1、在北美市场上抗感染药居第四位，增长16%，为83.56亿美元；在欧洲市场居第四位，增长4%，为51.72亿美元；在日本市场上居第三位，增长9%，为50.72亿美元。到1999年6月的一年中，抗感染药居领先类别的第四位。其中美国抗感染药居增长最快的第2位，为16%。日本市场抗感染药增长11%，推动着日本药品销售增长，使日本低迷的医药市场出现复苏。2112世界头孢菌素开展状况 世界头孢菌素类在抗感染药物中占较大比重，目前其销售额约占抗感染药销售额的40%，有的国家高于这一数值。1998年头孢菌素世界销售额为70.73亿美元，居领先的各类药物中的第五位，较上年下降了1.2%。与1995年的102.2
2、亿美元销售额减少了许多，这主要是受几种畅销的品种专利期满或即将期满，产量增加，价格下降等因素的影响。但全球对头孢菌素的消费量有增无减。1985年世界头孢菌素产量为1400吨，1995年达4700吨，1998年估计产量可达5600吨左右。从美国的销售额看，头孢菌素占据抗生素市场首位45%，其次为青霉素15%，喹诺酮类11%，四环素类6%，大环内酯类5%，其他类占18%。1997年美国抗生素销售额24.049亿美元，占美国药品市场的3.0%。在美国，因控制医院感染、化疗和手术康复等预防性应用的扩展以及专利保护期满，为头孢菌素类等抗生素感染药提供了最正确的市场时机。据日本厚生省1997年统计，药品生
3、产增长0.8%，到达61478亿日元约522亿美元，扭转了下降的态势，其中抗生素产值到达4335亿日元约36.81亿美元，占总产值的8.4%，比1996年增长10%。1998年日本抗生素销售额到达6100亿日元约55.5亿美元，其中头孢菌素占49.34%，为3009.5亿日元，口服头孢菌素为1446.4亿日元占口服抗生素的45.2%，注射用头孢菌素为1563.1亿日元占注射用抗生素的53.9%。2113头孢菌素开展预测 据预测，世界头孢菌素需求量将稳步上升表1。而销售额将继续下降表2。2114中间体母核开展状况 头孢菌素中间体母核的需求量，随头孢菌素用量的增长也将不断增加。7-ADCA 199
4、8年世界需求量达2300吨，预计到2005年将到达2760吨，年增长率为2.5%，目前价格约80美元/kg。7-ADCA的世界市场主要由DSM-Gb集团和瑞士的Biochemie公司所控制。Gb公司现已开发出生物技术工艺生产7-ADCA，据说本钱较低，并投资1.3亿美元建厂，将于2000年下半年投产。届时竞争将更加剧烈，价格也会因势而变。7-ACA 1997年世界需求量约1700吨，预计2000年到达2000吨，年均增长5.88%，目前价格已从200-210美元/kg下降为120美元/kg。在7-ACA的市场上由Biochemie和Antibioticos两个公司所控制。生产销售7-ACA的其
5、他公司还有韩国的第一制糖和钟根糖两家公司，及BMS公司，它们均根据订单生产。而GW公司、藤泽、默克等公司主要是生产自用。这些公司1997年产、销、使用量见表3。预计全球的需求增长速度取决于亚洲对头孢菌素需求的开展。据悉Novartis的子公司Biochemie方案将其7-ACA产量翻番，在德国法兰克福投入4500万美元建新厂并在2000年末开工。新厂年产7-ACA 400吨以上，采用酶活工艺。从而该公司7-ACA的总产量将到达700-800吨。据1997年报道，印度Maanya Remedies制药MRL与意大利Gmosis和Finchimica公司技术合作，采用酶法工艺生产7-ACA。该工程
6、总投资约4.4亿卢比。其中印度及NRI发起人将投资1.00亿卢比。据报道韩国两家生产7-ACA的公司也打算将生产能力提高30-50%，但未得到证实。母核GCLE 由日本大塚化学公司开发，目前生产能力到达260t，据悉近来该公司还将扩产200t能力。价格约200美元/kg左右。212畅销的品种 1996年世界300种销售额领先的药品中，有头孢菌素18种表4。此外，头孢地尼到1999年3月的12个月销售357亿日元、头孢托仑酯、头孢匹罗、头孢地嗪，销售也较好。22国内市场 221头孢菌素销售额领先据Scrip报道，1998年中国的医药市场增到70亿美元，在领先的类别中头孢菌素居首表5。222市场以
