1、4.2.4称量题目编码共11页第 2 页冻干粉针工艺流程及环境区域划分示意图。图例 D级区 C级区 B级区 A级区 非最终灭菌无菌冻干粉注射剂工艺流程及环境区域划分示意图第 3 页4.2.4.1按处方及SOP要求配料，记录原辅料代号、品名、批号并做好称量记录。4.2.4.2称量及计算必须复核，操作人、复核人应在记录上签名。4.2.4.3剩余的原辅料应封口贮存。4.2.4.4天平及其他称重设备每次使用前应校正，并定期由计量部门专人校验，校验结果应予记录。4.2.5配液4.2.5.1配制药液用的注射用水必须符合要求。4.2.5.2按品种进行在线控制。如测定PH值等。4.2.5.3凡接触药液的设备、
2、管道和容器具，应根据SOP进行清洁，必要时进行灭菌处理。4.2.5.4在线控制用计量器具应按SOP要求校验后方可使用。4.2.5.5按批生产记录及SOP的要求做好各种记录。4.2.6过滤4.2.6.1在除菌滤器前采用适当的预过滤器，使用0.22m的滤器做除菌过滤。使用时，所有过滤器需用注射用水淋洗，并在灭菌后做完好性检查。4.2.6.2药液过滤后，除菌过滤器须再次检查其完好性。4.2.6.3应取少量除菌过滤前的药液，进行菌检，监控微生物污染状况。4.2.6.4除菌过滤器不得隔天使用，除非通过验证。4.2.7灌装4.2.7.1灌装管道、针头、灌装用具等使用前用注射用水洗净并经灭菌，应选用不落微粒
3、的软管，特殊品种的设备及器具应当专用。4.2.7.2直接与药液接触的惰性气体或压缩空气，使用前应经净化处理，其所含微生物微粒、无油项目应符合规定要求，所有惰性气体的纯度应达到规定标准。4.2.7.3单向流保护罩发生故障时，应采取应急措施，灌装过程中发生污染，并应适当抽样，将发生故障的产品分开，做好标记，只有调查的结果证明故障对产品质量未造成影响时，方可将出现故障的产品并入同一批内。4.2.7.4单向流出现暂时故障重新开始灌装前，微粒监测的结果应符合标准。4.2.7.5灌装过程中应定时进行装量检查，每半小时一次，装量出现偏差时，应及第 4 页时进行调整。4.2.7.6已灌装的半成品在放入冻干腔室
4、前，应在单向流保护下存放，以防止污染。4.2.8冻干4.2.8.1冻干腔室应使用除菌过滤器，冻干结束后，以除菌过滤器的氮气或空气平衡腔室的真空。小瓶应在略有真空条件下，如-20KPa条件下压塞，以保证封口的完整性。4.2.8.2冻干腔室应定期进行在线清洁。4.2.9压盖4.2.9.1压盖作业的级别不低于100000级。4.2.9.2如在同一无菌操作区内进行压盖与灌装，铝盖应予以灭菌，并有防止微粒污染的措施。4.2.9.3小瓶的封口完好性应予验证。4.2.9.4应严格控制好压盖压力的上下限，确保产品的密封性。4.2.10包装4.2.10.1外包装作业中应进行目检，剔除外观异常的产品及铝盖松动等疵
5、品。4.2.10.2贴签、包装及装箱过程中应经常检查包装材料上的品名、规格、批号、有效期、数量是否正确，内外箱标识及内容是否一致。4.2.10.3包装结束后应及时清场，并填好清场记录，并将包装品交待验库，检验后入库。4.2.11无菌区清洁与消毒4.2.11.1无菌操作区内消毒用的乙醇应除菌过滤。4.2.11.2应使用不易脱落微粒经灭菌的清洁工具，地面清洁所用拖把等应予灭菌，不可灭菌时，则应消毒处理。4.2.11.3无菌操作区不得存放潮湿的清洁工具。4.2.11.4无菌室应有专用的清洁规程及环境监控计划。4.2.11.5按清场管理的有关规定进行清场。4.3工艺卫生和环境卫生4.3.1物流程序：原
6、辅料半成品（中间体）成品（单向顺流、无往复运动）第 5 页4.3.2物净程序：物品前处理消毒、清洁区4.3.3人净程序：人门厅更鞋（一）更衣（一）洗手、脸、腕更鞋（二）更衣（二）洗手、手消毒更衣（三）手消毒洁净区4.3.4人净标准：区域清洁标准清洁部位洁净区无尘粒、无污染身体清洁（7）次/ 周戴口罩、手套必需更衣、鞋、帽必需一般区常规常规4.3.5工作服标准：洁净服选用防静电、无尘、耐酸碱、耐蒸汽灭菌、不剥落纤维、不断线等四连体无菌衣，必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。4.3.6洁净区利用臭氧熏蒸法对空间消毒，75%乙醇等消毒剂对地面物品和接触药品的机械表面进行消毒，用强碱液对
