1、拥有可供教学科研使用的核磁共振波谱仪、气质联用仪、高效液相色谱质谱联用仪等现代高精设备；学校图书馆建筑面积11000平方米，现有藏书50万余册（件），国内外重要期刊2300余种。目前已建立了数字图书馆，通过Internet，使师生很快了解国内外最新科技信息。 学校积极开展国内外学术交流与合作，先后与国内一些知名大学签订了合作办学协议，实现资源共享；与美国、日本、英国、俄罗斯等 30 多个国家和地区的高等院校、科研院所建立了校际交流与科研协作关系。 学校坚持“团结、勤奋、求实、创新”的校训精神，立足辽宁、面向全国，建设药学教育领域国内一流、国际知名的教学研究型大学。一.抗真菌新药-硫色（满）缩氨
2、基硫脲类化合物（化学药品注册分类1）适应症抗真菌项目简介目前，世界范围内的抗真菌药物的研发仍以唑类抗真菌药物为主，该类药物的作用机制是通过抑制麦角甾醇的合成来抑制真菌细胞壁的合成，从而达到抑制真菌的目的。但是，严重的毒副作用和对深部真菌感染疗效较差是目前临床上应用的抗真菌药物共同的缺陷。 最新的研究成果表明：真菌的半胱氨酸蛋白酶对其在人体内的复制和变异过程起重要作用，抑制该酶的活性可有效地抑制真菌的繁殖，从而达到治疗真菌病的目的。本项目以半胱氨酸蛋白酶为抗真菌药物新的作用靶点。拟通过对半胱氨酸蛋白酶抑制剂的研究，开发出具有新型作用机制和自主知识产权的抗真菌药物。本人在美国学习期间主要从事计算机
3、辅助条件下的半胱氨酸蛋白酶小分子抑制剂的设计及合成工作，发现多个对各种半胱氨酸蛋白酶有较强抑制活性的结构，其中脂-芳酮（醛）缩氨基硫脲类化合物的活性最高。 因此本项目将前期研究工作中发现的具有较好抗真菌活性的硫色满酮结构与半胱氨酸蛋白酶小分子抑制剂脂-芳酮（醛）缩氨基硫脲的结构拼合起来，得到硫色满酮缩氨基硫脲类化合物化合物，以期发现活性更高、具有新型作用机制的抗菌药物。 项目已完成的工作内容（1） 硫色（满）酮缩氨基硫脲类化合物的合成路线已打通，合成工艺已初步得到完善。（2） 已设计并合成了30余个硫色（满）酮缩氨基硫脲类化合物，确证了它们的化学结构。（3） 已完成了15个化合物的体外抗真菌活
4、性的测定，初步发现其中的2个化合物活性较好，与对照药酮康唑相当。下一步工作计划i. 继续新化合物的设计与合成，增加化合物的数量。力求发现抗真菌活性更高的新化合物。ii. 继续进行化合物的体外抗真菌活性测试，根据测试结果对化合物的构效关系做初步研究。iii. 申请化合物的结构与抗真菌活性方面的发明专利。iv. 继续化合物的合成工艺研究，以降低化合物的制备成本。v. 对体外抗真菌活性较高的化合物进行急性毒性、Ames实验，为进一步开发性研究创造条件。vi. 寻求合作伙伴和进一步的资金支持，对部分化合物进行开发性研究。本项目的特色与创新之处 本项目所要设计、合成的目标化合物结构目前还没有文献报道，以
5、半胱氨酸蛋白酶作为抗真菌药物的作用靶点，通过对其抑制剂的设计来寻找新的抗真菌药物也属抗真菌药物研究的全新领域。因此，本项目的研究必将对我国研发具有自主知识产权的抗真菌药物起到推动作用。 研究中的部分化合物可与国外相关单位合作，对其在其它方面的生物活性（如抗菌、抗寄生虫等）进行研究，从而拓宽化合物研究领域，发现具有其它生物活性的新化合物。 项目研究中应用的该类化合物的合成方法，合成工艺亦将对该类和相关化合物的合成有指导和推动作用。转让方式联合进行该项目的开发性研究（可采用阶段式投入，滚动开发）。二.青蒿酮缩氨基硫脲及青蒿酮腙类化合物（化学药品注册分类1）抗疟疾青蒿素及其衍生物的抗疟作用已得到世界
6、公认，如二氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等已在临床上得到广泛应用。然而青蒿素衍生物的结构相对复杂、其结构不稳定，使得反应条件苛刻、合成成本较高，不利于其推广。青蒿酮是青蒿挥发油中的主要成分,青蒿酮结构相对较简单，人工合成法较易获得。具有关资料报道,青蒿酮的药效比此前的抗疟药高2030倍，并有很好的耐药性，且该药起效快。 有关病理学研究结果表明，半胱氨酸蛋白酶抑制剂能够特异性地作用于疟原虫生命周期中的血红细胞降解的第一步，使疟原虫因缺少食物氨基酸而死亡。显然半胱氨酸蛋白酶抑制剂作用机理与氯喹等传统的抗疟药不同，因此选择半胱氨酸蛋白酶作为抗疟药研究的靶点，有望克服抗疟药的耐药性问题。 本项目研究拟将现