7、进口药和合资药为主我国头孢菌素市场正处于大力开展阶段，销售量连年大幅增长。1995年我国头孢菌素类制剂折合原料药用量为789t未计收率。而到1998年到达1300t，年均增长21.6%。增长最快的品种是头孢拉定，1995年折原料药为111.8t，至1998年增到295t，年均增长率达87.97%。其次是头孢唑啉，从1995年到207.1t增至1998年的336.3t，年均增长20.83%。头孢氨苄年均增长率为7.2%。各种头孢菌素历年制剂量及折合的原料药用量未计收率见表6。预计这一开展势头将继续下去。按现有头孢菌素的年均增长率计算，到2000年头孢氨苄将到达621t，头孢拉定将到达416t，头
8、孢唑啉将到达415t，头孢噻肟70t，头孢哌酮50t，头孢曲松40t，总计为1752t以上。由于我国自产头孢菌素原料药较少表7，远远满足不了需求，因而需大量进口原料药和制剂。1995年进口头孢菌素共543t，1997年进口482.9t。随着我国头孢菌素产量大幅增加，国产品在消费中的比重在加大。但目前市场仍为进口药约占35%和合资企业药约占25%为主，国有企业的产品在市场上仅占约40%份额。由此可见，从替代进口角度看，头孢菌素的开展存在较大的空间223人均占有头孢菌素量比拟1998年我国人均占有头孢菌素的数量为1.04g1300t/12.5亿人，已经到达1995年世界人均占有水平1.04g470
9、0t/45亿人。按目前开展速度1996至1998年平均增长幅度计，到2000年我国人均占有量将到达1.4g以上1752t/12.5亿人。如果十五期间对头孢菌素的需求量按年均增长10%计算，那么到2005年我国人均占有头孢菌素数量可到达2.01g2612t/13亿人。到那时只有美国1995年人均占有量3.28g862.96t/2.63亿人的61.3%。从这里可见我国头孢菌素的消费量还有较大的开展余地。它将取决于我国经济的开展和人民收入提高的程度。224头孢热已出现，应防止重蹈青霉素的覆辙头孢热表现之一是由于市场已经翻开，开展迅速，有11种头孢菌素被选入国家根本药品目录之中，市场需求量大。因此一些
10、地方和企业均看好头孢菌素产业，明确提出要把开展头孢菌素作为重点。但是如果没有高水平的技术作为支柱，这种开展必将形成低水平的重复，无法面对参加WTO后的冲击。头孢热之二是主要依靠进口的头孢唑啉，由于1998年下半年加大了打击走私力度以及国际市场原料偏紧的情况，进口明显减少，造成国内市场热销，价格上升，但是好景不长，一些企业无视市场容量，盲目进口或低水平生产，使产量大大超过需求，呈现过饱和状态，价格也大幅度下跌。0.5g针剂由1999年3月的沈阳药交会的2.7-2.9元/支，到8月份的北交会价跌至2.1-2.15元/支。一些厂家在无利或亏损的情况下抛售产品，以求迅速回款。这种大烂市的情景值得深思。
11、因此，有必要加大宏观调控力度，严禁低水平重复建设，严格控制进口，同时对利用水货的企业法人给予制裁，以维护市场健康开展，促进工业技术水平的提高。225国内中间体市场状况目前，我国头孢菌素母核的市场依然为进口货所占有。虽然我国早有7-ADCA的研究和生产，但大规模生产的厂家不多，国产品的价格较进口品的高，质量也差。7-ACA由于它制造的头孢菌素需求增长较快，带动了它的开展，目前主要有河北制药集团和鲁抗集团生产，产品销售较好。几家看好市场的企业都方案扩产和建厂生产，不久可能形成800-1000t的能力。如果质量和价格能与进口货相媲美，必将促进我国头孢菌素工业和市场的开展。同时也会对世界市场带来极大的
12、影响。正是这样，有的国外公司认为，今后10-15年内，抗生素市场将由印度和中国供给商占主要地位。3 国内外品种状况 31国外品种状况 31190年代国外上市的头孢菌素品种 从1991年到1998年共上市了头孢菌素12种，1995年前上市10种，1996-1998年上市2种，可见上市速度明显减缓表8。312主要头孢菌素品种专利概况（请参见表2、表8） 313国外在临床研究的品种 1999年注册和临床研究中的品种共有五种表9。临床研究的品种明显减少。314临床前研究的品种 据不完全统计，近几年发表的临床前研究的头孢菌素品种近60种，其中许多既无名也无代号。表10所列只是其中一局部。这些临床前研究的