7、容器具进行处理。厕所利用清洁剂进行清洗除垢，甲酚皂除臭消毒，一般区采用常规法进行处理。4.3.7本产品工艺过程中所需的SOP名称及要求序号名称要求1人员进出无菌区净化的标准操作程序严格按照洁净区人员更衣程序进行2冻干粉针剂配料系统标准操作程序严格按照规定程序进行，并认真核对各品种、规格、名称、批号、重量等。3冻干机岗位操作程序按照冻干机SOP程序执行冻干室应进行在线清洁4超声波洗瓶机岗位操作程序定期清洗冲瓶管道，防止污染5胶塞清洗灭菌岗位注射用水清洁做好记录6灌装岗位标准操作程序灌装用具使用前用水洗净并灭菌，进行装量检查7轧盖机岗位操作程序铝盖应灭菌，验证小瓶封口是否完好8筒式除菌过滤器标准应
8、使用0.22m的滤器作除菌过滤，注射用水淋洗并灭菌，滤器不得隔天使用9洁净区清洁、消毒标准消毒用乙醇应除菌过滤，应使用灭菌的清洁用具10印字贴标机岗位标准程序按照条文规定执行，整理记录11目检岗位标准程序剔除外观异常的产品及铝盖松动等疵品12抗生素瓶半压塞灌装机的标准操作程序灌装管道、针头、灌装用具使用前用注射用水洗净并经灭菌灌装过程中应定时进行装量检查，装量出现偏差时，应及时进行调整第 6 页4.3.8原辅料、中间产品和成品的质量标准和技术参数贮存注意事项4.3.8.1原辅材料、中间产品和成品的质量标准：见各品种质量标准4.3.8.2一切原辅料、半成品、成品必须在清洁环境下存放，严防异物污染
9、药品。4.3.8.3 中间体、半成品的贮存，应有明显的标记，放置有序，分批号整齐摆放。4.3.8.4贮存室必须清洁、干燥，合格、不合格与待验品种应分别码放，有明显的标志。4.3.8.5出入库要按规定的程序办理，需要在车间存放的原辅料包装材料，不超过两天使用量，用量较少的原辅料可以结合其特殊性，允许车间暂存，待该品种结束后集中办理退库手续。4.3.8.6注意安全，生产前后应随时进行安全检查4.3.9中间产品的检查方法与控制工序质量控制点质量控制项目频次制水纯化水电导率1次/2h或在线监控微生物1次/周注射用水PH值、氯化物、氨盐1次/2h或电导可设在线监控中国药典1次/月洗瓶过滤后注射用水澄明度
10、定时/班洗净后玻瓶清洁度1次/2h干燥、灭菌温度、时间1次/班灌装灭菌后胶塞最终淋洗水灭菌后玻瓶2次/班灌装后半成品装量随时/台封口西林瓶铝盖松紧度包装在包装品异物检查、每盘标记随时/班印字内容、字迹装盒数量、说明书、标签标签内容、数量、使用记录每批装箱数量、装箱单、印刷内容每箱第 7 页4.3.10需要进行验证的关键工序及基工艺验证的具体要求内容分类验证对象验证要点说明厂房辅助系统纯化水系统供水能力达到设计标准；水质达到中国药典标准注射用水系统中国药典标准并须作澄明度检查净化空调系统高效过滤器检漏、压差生产厂房布局及气流方向合理，温湿度、洁净度达到规范标准充氮保护用N2系统纯度（符合工艺要求
11、）微生物1CFU/m3压缩空气微生物1CFU/m3、压力、无油性纯蒸汽系统胶塞、无菌药液接受罐的灭菌应用纯蒸汽，纯蒸汽的冷凝水应达到注射用水标准生产设备及工艺瓶子洗、灭菌设备洗瓶效果：最终淋洗水样澄明度检查/不溶性微粒符合中国药典要求干热灭菌：微生物（不得检出）、细菌内毒素（下降3个对数单位）洗塞机及洗塞程序洗塞效果：最终淋洗水符合标准配制罐系统能力及功能：如升降温速度等灭菌柜用于口罩、工作服、手套、过滤器、灌装机部件等的灭菌柜应做灭菌程序是否达到设定标准的验证试验。药液除菌过滤器除菌能力：符合除菌过滤器要求。灌装机装量达到中国药典要求。冻 干产品理论指标及稳定性达到标准压 盖完好性外观检查，
12、手拧铝盖时，不得有松动现象清洁验证测前批残留物，通过验证应确定已清洁设备存放时限，即再次使用时，关键表面微生物仍能达标的最长存放时间在线灭菌配制系统可按中国药典灭菌法要求验证。培养基试验本试验为无菌保证能力的综合考察试验，每年2次，每次3批，每批灌装量不得低于3000支或正常生产批量，微生物污染概率不得超过0.1%贴标机条形码识别，标签计数功能第 8 页4.3.11包装要求，标签、说明书（附样本与产品贮存方法及有效期）4.3.11.1认真搞好环境卫生，生产中废料应及时清理，保持室内整洁畅通。4.3.11.2与生产无关的物品不得带入操作室，严禁吸烟和随地吐痰。4.3.12说明书贮存方法4.3.1
