1、抗凝药物分类及作用机制,深圳坪山区中医院 瞿 长 春,血液凝固及凝血机制,01,目录,CONTENTS,抗凝药物作用机制,02,血液凝固与凝血机制,血液凝固是由凝血因子按一定顺序相应激活而生成的凝血酶最终使纤维蛋白 原变为纤维蛋白的过程，凝血过程（瀑布学说）：凝血启动、凝血瀑布放大、凝血过程延展,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,Va,组织因子途径（外源性凝血系统）VIIa-III,接触性途径（内源性凝血系统）XIIaXIaIXaVIIIa,间接Xa因子抑制剂 磺达肝癸钠直接Xa因子抑制剂 利伐沙班阿哌沙班 艾多沙班肝素类普通肝素 依诺肝素,抗凝血酶III,蛋白C/蛋白S,组织因子途径抑制物
2、,血流动力学改变血管内皮损伤 促凝成分增加,血液凝固,稳定的生理性止血,放大的病理性血栓,血栓形成过程,C.凝血系统激活,A.血管收缩,B.血小板粘附与聚集,D.红细胞参与血栓延展,血管受损,血小板聚集,纤红维血蛋栓白途形径成,GP b/a 受体拮抗剂,ADP受体抑制剂阿司匹林,ADPTXA2,凝血酶(a),Von Willebrand 因子、胶原,血小板黏附,血小板激活 纤维蛋白原结合,血小板聚集,血凝块,血小板的活化,Xa,纤维蛋白原,纤维蛋白,组织因子/a因子复合物,凝血系统的启动,水蛭素类,低分子肝素普通肝素,血栓形成与抗血栓过程,抗凝过程,抗血小板过程,纤溶,肿瘤患者具备血栓形成的三
3、大因素,吴新民.围术期深静脉血栓形成.中华麻醉学杂志.2006;26(2):101-2 Previtali E,et al.Risk factors for venous and arterial thrombosis.Blood Transfus.2011 Apr;9(2):120-38,150年前，德国病理学家 Rudolf Virchow(1821-1902)提出引起血栓形成 和扩大的三因素假说。,血液 淤滞,血管壁 损伤,Virchow三角,高凝 状态,促凝活性物质生成增多血小板活化纤溶系统失衡抗血管生成药物促进凝血 因子激活,肿瘤侵袭中心静脉置管手术、感染动脉导管化疗化疗药物损伤抗血
4、管生成药物导致内皮损伤,恶性肿瘤浸润年龄、活动减少上腔静脉压迫腹腔镜手术,肿瘤细胞本身引发VTE的机制,直接促凝作用：肿瘤细胞表达组织因子(TF)和促凝因子(CP)，激活Xa因子，促进血栓形成；间接促凝作用：肿瘤细胞通过释放细胞因子、Xa因子激活半胱氨酸蛋白酶、含TF的微粒等激活血 小板、淋巴细胞和内皮细胞，并抑制抗凝途径。,Donnellan E,et al.Oncologist.2017;22(2):199-207.,VTE与肿瘤患者的预后相关,肿瘤和血栓间存在双向关系：肿瘤负担会破坏机体凝血/纤溶系统,破坏机体平衡状态,升高VTE风险；反过来，VTE是肿瘤侵犯的标志，往往预示着患者预后不
5、佳。,Donnellan E,et al.Oncologist.2017;22(2):199-207.,预后不佳,肿瘤细胞,高凝状态,肿瘤进 展,血液凝固及凝血机制,01,目录,CONTENTS,02抗凝药物作用机制,抗凝药物发展史：从多靶点向单靶点转化,华法林1940s,普通肝素1930sXa+a（1：1）依赖AT,V,IX,X,(Protein C,S),低分子肝素1980sXa+a,(Xaa)依赖AT,间接Xa因子 抑制剂2002,直接a因子抑 制剂2004,抑制剂2008Xa,a,Xa,依赖AT,单靶点、高效、安全、方便单靶点抗凝药 凝血因子抑制剂直接Xa因子,多靶点抗凝药 香豆素类，
6、肝素类,磺达肝癸钠,比伐芦定 达比加群,利伐沙班 阿哌沙班 艾多沙班,抗凝药物发展的14个里程碑,http:/localhost/cache/5013333344004041/png/.2017-12-14,磺达肝癸钠：首个选择 性Xa因子间接抑制剂,Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIIa,IXa,IIa,Xa,Va,XIa,VIIIa,VIIa,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,天然抗凝物 抗凝血酶,天然抗凝物 蛋白C/蛋白S,多靶点抗凝药 肝素类,单靶点抗凝药 凝血因子抑制剂,天
7、然抗凝物 组织因子 途径抑制物多靶点抗凝药香豆素类II、IX、X、VII,抗凝药物的作用靶点,Clinical pharmacology 93(1):6877,普通肝素,凝血机制和抗凝药物作用靶点,X,XI,IX,V,纤维蛋白原,纤维蛋白,X,低分子肝素,内源性凝血途径,外源性凝血途径组织因子,肝素类作用靶点,高亲和力的戊糖结构HIT:肝素诱导的血小板减少症,主要抗Xa和a 起效迅速,X 常规监测活化APTT和血小 板X 个体差异大，治疗窗窄X X,增加大出血发生的风险 有发生HIT的风险,UFH,抗Xa：a比例为2-4：1 起效迅速且安全 一般无须常规血液学监测 严重出血并发症较少，较安全X