13、品种在结构上有以下特征：C-3位、C-7位的改造仍在进行。如引入杂环硫基、取代乙烯基、季铵基、儿茶酚及羟吡酮基等。出现了新的配基如头孢烯砜衍生物、7-亚甲头孢烯、异头孢烯、异氧头孢烯衍生物等。在生物活性上，多数品种改善了对G+菌的活性，尤其是对MRSA的活性；局部品种提高了对绿脓杆菌和其他G-菌的活性。值得注意的是改造后的头孢菌素有的品种具有抑制白细胞弹性蛋白酶的作用，可用作抗炎剂和抗退行性变性剂；有的抑制半胱氨酸蛋白酶，可治疗癌症包括转移的、骨质疏松、类风湿关节炎、心肌感染、肺气肿、记忆减退、阿尔茨海默病、白内障、病毒感染等。如能开发成功，将大大扩展头孢菌素的应用领域，为其开展开辟新的前景。
14、32国内品种状况 自70年代开发出头孢噻吩至今已研制出15种，其中第一代8种，第二代2种，第三代5种。这15种中属一类药的1种。目前我国生产的头孢菌素品种少，尤其是不能生产第二代头孢菌素。而头孢呋辛及酯、头孢美唑均为国家根本药物，是应保证供给的品种。目前我国批量生产的头孢菌素品种只有8种，仅占国内使用的27种1998年的30%，相差甚多。我国头孢菌素产品均为仿制品。仿制那些疗效好，副作用较小，专利过期或即将过期的产品还有余地。但是参加WTO后，面对更加剧烈的竞争态势，必须开发自己的专利产品，并开拓市场方可取得胜利。32190年代以来批准生产和临床研究的品种从1991年至1999年初，共批准了1
15、9种头孢菌素生产。其中一类药1种，四类药18种表11。目前有13种头孢菌素临床试验在进行表12。322我国行政保护的品种到目前为止，在我国行政保护的头孢菌素共5种表13。3231996-1997年我国进口的头孢菌素品种1995年以前，进口的品种达22种，1996-1997年进口品种约19种，其中：头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢唑肟、头孢噻肟、头孢羟氨苄、头孢哌酮、头孢地尼、头孢丙烯进口的均为原料药，头孢地尼、头孢丙烯是首次进口。头孢克洛、头孢呋辛、头孢呋辛酯、头孢美唑、头孢曲松、头孢他啶、头孢克肟、头孢布烯等，进口的既有原料药又有制剂，其中，头孢布烯为首次进口。头孢米诺、头孢替唑进口的是制
16、剂，其中头孢替唑为首次进口。有关首次进口的4种头孢情况见表14：324国内畅销的品种3241畅销的品种近几年我国100种销售额领先的药品中有头孢菌素7种，见表15。从表中可见头孢曲松、头孢拉定胶囊、头孢哌酮均不同程度增长，而其他品种那么下降。3242十城市入网医院使用的品种从近几年北京、上海、天津、广州、杭州、南京、武汉、长沙、哈尔滨、西安十大城市入网医院购药品种份额统计说明：1996年购入头孢菌素23种，金额为7.236亿元；1997年购入26种，金额为9.142亿元，增长26.23%；1998年购入27种，金额为10.99亿元，增长20.21%。使用的头孢菌素品种年年增多，分额也加大见表1
17、6。这么多的品种中除了9种我国可自行生产原料药外，半数以上靠进口。这些品种也预示它们有可能成为更广泛应用的品种，从中选择市场前景好的、专利过期或即将过期的品种进行仿制，满足国内市场，依然是可行的。4 存在的主要问题和差距 41头孢菌素方面的问题和差距 411国内在头孢菌素半合成技术方面较落后、收率低、本钱高。因此技术创新，利用高新技术改造头孢菌素产业是开展我国头孢菌素的根本所在。不仅对不合理的工艺、成熟而落后的技术进行改革，同时要研究新技术、新方法及新介质、试剂。据报道有如下方面可供参考。4111简化工艺 由于头孢菌素可改造的位点多、步骤多、工艺长而复杂，影响收率及本钱，因此合理地简化工艺成了