13、2.1标签、说明书、小盒、中盒等应有专人负责，实行专库上锁管理，对印有批号标签的处理，应按有关标签管理制度执行。4.2.12.2质检员及各工段兼职质量监督员应随时检查标签、说明书的贮存情况，防止事故发生。 4.3.13辅料的消耗定额，技术经济指标、物料平衡以及各项指标的计算方法。 4.3.13.1成品率成品量100%理论量4.3.13.2合格品率合格的成品量总成品量4.3.13.3物料平衡计算标准操作规程4.3.14原料的消耗定额：见分则。4.3.15辅料的消耗定额：4.3.16设备一览表及主要设备生产能力设备名称型号台数生产能力制造商超声波洗瓶机KCQ10024000B/h上海千山远东隧道式
14、灭菌干燥机ASMR920/86全自动胶塞清洗机CDDA-12腔体容积1800L上海欣丽实业配液罐BQW-50容积50L扬州联球净化灌装加塞机KSLX200-500支/分真空冷冻干燥机GZLYZ20全自动铝盖清洗机CDDA-2L12A腔体容积1900L轧盖机KZG18SHL-2570上海理贝包装第 9 页4.3.17技术安全及劳动保护4.3.17.1技术安全4.3.17.1.1操作人员必须穿戴好洁净的工作服、帽、鞋，并不得穿工作服离开车间，直接接触药品生产的操作人员要戴好口罩、手套，头发不得外漏、不得化妆、不得戴耳环、戒指，操作人员外出回岗位，必须洗手消毒。4.3.17.1.2患有传染病、皮肤病
15、、体表有伤口者，严禁接触药品生产。4.3.17.1.3经常保持生产场所的清洁卫生，操作间必须地面整洁，无积水，窗明案净，有五防（防尘、防虫、防鼠、防蚊、防蝇）措施，室内墙壁无脱落物，工具用具定点放置。4.3.17.1.4操作人员对设备、容器、管道应经常保持清洁，符合清洁标准，方可投入生产。4.3.17.1.5一切原辅料、半成品、成品必须在清洁环境下，严防异物污染药品。4.3.17.1.6包装材料必须保持清洁整齐，不得乱放，未彻底清洁前不得进入生产区。4.3.17.1.7每次生产结束后，必须进行清场，经检验合格后，方可投入下批生产。4.3.17.1.8中间体、半成品必须装在规定的洁净容器内，防止
16、污染。4.3.17.1.9工作服按规定及时清洗，一般生产区每周清洗二次，洁净区每班洗一次，手套、口罩随时清洗。4.3.17.2劳动保护4.3.17.2.1操作人员应穿戴规定的劳动保护用品,这既是洁净生产的需要,也是劳动保护的需要。4.3.17.2.2 机器设备的传动装置要安装好保护罩或盖板。4.3.17.2.3 无菌室臭氧熏蒸消毒时，操作员应离开无菌室，消毒结束后，应开启风机通风，置换后，方可进行操作。4.3.17.2.4 本公司对职工定期进行体检。第10页 岗 位 口 罩手 套工作鞋拖 鞋工作服 个/月副/月双/季双/半年套/年配 料过 滤灌 装冷冻干燥压 塞轧 盖贴 签装 盒装 箱4.3.
17、18劳动组织与岗位定员岗 位定 员 班 次班 次配料、过滤班目检、贴签外 包4.3.19 工艺卫生4.3.19.1生产区域保持地面整洁，门窗玻璃、墙面、顶棚洁净完好。设备、管道、管线排列整齐并且包扎光洁、无跑、冒、滴、漏。容器、工具按规定定点放置，并保持清洁。4.3.19.2 应定期进行清洁，生产区的清洁应按洁净区的清洗、消毒的标准操作程序和一般生产区清洁规程规定执行。4.3.19.3 质量部要按洁净室检测办法，定期对各区的工艺卫生及洁净度、菌落数进行检查，并记录，生产部门根据检测结果对空调系统进行必要的处理及对室内进行臭氧熏蒸消毒。生产车间管理人员，各岗位负责人、生产部均应按各自的职责对生产
18、区的工艺卫生进行检查和抽查。第11 页4.3.19.4 操作人员进入操作间必须按人员进出无菌区净化的标准操作程序、人员进出十万级洁净区标准操作程序规定执行。4.3.20成品容器、包装材料的要求：直接接触药品的内包装容器、包装材料必须达到药用要求，有药用包装材料和容器注册证。外包装材料按质量标准要求的尺寸材质和内容设计、印刷。4.3.21偏差及不合格品处理：生产过程中出现偏差和不合格品分别按生产过程偏差处理管理制度和不合格品管理制度处理。4.3.22附录（常用理化常数、计算公式及换算表等）4.3.22.1度量衡使用公制用下列符号表示度m：米量l ：升ml：毫升（千分之一）ul：微升（百万分之一升）衡kg：公斤（1千克）g：克（一千毫克）mg：毫克（千分之一克）ug：微克（百分之一克）4.3.22.2百分比浓度用“%”表示。4.3.23附页（供修改时登记、批准日期、文号和内容）修改批准日期文号内容：
