1、选择性偏倚、观察性偏倚、混杂性偏倚（一）、选择性偏倚：主要由于研究对彖的确定、诊断、选择等方法不正确，使被选入的研 究对象与未被选入者（根据研究目的，应被选入）的重要特征具有系统的差异，或对比组Z 间的研究对象不均衡而产生偏倚。（1）种类:1入院率偏倚（们克森偏倚）：如屮风与癌肿的联系，屮风伴癌肿的病人比不伴有癌肿的患 者有较高的入院率。2医院对照偏倚：医院病例为选择样本时，如研究吸烟与屮风的联系，医院样木却选择了心 梗（MI）病人为对照纽.。克服这种偏倚方法：选择多种不同患病状况者作为对照纽.。3转诊偏倚：由于医院条件不一，收治种类有别，如在糖尿病专病医院与基层普通综合医院 屮研究屮风与糖尿
2、病联系。4检出率偏倚（检出征候偏倚）：如研究服用雌激索与了宫内膜癌联系时，由于服用雌激索 可以刺激子宫内膜生长，使子宫容易出血，增加了这部分患者的子宫内膜癌的检出率。065患病率一发病率偏倚：病例一对照研究或横断面调杏时，通常只选取现患病例，而无法对 U因该病而死亡或匕经痊愈或接受医学干预改变暴露状况的人进行调杏或排除该部分病例。 如在医院内调查大量饮酒是否会提高心肌梗死发病率的危险性。-克服此种偏倚的方法：应 用前瞻性队列研究或注意设计的严谨性。6易感性偏倚：如研究麻疹火活疫苗对麻疹预防作用时选择不同年龄组婴儿相比较。（团体 试验偏倚或超前时间偏倚。7无应答偏倚：调杏无应答所致，如人群中吸烟
3、状况的信访调查时，3（）天冋信答复率非吸 烟者与吸烟者有显著的不同。与之相反的是志愿者偏倚。8失访偏倚：研究对象的屮途退出。9非同期对照偏倚：（2）选择性偏倚的控制方法：1正确的科研设计：设立合适的、对于相互比较的各组都一样的诊断、纳入、排除标准，必 须根据随机原则，正确使用抽样或分配方法，使被比较各组有同等概率受到研究观察；必须 保证各研究对象的观察特点，疾病阶段、类型的统一性。2设立多组对照组；3提高丿/答率，减少失访率。（二）、观察性偏倚/信息偏倚。1、种类1冋忆性偏倚：如调查己作包皮环切术的15人中，只有11人准确报告手术史或白血病患 儿母亲与正常儿母亲的既往X线暴需情况比较屮，片血病
4、患儿母亲X线暴銘率更高。2调杳者偏倚（期望偏倚）：与期望性偏倚有关的还有：诊断性侃倚、暴露怀疑偏倚、测量 性偏倚。2、观察性偏倚控制的主要方法1以相同的方法从各组对象11获取资料;2冇关调查、检测项H丿M冇明确的定义、标准，以期*观获取和分析资料。3研究者应持严谨的科学态度，力求避免主观因素的干扰，并做好研究方法、检测技术的 质量控制。（三）、混杂性偏倚当进行因果推断时，如该因素与另一因素总是相互伴随或互有联系，且这两因素所研究 的疾病部有联系时，由于没有控制或排除另一因素对疾病的影响，因而导致被研究的因素与 疾病联系强度的歪山1,称混杂性偏倚。1、常见混杂情况1正混杂：混杂因素的存在使得研究
5、因素与疾病的联系强度加强。如研究花生与原发性 肝癌联系时，黄曲霉素感染可能成为混杂因素。2负混杂：由于混杂因索的存在使研究因索与疾病的联系强度减弱。2、 其他混杂情况1沾染：对照组内个体接受了实验组的实验措施。（导致两组间结果差异减少）2干扰：试验组内的个体额外接受了与试验措施相类似的措施。（两比较组养异增大）3误判：试验措施任意改变致使结果判断受到影响。（充分而周密的科研设计和严谨的科学 态度是避免误判出现的前提。）3、 混杂性偏倚的控制方法：（2006.12、04年问答）1限制：将潜在的混杂因子在选择对象时加以限制。如在研究活血化瘀屮药对属于血 瘀证冠心病影响时，剔除气虚、痰浊等与血瘀证常
6、伴随或有联系的症状。2配比：根据某个或几个可能的混杂因素在病历纟R分布情况，选择一对照组时，使该 组屮混杂因索的分布与病例组相同或相似，如：在性别和年龄方面的配比。（06.3随机化：随机化分配4分层：如要比较中西医结合治疗与单纯西医治疗急腹症的治愈率，不能单纯统计治 愈率，还应考虑到疾病的轻重程度分层比较。5多因素分析：二、机遇机遇是某事件出现的可能性（偶然性），其大小可用概率表示。（机遇所致的误差称随机 误差，是非人为因素造成的，是造成科研结果被歪曲的另一原因。1、偏倚与机遇的区别（2009年简答题）偏倚和机遇都能使结果被歪llll，偏倚是人为的，从理论说可以完全避免的；而机遇是客 观存在的