7、有的半胱氨酸蛋白酶小分子抑制剂的有效结构与青蒿酮的结构拼合起来，即以青蒿酮缩氨基硫脲及青蒿酮腙为先导结构，采用计算机辅助药物设计与药物化学相关知识相结合的方法，通过对其构效关系、抗疟活性的研究发现抗疟活性更好的化合物，为研发具有新的作用机制和自主知识产权的一类抗疟药提供研究基础。项目预期目标1. 项目的研究工作可为寻找具有新的作用机制的抗疟药物开辟新的研究领域。2. 化合物的结构及其抗疟活性可申请发明专利，并可申请国家新药基金的进一步资助，并为进一步开发成具有自主知识产权的抗疟一类新药提供科学依据。3. 目标化合物的化学结构及其抗疟活性可申请发明专利并有望进一步开发成具有自主知识产权的抗疟新药
8、。4. 项目研究中应用的该类化合物的合成方法，合成工艺亦将对该类和相关化合物的合成有指导和推动作用。5. 研究中的部分化合物可与国外相关单位合作，共同研究它们对其它其他半胱氨酸蛋白酶的抑制活性，从而拓宽化合物研究领域，发现具有其它生物活性的新化合物。6. 项目研究中应用的该类化合物的合成方法，合成工艺亦将对该类和相关化合物的合成有指导和推动作用。三.一类抗癌新药血管生成抑制剂PTK787 （化学药品注册分类1）前列腺癌、结直肠癌、肾细胞癌、乳腺癌等的治疗。PTK787是由Novartis 和Schering AG合作开发的强效选择性VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，目前处于期临床，用于前列腺癌、结
9、直肠癌、肾细胞癌、乳腺癌等的治疗。PTK787耐受性很好，对动物体重和行为没有影响，组织学检验也没有观察到可能的靶器官毒性。所有试验结果都证明PTK787是一个强效安全、耐受性好、药代动力学性质优良的小分子VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，可以长期口服给药。PTK787是目前临床研究进展最为迅速、安全有效的药物，本项目通过选择合成路线，合成出PTK787，进行结构确证，并考察其合成工艺，最终使收率达到最佳。项目知识产权状况（是否申请专利）被世界专利WO98 35,958涵盖，没有中国专利。生产使用条件以苯并呋喃酮和4-吡啶甲醛为原料，经取代、肼解、氯代、胺解和成盐等反应，得到PTK787，总收率2
10、6.0%。市场及经济效益预测大量试验结果证明PTK787是一个强效安全、耐受性好、药代动力学性质优良的小分子VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，可以长期口服给药，且迄今没有中国专利，因此，具有良好的市场前景及开发价值。目前进度已完成结构确证、质量标准、急性毒性研究等临床前研究工作。四.氟酰褪黑素片（化学药品注册分类1）肿瘤辅助药，免疫调节剂氟酰褪黑素，经化学合成得到的化合物。该化合物经三步反应完成，总收率8%。产品具有免疫调节活性。通过吞噬细胞吞噬功能测试，溶血素及溶血空斑实验，玫瑰花结实验、迟发超敏反应实验，以及淋巴细胞转化、白介素II释放观察免疫功能。使用正常动物和环磷酰胺致免疫低下模型动物研究
11、表明：氟酰褪黑素增强吞噬细胞的吞噬能力。提高小鼠循环抗体水平，对脾细胞中抗体生成反应均有明显的促进作用，显著增加环磷酰胺抑制动物的循环抗体水平及小鼠脾细胞中抗体生成，对ConA刺激的脾细胞增殖有易化作用，促进IL-2产生。提高玫瑰花环形成率，增强抗原诱导的迟发超敏反应。恢复环磷酰胺引起的免疫抑制小鼠的玫瑰花环形成率及迟发超敏反应水平。对免疫低下动物有很好的保护作用。因此，氟酰褪黑素有希望成为一个合成免疫调节剂，用于肿瘤、老年慢性气管炎、感冒等免疫低下疾病的治疗。肿瘤、老年慢性气管炎、感冒等免疫低下疾病的人群每年有几亿人发病，急需棉衣调节剂治疗，但目前由于缺少免疫调节剂，使得这些疾病得不有效的治
