性肌萎缩症新疗法中的作用剪接是真核细胞中pre-mRNA（mRNA前体）成熟的重要组成部分。该过程包括从基因转录的初始产物中剪切非编码内含子序列，并在翻
6、译成蛋白质之前连接剩余的外显子。据估计，80%的pre-mRNA经历了选择性剪接，这将指数级地增加细胞过程中的生物信息流，可以成为一个有吸引力的治疗靶点。Jan Lejman等2在阐述了剪接调控的概念之后，重点介绍了近年来基于选择性剪接调节机制的SMA新疗法，主要包括ASO（反义寡核苷酸）和小分子。其中，ASO是一种治疗SMA和其它遗传性疾病的新方法。ASOs很短（大约15-30个核苷酸长），是化学修饰的核酸或核苷酸类似物的单链分子，基于互补性，通过Watson-Crick碱基配对识别和结合RNA中的靶序列。根据结合位点的不同，ASOs会影响转录本的失活或剪接，导致外显子含量的变化。第一个被批
7、准用于治疗SMA的药物诺西那生 （SpinrazaTM） 就是一种反义寡核苷酸与内含子7的剪接抑制序列结合。未来前景：诺西那生等药物利用SMA的分子基础，为SMA患者带来了显著的临床获益，使许多患者得以生存并改善他们的生活质量。然而，目前的药物治疗主要是替换SMN1基因或改变SMN2剪接。基于此，一种SMN独立的补充治疗正在进一步研究中（图4）。图4：SMN独立和SMN依赖联合治疗是SMA治疗的未来发展方向那么，作为全球及国内首个上市的SMA疾病修正治疗药物，诺西那生在2021年有哪些新的研究进展呢？又有哪些高证据等级的随机对照临床试验（RCT）和真实世界研究可以进一步印证诺西那生临床试验的积
8、极结果？下面，跟随小编一起回顾下诺西那生新证据儿童及成人SMA患者在接受诺西那生治疗后，运动功能均有改善SMArt CARE项目常规随访收集了来自于50多个神经肌肉病中心的1000多名SMA患者真实世界数据，随访时间长达3年。观察患者接受诺西那生治疗后，Hammersmith运动功能量表扩展版（HFMSE）、上肢功能模块修订版（RULM）、6分钟步行试验（6MWT）、费城儿童医院神经肌肉疾病评估量表（CHOP INTEND）评分的变化情况。结果显示（图5）：在儿童和成人患者所有队列中，所有接受诺西那生治疗的患者HFMSE评分均增加；在儿童和成人患者所有队列中，治疗组（接受诺西那生治疗的队列）R
9、ULM评分变化显著高于未治疗组；图5：各组患者接受诺西那生治疗后的运动功能改善情况该研究表明，不论儿童还是成人SMA患者，在接受诺西那生治疗后，运动功能均有显著改善，从而提高SMA患者生活质量。在真实世界中，诺西那生鞘内注射给药方法具有良好的临床依从性诺西那生有标准的给药方案，即从第0天至63天进行4次负荷剂量，随后每4个月一次维持剂量，通过腰椎穿刺鞘内注射给药，直接输送至脑脊液（CSF），这是一种成熟的给药途径。该研究是一项大型多中心自然史研究，旨在观察真实世界患者对推荐的诺西那生给药间隔的依从性。研究数据来源于儿童SMA神经肌肉临床研究网络（PNCR），收集2020年3月1日前使用过诺西那
10、生的248名受试者的随访资料，对患者按时及未按时（1次）接受诺西那生给药的情况进行了分析。92%的患者在研究期间完成所有诺西那生给药，只有6%的患者选择性停止治疗（图6）；图6：诺西那生用药与停药情况248名患者共接受了2266剂（平均每位患者9.1剂）诺西那生钠注射液治疗，97%（n=241）的患者在推荐时间段内完成维持剂量，其中超过 50%（n=126）的患者无延迟给药（图7）。图7：诺西那生维持剂量给药情况诺西那生通过鞘内注射给药，直接输送至脑脊液。而且，无需每日给药，维持治疗期仅需三剂/年7。针对慢性疾病患者，较低的给药频率有助于降低患者及照料者的负担，提高治疗延续性及依从性，并最终改