7、，不可能消除的。两者有木质的区别，可以归纳为两个截然不同的特征。1偏倚是单向性的，偏差方向一致（偏高或偏低）。偏倚只要找出原因、通过合理的设计 或控制原因，可以基本消除或减少到最小程度。2机遇是可变性的，它表现为双向性，时大时小，时正时负。机遇由于抽样研究的偶然 性无法消除，样本与总体总是有差异，因此不可避免，只有通过完善的实验设计以减少它, 并通过统计学显著性检验及其他方法加以识别和估计。三、准确度与可靠度（衡量研究结果真实性的两个指标。）（04年填空）1、 准确度：研究结果与真实情况符合的程度，就某一具体观察来说，准确度是指观察值与 真实值相接近的稈度。（评价观测结果的首要指标）（04年选
8、择）1内部准确度：该研究结果符合所研究样木真实情况的正确程度，它仅是衡量该结果对 于某特定状况下特定人群的价值。（严格纳入标准一-外推性差2006. 12）2外部准确度：研究结果应用于与其相类似的一般人群的正确程度，即外推程度，又称 外推性或普遍性。（具有内部准确度的不一定具有外推性，如某屮药复方对轻型高血压有效, 说明它具有内部准确度，但外推至一般高血压人群时，不具有外部准确度。2、 可靠度：重复观测某一相对稳定的事物或现象时，其多次测定结果彼此相接近的稈度。 （可靠度是测定值与均数关系的指标，不能说明测定值与真实值的关系，可靠度高的测定不一定是准确的，因为它可能系统的偏离真实值，比如测最的
9、仪器本身就存在问题。） 第四章、临床医学研究设计概要（重要！-、临床研究的主要环节（三大环节九施加因素、研究对象、研究效应。1施加因素：尤其注意中药的标准化与稳定性。（2006.12）A、标准化：如临床研究屮，构成处方药的药物及其种屈、产地（气候、土壤酸碱度、 种子筛选、播种时间、收割时间）、规格、炮制、工艺流稈、质量控制指标、服药方法、 剂量、疗程、给药途径、用药间隔等均应有明确的规定。B、稳定性：施加因素各组分及有关条件在研究过程中必须恒定；同一组别不同个体施 加因素M该一致；可能影响实验效应的非实验性措施必须处于均衡状态。如研究吸烟与肺癌 的联系时，什么是“吸烟”以及对吸烟的暴館时间和剂
10、量必须有明确的标准。2研究对象：同质性与代表性，符合“重复性”原则。3研究效应：施加措施或暴露因索作用于研究对象所呈现的结局，或研究对象对施加因索 作用所产生的反应。结局指标的特性：A、关联性；B、客观性C、准确性；D、可靠性；E、灵敏性；F、特异 性。什么是临床效应指标的客观性？如何保证其客观性？（04年问答）1、 临床效应指标的客观性：（1） 是指标木身具有的客观特性：1该指标能通过适当的手段和方法被客观的度量和测最，并以一定的量表述H观测值，即定 量指标或硬指标。；2指标本身虽有客观表现，但检测的结果只能定性的描述，即定性指标；3白觉症状：受试者的主观感觉如眩晕、乏力、疼痛、短气等难以被
11、客观度量和检测，即软 指标。（2）是指度量、观测的客观性：即观测、度最的结果应是恰如其分的，能真实的表述 其状态及程度。2、 为保证其客观性，应努力做到：选择木身具有较强客观性的指标；应用科学的方法建立 对软指标观测的量化体系；减少、克服研究者本身的观测性偏倚。二、临床科研设计的四个基本原则：对照原则、随机化原则、盲法原则、重复原则。（1）对照原则：对照的方法1空白对照：实验对照；标准对照；白身对照；相互对照；配对对照； 安慰对照（特别适用于患者有某些尚无有效治疗手段的疾病一06. 12）；历史对照（2） 随机化原则1） 随机抽样和随机分配需满足的条件（随机化涵义）总体屮各个个体在完全均等的机