12、疗。临床上常用的免疫调节剂只有两类：一是生物制品，一是中药，如干扰素、白介素、黄芪多糖、香菇多糖等，这些药物要么贵、要么疗效不确实、要么给药途径不方便，不便于长期应用。氟酰褪黑素是化学合成免疫调节剂，价格便宜、效果确实，可以口服，其作用与干扰素、白介素相当。因此，其具有十分广阔的市场前景。已申请专利生产设备需要多功能反应罐和分离设备，片剂生产线，包装设备。制备工艺已经成熟。按每年有1000万人服用200天氟酰褪黑素，每天用2片，其用量每年就是40亿片，如果每片售价定2元，则销售潜力为80亿元，其中，原料成本为0.01元，其他各种费用算0.19元，则每片药的利润为1.8元，估计年利润为36亿元。
13、完成合成工艺、制剂工艺、质量标准、药效、急毒研究。报价临床前资料的完成需研究经费500万元。五.新型非甾体抗炎药Darbufelone原料药及制剂（化学药品注册分类1.1）用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎。Darbufelone是美国Warner-Lambert公司研制的，用于治疗类风湿关节炎和骨关节炎的一种新型非甾体抗炎药物，是一种5-脂氧化酶和环氧化酶-2双重抑制剂，目前正处于期临床研究阶段。国外有专家预测，这种具有双重抑制作用的新药Darbufelone上市后的销售额将达到3亿美元，有望成为重磅炸弹型药物。炎症是一种常见病、多发病，对于炎症的治疗多选用非甾体抗炎药（NSAIDs），但长期
14、应用NSAIDs会引起胃肠道特别是胃粘膜的损害，据统计，目前近25%的NSAIDs治疗者会发生胃溃疡，在美国，每年有10万多人因此而住进医院，其中12%-15%因该副作用而死亡。研究表明NSAIDs对炎症的有效治疗作用源于对环氧化酶-2（COX-2）的抑制，药物对COX-2的选择性越强，胃肠安全性越高。Warner-Lambert公司研制的Darbufelone是5-脂氧化酶和环氧化酶-2双重抑制剂，是潜在的止痛和抗炎特性的花生四烯酸代谢抑制剂，在独立酶分析试验中，Darbufelone对COX-2的选择性是COX-1的150倍，是一种长效的药物，健康人体的药代动力学表明Darbufelone
15、在给药100mg以下药代一级动力学呈线性关系，在1，5，10，30，50或100mg剂量下，Cmax和AUC（0-）值都与剂量成正比，分别是0.02-1.0ml/l和1.8-131mgh/l,达峰时间tmax是2.8-8.0h,平均消除半衰期t1/2是95.6-139h。Darbufelone的胃肠道数据来自b期研究，涉及259名类风湿性关节炎患者，他们被随机指定分成四个治疗组:每日一次服用Darbufelone20mg、每日一次服用Darbufelone10mg、每日两次服用萘普生500mg、或者服用安慰剂。胃十二指肠内窥镜观察表明，10mg Darbufelone组与安慰剂组相同，没有患者
16、发生溃疡，相比之下，在为期6周的研究中，用萘普生治疗的患者4名发生了胃溃疡。此药已于2001年进入期临床。可以申请合成工艺中国专利。无高温、高压、催化氢化等苛刻条件。非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类具有重要应用价值的抗炎镇痛药物，临床上广泛用于急慢性炎症及疼痛的治疗。近几年发展起来的COX-2选择性抑制剂有效地降低NSAIDs的胃肠道副作用，是一类新型的NSAIDs。NSAIDs主要是通过抑制COX进而阻断PGs生合成过程来实现其抗炎作用的，选择性抑制剂COX-2能有效地治疗炎症，同时避免或减轻由于抑制维持人体正常生理功能所必需的COX-1而导致的副作用。据来自Decision Resouc
17、es的报告非甾体抗炎药市场展望的预测，在1998-2008年的十年间最新一代的非甾体抗炎药选择性COX-2抑制剂的销售额，在世界的七个领先市场（美国、英国、日本、德国、法国、意大利和西班牙）将促进整个非甾体抗炎药品种类的增长，每年将增长11.9%，将从1998年的38.0亿美元上升到2008年的116.8亿美元，增加208%，而常规的非甾体抗炎药的销售额将从1998年的28.0亿下降到2008年的19.2亿美元。目前国外上市的COX-2抑制剂有Merck公司的Vioxx（rofecoxib），有报道2000年该药销售额达3.7亿美元，Searle公司的Celebrex（Celecoxib）的2