18、不可防止的措施。如：将酶法制造7-ACA过程与头孢菌素合成过程结合进行。即将制造7-ACA过程所得戊二酰-7-ACA与头孢唑啉3位侧链2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑反响，然后再用戊二酰-7-ACA酰化酶去酰化，再与四唑乙酸反响制得头孢唑啉。再如：合成过程与精制过程采用同一种溶剂，省去提取、蒸发等步骤。奥地利生化公司在酰化反响中用单一的丙酮-水作溶媒，省去萃取过程，在碱的存在下，使氨噻肟酸苯并噻唑硫酯与7-ACA缩合，反响收率90%，并在丙酮中结晶，收率92.5%。路德让在头孢曲松酰化反响中用丙酮/水1：1代替CH2Cl2，再与侧链活性酯反响，在丙酮中结晶得头孢曲松，收率85%。刘晓艳等
19、，利用过量的TEA，同时增加侧链硫酯的配比，控制反响0-4等，头孢曲松的收率、含量均较满意。4112改变酰化剂和酰化条件 高玉生等，使用氨噻肟酸经乙酰氧磷氯化，与硅烷保护的7-ACA缩合得到头孢曲松，收率85%。用苯甘氨酸单宁盐与氯甲酸酯类制备混合酸酐后，再与7-ADCA反响制造头孢氨苄可提高收率85-88%，本钱降低。头孢噻肟、头孢他美、头孢曲松的7位氨基酰化，采用侧链硫酯收率较高，可达88-98%，而且纯度高，副产物巯基苯并噻唑无毒。采用噻唑乙酸的硫代磷酸酯衍生物与7-ACA在溶剂中，在碱的参与下缩合，制造头孢噻肟，反响时间短、收率高、纯度高，优于酰氯法和酸酐法。酶法酰化反响已有许多报道，
20、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢噻肟、头孢唑啉、头孢拉定等都可用酶法进行酰化，有的已到达工业化水平。4113用GCLE作母核中 用GCLE代替7-ACA制造头孢唑啉，收率达83.86%，质量好。其他头孢菌素工艺首先进行3位反响的均可采用GCLE母核。4114精制、转盐方面 陈万里等用丙酮作溶剂，精制富含7-ADCA和头孢氨苄的混合物，收率达80-85%。酶法合成头孢氨苄产生的混合物，可采用调节pH7.2的方法得到产物。 王保丽等采用NaHCO3作成盐剂及喷雾枯燥法使头孢唑啉成盐，工艺简单，本钱低，提高了经济效益。万平等让头孢哌酮在丙酮/水2：1中，用醋酸钠转盐，结晶得合格产品。412技术指
21、标存在较大差距 由于我们的技术较为落后，所以技术指标与国外相比差距较大，见表17。42母核方面的问题和差距 4217-ADCA目前国内主要是采用化学法使青霉素G扩环制取7-ADCA，技术水平较低，一般总收率不到40%；而意大利1994年的水平为41.8%。研究说明氧化一步，将青霉素加至一定浓度的过氧乙酸溶液中进行氧化反响，收率高92-96%，质量好。利用硅化合物N，N-双三甲基硅基脲BSN，在吡啶存在下，在溶媒中加热、扩环、重排得头孢烷酸，收率较高75-86%。裂解采用酶法较为优越。徐冠珠等用固定化青霉素G酰化酶水解，收率达92.68%。而专利报道，青霉素酰化酶/头孢菌素G的重量份数比为0.5
22、-0.6 : 1，在28-37于水中裂解，收率达99%以上。采用发酵法与酶法结合，制造7-ADCA是近十多年来开发的新技术。默克公司、Panlabs公司、吉斯特等公司均开发了这方面的技术。默克公司和Panlabs公司是将棒状链霉菌的扩环酶基因或产黄顶头孢霉的扩环酶-羟化酶基因在产黄青霉中表达，从转化体中选出高产菌株PC100，将其在含有已二酰-7-ADCA前体的培养基中培养，产生17%7.8%；n=10已二酰-7-ADCA，已二酰-ADCA再经假单胞菌属产生的二酰酰化酶除掉已二酰侧链得7-ADCA。吉斯特公司那么是将棒状链霉菌的扩环酶编码基因转化产生青霉素G的产黄青霉，在含有苯乙酸的生产青霉素
23、G的培养基中培养，使之产生苯乙酰-7-ADCA头孢菌素G，然后用青霉素酰化酶去掉苯乙酰侧链得7-ADCA。由于青霉素G的产率高，且青霉素酰化酶技术成熟，因此更为有利。目前正在产业化之中，据说本钱极有竞争力。4227-ACA7-ACA主要是由头孢菌素CCPC经化学法或酶法裂解制造。据报道韩国可以化学合成。国内CPC的发酵水平一般只有22000-25000u/ml，CPC锌盐收率为60%。国外发酵水平为3-4万u/ml，提取收率75-85%。由CPC锌盐制造7-ACA的收率一般40%，国外为41.8%。国外由CPC钠制造7-ACA收率为48-50%。国外主要7-ACA生产厂Antibioticos