12、会下被抽取或分配。即随机化包括随机抽样和随机分 配2方面内容。（10 ）1同等概率原则；不受研究者和研究对象主观意愿左右；不确定性原则。2） 随机化意义：随机化意义在于使被抽取的观察对象能最好地代表其所来源的总体人群，并使受试对象在分 组屮避免选择性偏倚，从而使备比较组间具有最大程度的可比性。3） 随机抽样常用方法有：单纯随机抽样；系统抽样；分层抽样；整群抽样。4） 随机分配的常用方法：（04年 填空）1简单随机化：进行研究对象的抽取或分配。（随机数字表、计算器上随机数字键、多中心 随机对照试验）2区纟H随机化：根据受试者进入研究时间的先示顺序，将其分成内含相等例数的若干区组, 而后，区组内的
13、受试者被随机分配至不同的组别。区组随机化的优点：A有利于保持组间例数相等；B有利于保持组间的可比性（尤 其在疾病严重稈度有明显时间性或季节性时）（2006.12.选择题）区组随机化的缺点：如果不是双盲实验，同时研究者又知道区组含量大小，容易事先 知道每一区组最后一名患者的分组去向，而导致选择性偏倚或期望性偏倚的产生。（克服此 缺陷常设计区组的例数含量至少为组数的2倍。3分层随机化：根据对疾病的转归、预后可能产生影响的有关因素或临床特征（如年龄、性 别、病情、病程等），将进入研究的受试者分为若干层次，然后在层内再将受试者随机分配 至不同的组别。（按就诊顺序单双号分配为半随机分配，04年 填空）5
14、）随机化成功与否的评价：1组间基线特征的均衡。基线特征是指研究对象被纳入研究的那一时点的临床特征。2游稈检验。游稈是指在一个按时间先后顺序排列发生的过稈屮，同一事件（符号）构成 的一个序列。纽成游程的事件个数称为游程长，不同游程先示出现的次数称为游程数。（AABB 与 ABAB）（3）盲法1） 临床研究中盲法的意义？（10年）进行盲法的临床研究其主要目的是为了克服可能来白研究者或受试者的主观因素所致 的偏倚，例如期望性偏倚、测量性偏倚。诊断性试验中盲法的含义？诊断性试验屮，盲法是指临床医生在进行诊断性试验研究时，应是在不知道受试者真实 情况的前提下对受试者进行判断。它包括2层意思：是进行诊断性
15、试验和解释试验结果应 由不知道受试者金标准诊断结果的医师完成;是进行金标准检杳和解释结果的意思也应是 不知道受试者诊断试验结果的。2） 设盲的水平A、 单盲法：即对受试者设盲（无法克服来H研究者的偏倚）B、 双盲法：（受试者、临床观察或数据收集者、结局评价者、数据分析者）也可称四盲。3） 盲法的实施与管理：（理解）1药物临床试验实施盲法研究时，需使各组别药物（包括安慰剂）在外观的形状、大小、 颜色，乃至味道、给药的途径、方法、次数上保持一致；2药物临床试验若试验约与对照线的剂型不一样，双盲法的实施可采取：试验药+与对照药 剂型一样的安慰剂；对照药+与试验药剂型意义的安慰剂，并分别编上密码；3在
16、不等的随机对照屮，可将试验药物与对照药按照受试对象的组别及其进入研究的序号 事先混合统一编码；4实施双盲法的过程屮，需要“局外”的管理、监督者，他们仅参与设计、编码、资料的 保管。5实际工作屮，某些临床试验只能是非盲性的。6为了保证盲法实施，研究人员应白觉遵循盲法实施的有关规定。7研究者应提高执行计划的依从性。8在实施双盲措施屮注意伦理上的可接受性。（4） 重复的原则。（要求受试样木具有代表性）（5） 严格遵守临床设计原则的目的：1保持组间的可比性；报大限度减少认为的偏倚；减少随机谋差，以保证研究结论的科 学性。三、设计方案分类的基本原则（2006. 12）1）样本的方向:是指样本（研究对象）
17、被纳入研究时,处理（观察）因素对于结局的时间 关系。据此可分为：前瞻性研究（如随机对照试验、队列研究）；I叫顾性研究（病例-对照研 究）。（2006. 12 :吸烟与肺癌的关系）2）研究者能否主动控制试验性措施（处理因索）。据此可分为试验性研究（如随机对照试 验、随机交叉试验）和观察性研究（如队列研究、病例-对照研究、横断面研究）。T型设计方案：前瞻性试验性研究，如随机对照试验（RCT）也称试验性研究II型设计方案：前瞻性调查性研究，如队列研究III型设计方案：冋顾性调杳性研究，如病例-对照研究。II和III也称分析性研究。IV型设计方案：描述性研究或历史对照或专家评述。（不设同期对照组）四、