18、000年销售额增长了78%，达26亿美元，这两个药被广泛视为巨型炸弹型药物。除此之外，关节炎最多处方的是萘普生、双氯灭痛、布洛芬。有报道目前正处于期临床的COX-2和5-脂氧合酶双重抑制剂Darbufelone对其他酶系统的附加作用可以提供比特异性COX-2抑制剂如Celebrex和Vioxx更强的作用，有望成为重磅炸弹型药物，受市场利益的驱使，Merck公司准备推出第二代COX-2抑制剂。目前我国市场销售的非甾体抗炎药大约有18个品种，属于COX-2抑制剂的有美洛喜康、尼美舒利等，销售形势看好。我们利用一年多的时间打通了Darbufelone的合成路线，并且完善了工艺条件，制备了足够量的样品
19、，目前已经完成临床前的药效、一般药理、急毒、致突变、制剂、质量标准，正在进行生殖毒性、药代、长毒等方面的研究工作，寻求合作企业共同开发该项目。六.泰妥拉唑原料药及制剂（化学药品注册分类1.1）H+,K+-ATP酶抑制剂，用于治疗消化性溃疡，包括胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合性溃疡、反流性食管炎、佐一艾氏综合症等疾患。泰妥拉唑是一种新型胃H+/K+-ATP酶抑制剂（质子泵抑制剂PPI）。该药由日本东京田边公司、日本三菱公司和日本北陆制药公司联合开发。已在日本提交上市申请。消化性溃疡是一种常见的多发病,包括。世界性分布，估计约有10-12%人口一生中患过此病。美国每年有400万人次患消化性溃疡,主要是
20、由吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激引起。八十年代末推出一种新型抗溃疡药物,即H+，K+-ATP酶抑制剂,它作用于胃酸分泌的最后一个环节H+,K+-ATP酶,因此可以抑制组胺、胃泌素和乙酰胆碱刺激膜受体产生酸。相继有抗溃疡药奥美拉唑（Omeprazole）、 兰索拉唑（Lansoprazole）、泮妥拉唑钠问世，其中以奥美拉唑最为畅销。开发泰妥拉唑具有以下几方面优势：H+,K+-ATP酶抑制剂与传统的抗酸剂，抗胆碱能药物及组胺H2受体相比，具有疗效高起效快、作用范围广、副作用小等优点,特别是该药治愈率高、治疗周期短、可以消除难治性溃疡危象。本品和奥美拉唑一样，对消化性溃疡较组胺H2受体拮抗剂有“明
21、显优势的疗效”，可能成为溃疡病的一线治疗药。本品药理研究结果表明：口服给药泰妥拉唑0.2mg/Kg 7天比奥美拉唑和兰索拉唑更显著，更有效地抑制组胺诱导的胃酸分泌，其抑酸活性为奥美拉唑的7倍。一项旨在比较各种质子泵抑制剂的稳定性的试验结果显示，在60，相对湿度75%的条件下考察8天，奥美拉唑分解后只剩下30%有效成分，而泰妥拉唑这一数据为77%，因此开发泰妥拉唑，其良好的稳定性弥补了奥美拉唑这一缺陷。本品价格便宜，适合国内大规模生产和使用。依据该合成路线，原料立足于国内，合成原料成本较低。约20000元/Kg（实验室小试成本核算），制剂成本大约0.15元/片（含10mg/片/日）,奥美拉唑的服
22、用剂量为20mg/片/日,在我国现售价为17元/片。相比较开发该药可取得较大的经济效益和社会效益。有专家预测胃溃疡总的发病率约占人口的10-20%。由于该药与同类药相比,其抑制H+/K+-ATP酶活性更强,对各种消化性溃疡均有效,其稳定性较同类药明显提高。因此此药具有巨大的市场前景。1国际市场美国消化性溃疡病患者约10%，美国发病率男性为10%,女性为5%,年发病400万人次；德国溃疡病患者约12.3%。现已批准上市的质子泵抑制剂有奥美拉唑（1988年上市）、兰索拉唑（1992年上市）、泮妥拉唑（1994年上市）以及雷贝拉唑（1998年上市）。这类药物一经上市即迅速成为抗消化性溃疡的主力军，欧