24、公司和Biochemie公司都用酶法生产。第一步是利用D-氨基酸氧化酶D-AOD使CPC转化为戊二酰-7-ACAGL-7-ACA，第二步用GL-7-ACA酰化酶将GL-7-ACA转变成7-ACA。产品7-ACA不含溶剂和重金属、质量高。在400L罐中、以CPC40g/L浓度进行酶法裂解，年产7-ACA 18-20t。自CPC到GL-7-ACA的摩尔收率为88%，GL-7-ACA到7-ACA的收率为97.5%，总收率85.5%合重量收率约56%。D-AOD固定化酶的半衰期为循环138次，酶法制造7-ACA比化学法占地面积小，本钱也低30%。GL-7-ACA酰化酶的半衰期为172次。国内魏中获等也
25、开发了一步二酶法裂解CPC的工艺，并在产业化之中。国内已有河南南阳药厂、浙江海门药厂用酶法制造7-ACA。423GCLEGCLE是大塚独家产品，GCLE已由上海医药工业研究院、天津药物研究院研制成功，并在产业化过程中。类似的母核有GCLH、ACLE，也需适当开发。4247-AMCA7-甲氧基-7-氨基头孢霉烷酸7-AMCA是制造头孢菌素类衍生物的母核，国内尚无研制的消息。 5 头孢菌素类重点品种 目前世界上已上市了包括第一代到第四代的头孢菌素品种约56种。美国药典第XX III版收载了25种，日本药局方收载24种，日本抗生物质基准收载了36种，除了早期开发的10来种外，在不同国家都有不同数量上
26、的应用。较为重要的约30余种。说它重要或因为目前用量较大，如头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑啉、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢丙烯等；或因列入国家根本药物，如上述前4种外，还有头孢呋辛及酯、头孢曲松、头孢他啶、头孢噻肟、头孢哌酮、舒巴坦/头孢吡肟、头孢唑兰、头孢吡唑、头孢克肟、头孢地尼、头孢布烯、头孢地秦、氟氧头孢、头孢泊肟酯、头孢喹酮等。由于头孢呋辛酯、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢布烯、头孢喹酮、氯碳头孢、头孢地尼、头孢他美酯、头孢三唑9种已在国家级化学医药新产品开发指南一到三辑中作了详细介绍，这里不再重复。而头孢克肟、头孢米诺、头孢特仑酯、氟氧头孢、头孢吡肟均在行政保护期中，这里也暂不介绍。另外头孢氨
27、苄、头孢拉定、头孢唑啉、头孢克洛、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶已在?九五及2021年医药科技开展规划根底资料汇编?续编中作了详细介绍，这里也不再重复。因此，这里仅对头孢丙烯、头孢美唑、头孢匹胺、头孢地秦、头孢托仑酯、头孢卡平酯、头孢匹罗、头孢唑兰、头孢吡唑等品种作一概要介绍。51头孢丙烯cefprozil CFPZ 本品是布列斯多-迈耶公司的东京公司1996年开发的口服第二代头孢菌素，1992年以Cefzil的商品名在美国首次上市。1996年世界的销售额为2.15亿美元。1998年销售额为4.0亿美元，1998年世界产量为72t，本品专利将于2002年期满。英国专利GB 217379
28、8，优先期US 850422。本品在国内未被行政保护，目前尚未见临床研究的报导。本品将列入2000年中国药典。药理作用：本品对多数临床别离菌的活性优于头孢克洛、头孢氨苄表18。对金葡菌Smith株及产青霉素酶的金葡菌BX-1633株和酿脓链球菌A2021株引起的小鼠全身性感染的ED50分别为0.05、1.3和0.07mg/kg，活性是头孢克洛的2倍，头孢氨苄的5-10倍。对流感杆菌、奇异变形杆菌感染的ED50均为0.1mg/kg，疗效明显高于头孢克洛，对大肠杆菌Jub1株的疗效稍差。本品对大肠杆菌和绿脓杆菌产生的青霉素酶的稳定性与头孢克洛相当，较头孢氨苄差。对大肠杆菌和弗氏柠檬酸杆菌产生的头孢菌素酶的稳定性与头孢氨苄相当，优于头孢克洛。对由普通变形杆菌和脆弱拟杆菌产生的头孢呋辛酶的稳定性不如头孢氨苄，好于头孢克洛。