18、常用设计方案：（各个方案的优缺点）一、I型设计方案（随机对照试验RCT、随机交叉试验、半随机对照试验、同个体自身前 后对照试验）1特点：1试验措施为研究者所控制；2由因到果的研究，结局在样木被纳入研究时不存在；3同时设置对照组。2、类别（一）随机对照试验也称随机平和对照试验（简称RCT）非常重要2010 : RCT描述哪些 内容？ RCT样本含量与什么有关？（诊断标准、纳入标准、排除标准）（1）设计模式：（2） 设计要点：1根据研究目的，在确定了受试对象的标准（诊断标准、纳入标准、排除标准）Z后，将符 合标准的受试对象随机分配到实验组和对照组；2实验组接受试验性措施（如新药），对照组接受对照措
19、施（如阳性对照药或安慰剂）。3常需同时设盲。4经过同期的观测，并记录两纟R阳性结局和阴性结局。5进行相关统计分析。（3） RCT的优缺点：1优点：A、 已知或未知的混杂因素可以由于随机分配而相同或平衡，纽间基线特征可比性强；B、 由于根据诊断标准、纳入标准、排除标准建立了合格的研究对彖，及施加因素、效应指 标的标准化，易于使研究得到重复验证，保证了试验的重复性；C、结果及结论较可靠，同时常与盲法结合在一起，统计学分析建立在随机对照、盲法的基 础上，具有更强的说服力。2缺点：a、 需要耗费较大的人力物力和时间；b、 严格执行有关规定有时有一定因难，故适川范围受到限制。（针灸的盲法难实施，06.
20、12）c、 有时涉及医徳问题。（4） RCT的适用范|韦：多用于防治措施的效果评价、疾病预后因索的研究以及某些类型 的病因研究、药物不良反应的研究。随机对照试验是在人体身上进行的真正试验。在判断药物效果的真实性方面，随机对照试 验被认为在所有的研究设计屮论证强度最强。 自身前后对照实际上没设对照一06. 12（二）随机交叉对照试验1、设计要点：1根据研究目的，在确定受试对象的标准示，将受试对彖随机分配至中组和乙组；2将观察期分为2阶段，在第一、笫二阶段Z间需要药物残效消除期；3在第一阶段甲纟R受试对象接受试验性措施（新药），乙组接受对照措施（如阳性对照药或 安慰剂）。4第二阶段，甲组受试对象接
21、受对照措施（如阳性对照药或安慰剂），乙组接受试验性措施 （如新药）。5经过两个阶段观察其的观测，并分别记录两纽两阶段不同时点备冇关指标。6进行相关统计分析。模式图如下:2、优缺点1）优点：2门身对照，可减少个体羌异对研究结论的影响;3每一病例既可作对照组成员，乂可谓实验组成员，所需样木数量较小。2）缺点：1观察时间有延长倾向，以期第一阶段治疗残余效应不对第二阶段的观察产生任何影响，但 实际上常有困难。2某些病例，由于两阶段间的间隔没有任何治疗，对病情不利。3难以保证每一观察病例都完成两阶段的质量。3、 适用范围临床试验屮，常用于某些病情较稳定的慢性疾病，用药期间病情有可能得到控制，但停 药示病
22、情又易重现为宜。对于急性病、重症病作为研究对彖或以病死率作为疗效评定指标的 研究不适宜。4、 注意事项：1在结论推导的时候，必须充分考虑残余效应的作用；2化学药物的残余期至少为该药或其代谢产物的半衰期的5倍。中药复方的残效期难以 确定，需进行预试验加以估计；3第一第二阶段Z前残效期较长，期间无任何治疗，研究者及受试对象要严格按计划执 行依从性。二、II型设计方案（易产生诊断怀疑偏倚）1、 特点：1试验措施不能为研究者所主动控制；2结局在样木被纳入研究时不存在；3对照组的设立（同群体或不同群体）。2、 类别：队列研究（又称群纟R研究）通常是从现在时点开始（称同时性前瞻性队列研究）或过去时点 开始
23、（称冋顾性队列研究或历史性队列研究或非同时性前瞻研究），把特定群体根据暴露于 假定因索的有无（或多少）、或接受防治措施的有无分组并同时随访，以观察其结局，从而 推断暴霜因素与疾病的关系或防治措施的效能。【常用于新药上市后的安全性监测。】如：1963年报告的反2停与婴儿肢体缺陷症关系的队列研究。3、队列研究的优缺点（2006.12）1） 优点：1前瞻性研究，可使备项衡量指标标准化；2可以比较全面、正确地描述疾病的自然史及结局，可以计算发病率；3可用于一种因索与多种结局关系的研究；4容易制定措施以防止沾染与干扰；5可将己知的混杂因素通过对研究对象标准的限制，适当的配比等减少其影响。6对照组样木量相