23、美一些国家把质子泵抑制剂药作为消化性溃疡的首选药。据国外资料报告，ASTRA公司的质子泵抑制剂奥美拉唑（商品名为洛赛克），1996年即成为世界头号畅销药，销售额达34亿美元，2001年销售额达60亿美元。泰妥拉唑作为奥美拉唑更新换代产品，各方面表现出了独特的优势。因此开发新型的质子泵抑制剂泰妥拉唑具有良好的市场前景。2国内市场我国根据少数地区调研，消化性溃疡发病率4.54%。随着我国社会发展,环境变迁,人口结构以及人们生活方式的变化,主要因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等引起的消化性溃疡发病率逐渐增高,成为一种常见病和多发病,给患者带来极大的痛苦,导致患者生活质量下降. 我国上海市居民消化性溃
24、疡的发病率为4.54%,占上海居民胃肠疾病发生率30.23%；北京、四川、辽宁等省市消化系统疾病发生率为23.66%。基于这些原因,消化性溃疡的治疗在临床上越来越受到重视. 因此开发生产安全有效的抗消化性溃疡药物已受到关注,并成为目前药物研究开发的热点和重点之一。在我国质子泵抑制剂药物奥美拉唑和兰索拉唑已被列入国家基本药物。相信各方面表现出了独特优势的泰妥拉唑会具有很好的市场前景。已制备足够量样品，完成了药理毒理、质量标准研究，稳定性考察，制剂研究等工作。正在优化合成工艺条件，寻求合作企业共同开发该项目。七.人参皂苷Re注射液（中药、天然药物注册分类1）抗休克中医认为人参大补元气，独参汤具有回
25、阳救逆的功能。人参的作用主要靠人参皂苷，在人参总皂苷中Re含量占30%，因此，Re可能就是人参功能的代表。人参皂苷Re药效研究分别采用胰岛素休克、烫伤性休克、缺血性休克、失血性休克、过敏性休克模型，证明其具有显著抗休克作用，使休克抢救成功率成倍提高，使死亡率大幅下降。目前，临床上休克抢救没有专门药物，只是对症治疗，人参皂苷Re抗休克活性是任何对症治疗药所不能比拟的，因此，其具有十分广阔的市场前景。动物急性毒性研究证明其LD50大于1g/kg。制剂是注射液，其性质稳定、质量可控。估计用1年时间完成临床前研究资料。该产品的原料是人参皂苷，生产设备需要提取罐和树脂柱分离设备，溶剂回收设备，针剂生产线
26、，包装设备。休克是临床急症，各种疾病发展到垂危状态，都进入休克，休克也是死亡的第一步，因此，对于休克的患者，临床是不惜一切代价进行抢救。然而，至今没有专门的抗休克药，休克患者都是对症治疗。人参皂苷Re的身份可以认为是抗休克辅助药，抢救休克时先给一支人参皂苷Re，可使休克抢救成功率提高，患者的预后好。我国每年抢救的休克患者约1000万人，如果每个患者在抢救时用1支人参皂苷Re注射液，其用量每年就是1000万支，如果每支售价定300元，则销售潜力为30亿元，其中，原料成本为10元，其他各种费用算2元，则每支药的利润为288元，同时，使更多的患者免于死亡，也为医生争光。完成提取工艺、制剂工艺、质量标
27、准、药效、急毒、一般药理研究。八.糖抚安胶囊（龙芽楤木总皂苷原料及制剂）（中药、天然药物注册分类5）功能主治益气养阴，清热生津。用于中老年轻、中度气阴两虚型型糖尿病（中老年气阴两虚糖尿病患者头晕、乏力症显，血糖不是太高时，用西药降糖，往往加重头晕、乏力之症，本品正好适宜于此类患者。其特点是能使血糖缓缓下降，并能有效改善头晕、乏力之症。重度糖尿病患者在服用西药降糖的同时，服用此药能使血糖下降后维持稳定不变，且有利于症状改善，因此，本品既可作为轻、中度糖尿病的治疗药，也可作重度糖尿病的辅助治疗药。临床应用人群极为广泛）。项目介绍 糖尿病是临床上最为常见的多发病，其发病率之高已为众所周知。近年本病呈逐年上升之势。目前由糖尿病及其并发症导致伤残和死亡的人数仅次于心血管病和肿瘤病，占第三位，成为世界最为关注的疑难病之一。经过大量的实验研究及临床观察表明，胰岛素分泌不足，引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱为本病的重要发病因素。目前西医多采用胰岛素、降糖药治疗，虽然能抑制病情，但药物副作用较大，停药后复发率较高，仍存在不少问题。特别是中老年气阴两虚证糖尿病患者，其头晕、乏力等症状较为明显，如降糖药用量掌握不当，或西药降血糖作用过猛，导致血糖突然下降，波动过大，往往会使头晕、乏力之症更加明显。因而这类糖尿病患者迫切希望有一种既能缓降血糖又能改善头晕乏力之症的降糖中