8、 小概率的HIT风险,LMWH,物理：过滤,化学：解聚,酶学：肝素酶,Jean Choay（中）1923-1993,平均分子量：15000d,平均分子量：4500d,肝素类作用特点,Clinical pharmacology 93(1):6877,X,XI,IX,V,纤维蛋白原,纤维蛋白,X,V,V,凝血机制和抗凝药物作用靶点,内源性凝血途径,外源性凝血途径组织因子,V,IX,X(Protein C,S),华法林,抗凝蛋白：蛋白C/蛋白S,华法林抗凝机制和作用靶点,抗生素、阿司匹林、对乙酰氨基酚、他汀类,中药：人参、连翘当归、银杏、丹参西药：维生素K、利福平、巴比妥类、利巴韦林等 饮食：菠菜、
9、白菜、韭菜、青椒、西蓝花等,华法林并非临床最佳选择,价格低廉 有效（INR达标）无HIT风险,优势,X 起效慢X 需要进行抗凝功能监测X 与食物和药物相互作用多,劣势,国际标准化比率（INR）,Xa因子抗凝药物研发的主要靶点,内源性和外源性凝血途径共同通路的交汇点凝血级联反应中具有最大放大效应的位点抑制一个Xa因子可抑制近1000个凝血酶分子 抑制凝血酶生成，不影响已经形成的凝血酶活 性，术后易出血阶段的止血功能未受抑制,一个良好的靶点Xa因子,Xa因子抑制剂,a,TF/Va,IX,VaVa Xa,Fibrinogen,Fibrin,IXa,X,肝素类/磺达肝癸钠的作用机制：间接抑制凝血因子,
10、抗凝血酶,Xa因子,戊糖序列,戊糖序列,低分子肝素,抗凝血酶,Xa因子,凝血酶,戊糖序列,普通肝素,凝血酶,Xa因子,抗凝血酶,普通肝素分子量300030000,平均15000抑制Xa与抑制a的比率为1:1,低分子肝素分子量范围为30005000抑制Xa与抑制a的比率为24:1,戊糖(磺达肝癸钠）平均分子量1728与调节因子抗凝血酶（AT）以非共价键形式可逆 性结合，诱导产生可抑制Xa因子的构象改变，从而 间接抑制因子Xa,分子量依次减小，作用位点的特异性依次提高，量效关系明确，副作用降低个体差异减小，从用药时需要监测抗凝活性到固定剂量无需监测磺达肝癸钠皮下注射2h起效，生物利用度100%，半
11、衰期 17-21小时磺达肝癸钠不与血浆蛋白结合，可以减少抗凝作用的个体差异，使得药代动力学更具可预测性,肝素类/磺达肝癸钠的分子量对比,The status of new anticoagulants.2006.,1.赵青等.中华内科杂志.2013,52(4):348-502.Warkentin TE,et al.Expert Rev Hematol.2010,3(5):567581.,磺达肝癸钠诱发HIT风险极低,磺达肝癸钠导致HIT的风险极低,临床HIT预估风险2,活化血 小板,PF4,肝素,FC-R a受体,HIT IgG,血小板活化和聚集,释放颗粒和微粒,激活 凝血 通路,形成血栓,型
12、HIT免疫介导机制,应用肝素类药物易引发HIT1,导致严重并发症深静脉血栓 肺栓塞心肌梗死 缺血性卒中,5.00%,0.50%,0.00%,临床常用抗凝药物的药理特性,开启NOAC新时代,Kubitza et al.J Clin Pharmacol 2006;Blood 2006;Halabi et al.Blood 2006;Mueck et al.Clin Pharmacokinet 2008,异,特,性、竞争性直,接抑制Xa因子以,抑制凝,形维,制,血抑,生成和血栓游离的、纤,成蛋白结合的Xa因,子以及,物,凝,酶原酶复合,的Xa因子,接作用，不会,响止血,对过,小板聚集无程,利伐沙班作
13、,机制,a,TF/Va,IX,Va VaXa,FibrinogenFibrin为了克服VKA的局限性，NOAC应运而生目前已有4种NOAC被批准用于治疗多种血栓性疾病：达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班,IXa,X,利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班,达比加群,达比加群,利伐沙班,阿哌沙班,艾多沙班,因素指标,IIa（凝血 酶）,Xa,Xa,Xa,前体药物,是,否,否,否,给药途径,口服,口服,口服,口服,生物利用度,3-7%,用 66%(100%,食物）,50%,62%,达到Camx（h）,1-3,2-4,3-4,1-2,半衰期（h）酶,12-17,5-13,9-14,10-14,肾清除率 血,80%,33%27%,50%,肝代谢：包 血,括CYP3A4,否直 是（清除）影 是（清除）极少,与H2B/PPI同服,12%-13%,无影响,无影响,无影响,消化不良,5-10%,无影响,无影响,无影响,小结抗凝药物为VTE预防和治疗的基础抗凝药物发展史是从多靶点向单靶点转化，更安全、高效、方便,谢谢!,