24、等时易取得统计学处理的有效结果。2） 缺点：A费时、经费大、需要大量人力；B由于非随机分配，不能保证未知混杂因素在两组Z间完全均衡；C由于难以保证盲法比较，通常对暴嘉组赋予较大关注，容易产生期望偏倚，如诊断怀疑偏 倚；D 般随访时间较长，易于产生失访人群，而影响统计效能。E不能用于罕见病的研究。（不同群体队列研究缺点除上述外还由于其两组观察对象来于不同人群，两组基线特征缺乏 严格可比性，从而导致结局评定偏差。相对危险度即暴露纟ft发病率与非暴露组发病率之比，表不暴露因素与结局联系的强度，用 RR表示。RR=a/（a+b）/c/（c+d）【RR二1时，暴露于某因索者和非暴露者患某病危险 性相同；
25、1RR2时，有可能有某种未被发现的偏倚或混杂因了造成；RR5则混杂可能性 较小，而因果联系可能性较大。】 （10年RR计算）三、III型设计方案（易产生选择性偏倚、冋忆性偏倚和暴露怀疑偏倚）1试验性措施不能为研究者所主动控制；2对照组的设立可能是同期性的。3结局在样本被纳入研究时已存在。2）类别：病例-对照研究、横断面研究。A、病例-对照研究（如对于肺癌和吸烟关系的调杏）3）设计要点1根据研究目的和规定标准选择具有某一特征（患某种疾病）的患者作为病例组，将另一组 不具备这一特征（不患该种疾病）人群作为对照组；2冋顾性调杳与疾病可能的相关因素；3分析各种因索与疾病的因果关系。4） 计算比数比OR
26、 ,以估计暴霜因素与研究结局的联系强度。OR二（a/b）/（c/d）=ad/bcOR二1时，提示暴露于某因素者和非躲露者患某病的危险性相同；1 5时，则混杂可能性较小，而因果 联系可能性较大。5） 优缺点优点：1节省时间、人力、物力、财力；2不存在选择性治疗和医疗道徳问题；3所需样本含量少，使用于少见病的研究；4在同一个研究中可以同时调查多个因素与一种疾病的关系。缺点：1可比性弟，难以保证已知的混杂因素在两者的均衡。2可能遗漏与疾病有因果关联的暴露因素。3易于产生偏倚，如：A选择性偏倚，包括进入率偏倚（遗漏）和诊断错误；B冋忆性 偏倚，某些资料难以从病史和询问中获得（如暴霧的时间、剂量等），或
27、难以证实被调 杳者所提供的资料；C来自非盲法所致的调杏者偏倚，如暴歸怀疑偏倚等。4无法确定暴露和菲暴露人群屮疾病的发病率，只能计算出0R作为相对危险度的估计值;（探讨某一不良事件是否由某一药物引起时，病例对照研究是常用的一种方法。B、横断面研究暴露于某因索+患病不暴露于某因索+患病暴露于某因素+不患病不暴露于某因素+不患病如人口调查或许多疾病的研究如职业病、地方病、冠心病、慢性支气管炎、肿瘤、急性传染 病、急性屮毒等，可获得患病率的统计和某些可能的致病因素。四、IV型设计方案描述性研究：（从后果进行研究）五、有关设计方案的评价（-）设计方案的优劣必须考虑的儿个条件：1在设计中，执行上述关于设计
28、的几项原则（对照原则、随机化原则、盲法原则、重复原则） 的程度如何？也就是是否随机分配样木，设立“均衡”的对照组，实施盲法措施等。2前瞻性研究还是冋顾性研究？3试验性研究还是观察性研究？4样木的选择是否代表总体（同质性）？样木的大小是否恰当？5主要环节（研究对象、施加因素、结局指标）有关衡量的各项指标是否标准化？6是否有利于资料分析和统计学的处理？7设计的 I-对性和可行性如何？（二）设计方案的论证强度A、 该设计对于可能出现的偏倚和误差的克服稈度？B、 其研究结果的内部真实性（内推性），即对于该研究样本的真实性如何？C、 其研究结果的外部真实性（外推性），即该研究结论推及该研究总体人群时的真实性程 度。论证强度：I型II型III型IV型六、关于设计方案的选择1随机对照试验：多川于防治措施的效果评价、疾病预麻因素的研究以及某些类世的病因 研究、药