11、善患者的总体转归。这项研究进一步证实了诺西那生推荐给药方案在实际的临床中具有良好的临床依从性，进而给SMA患者带来更好的生存获益。成人5q SMA患者经诺西那生治疗，或可减轻疲劳程度诺西那生治疗对成人5q SMA患者运动功能方面的疗效已经得到证实。然而，需要额外的数据来捕捉诺西那生对于成人5q SMA患者非运动功能的改善效果。疲劳是神经系统疾病中常见的致残性症状，但其发生频率、特点及相关因素尚不明确。一直以来，关于“疲劳”并没有确切定义，但它经常被描述为“压倒性的疲劳感，缺乏能量和疲惫的感觉，包括精神上的，身体上的或者两者都有”。在一项前瞻性纵向单中心研究中，使用疲劳严重程度量表（FSS）和多
12、维疲劳量表（MFI）评估了成人5q SMA患者的疲劳程度，同时评估影响疲劳的相关因素，包括健康相关生活质量（HRQOL）。年龄、教育和抑郁等社会人口因素与精神疲劳有关，而疾病特征和运动功能与活动减少有关。躯体疲劳与HRQOL呈负相关，但与患者或疾病特征无相关性；经过一年多的诺西那生治疗后，较少的患者倾向于报告疲劳是他们最严重的致残症状之一，并且较少报告有全身疲劳或者活动减少的趋势；在非卧床患者的小组中，在第14个月活动减少显著；与RULM评分没有变化的患者相比，接受诺西那生治疗后RULM评分增加的患者在治疗第2个月至第10个月期间的身体疲劳显著减少，在第2个月至第6个月期间的精神疲劳也明显减少
13、（图8）。图8：诺先那生治疗后患者疲劳程度的变化成人5q SMA患者接受诺西那生治疗后，疲劳程度明显改善，然而，由于本研究存在一定局限性，需要更大的患者队列和更长的观察期来进一步验证该结论。1型SMA患者经诺西那生治疗后，吞咽功能较未治疗患者退化更晚、程度更轻吞咽功能障碍是SMA患者的常见症状，会导致误吸、支气管痉挛、气道阻塞、窒息、脱水和营养不良等。然而，此前的研究未能使用有效的指标来系统评估SMA患者的吞咽功能，也未能探讨未经治疗的SMA患者的吞咽功能情况。为此，该研究纳入了16名1型SMA患者，通过使用Baby VFSSImP（通过吞咽造影检查（VFSS）定量评估婴儿吞咽功能的工具）分析
14、方法，对未经治疗的自然病史对照组（n=8）和诺西那生治疗组（n=8）患者的吞咽功能进行了回顾性比较。研究使用咽食管段开放情况（咽食管段（PES）又称食管上括约肌（UES），是位于咽与食管间的一个高压区，该段食管上括约肌的肌束附着在环状软骨。食管上括约肌的功能为：平时维持关闭状态，在吞咽时及时开放）作为吞咽功能的指示物。与未治疗患者相比，1型SMA患者经诺西那生治疗后，吞咽功能退化更晚，且退化程度更轻（图9）。图9：对照组与诺西那生治疗组患者咽食管段开放情况研究结果表明，接受诺西那生治疗的1型SMA患者，吞咽功能退化更晚，且退化程度更轻。诺西那生可有效降低SMA患者发生误吸、支气管痉挛、气道阻塞
15、和窒息等不良事件的可能性。由此可见，诺西那生对1型SMA患者的吞咽功能具有保护效应。小结近年来，以SMA为代表的神经系统罕见病取得了突破性的进展，让更多的SMA患者获得了新生。然而，关于SMA的诊治仍面临诸多困难和挑战。2021年，SMA领域的专家学者们孜孜以求，不断探索SMA疾病治疗领域的新进展。这一年，在SMA新生儿筛查、2型和不能行走的3型SMA患者呼吸轨迹和独立性评估以及新型循环生物标志物等方向上均有了新的进展，为SMA的早期筛查和早期治疗提供了有利的参考：迫切需要实施SMA的新生儿筛查，以促进 SMA 患者的早期诊断和早期治疗，争取更佳的临床结局；应激诱导蛋白是追踪 SMA 病情进展和治疗反应的关键；SMN独立和SMN依赖联合治疗是SMA治疗的未来发展方向。此外，作为全球首个SMA疾病修正治疗药物，2021年众多临床研究和真实世界数据均进一步证实了诺西那生的疗效与安全性，包括对SMA患者神经系统、运动功能、疲劳感等多个维度均有显著改善作用。不仅如此，其鞘内注射及给药方案在真实世界中也具有良好的临床依从性。这些结果极大地增加了临床医生处方该药品的信心。期待在2022年，能有更多针对亚洲/中国SMA人群的研究数据公布，以指导国内医生的临床实践，改善SMA患者的生存质量，造福更多的SMA患者！
