1、已上市中药变更研究技术指导原则（国食药监注2011472号）药品包装材料与药物相容性试验指导原则（YBB00142002）4. 申报资料的项目及相关要求4.1药品批准证明文件及其附件的复印件包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件（或药品再注册批件）、补充申请批件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件等，附件包括上述批件的附件，应当包括药品质量标准、说明书备案件等。4.2 证明性文件药品生产许可证及其变更记录页、营业执照、药品生产质量管理规范认证证书复印件。4.3直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准4.3.1变更原因并详细描述变更的理由和依据应具
2、体描述变更情况及变更原因、说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性，提供拟使用包材在同给药途径/同剂型/同品种上市产品中已有使用的情况说明或依据。提供变更前后包装材料相关特性的对比数据，说明变更后包材与原包材具有一致或更好的防止水分/氧气渗透能力，或者具有更好的避光功能等。变更后产品的稳定性不得下降。如果原包装具有防止儿童误打开等特性，变更包装材料不得改变此特性。4.3.2提供拟使用包材的包材注册证、质量标准等证明文件所提供的包材注册证应在有效期范围内，并提供包材所执行的质量标准及检验报告书。4.4药学研究资料4.4.1连续3个批号样品的检验报告书需提供变更后连续3个批号样品的按现行质量标准检
3、验的检验报告书。4.4.2稳定性研究试验资料4.4.2.1样品信息应提供完整的试验用样品信息，包括品名、规格、包装规格、批号、批生产量、内包装材料或包装情况、原料药来源、生产时间、生产者、生产地点以及主要生产设备（名称、型号、生产能力范围）等。试验用样品原则上要求连续三批上市生产规模的药品。如果有充分的理由，也可采用中试规模产品进行稳定性试验。4.4.2.2变更前后包装材料相关特性的对比数据应提供变更前后包装材料相关特性的对比数据，如水分/氧气渗透能力，避光功能等，以表格等形式列出。4.4.2.3稳定性研究的试验方法（1）应提供稳定性研究方案，方案应包括稳定性考察条件（注明温度、湿度范围，或其
4、他特殊条件）、考察项目和考察时间点的设置情况，试验开始时间、检验依据、检测分析方法及判定标准。对于以下两种情形：（1）变更非无菌固体制剂（如片剂、胶囊、栓剂等），非无菌半固体制剂及液体制剂（如软膏、乳膏、洗剂、口服溶液、混悬剂等，其中不得含有机溶剂）直接接触药品的包装材料或容器；（2）变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小和/或形状，但包装材料不变且变更后药品包装数量未发生变化。以上情形可不进行药物和包装材料、容器之间相容性研究。（2）长期试验一般应在温度252、相对湿度60%5%或温度302、相对湿度65%5%条件下进行试验。对于直接接触药品包材为半渗透性容器的液体、半固体制剂，例如低密度
5、聚乙烯药用滴眼剂瓶、聚丙烯药用滴眼剂瓶、口服液体药用聚丙烯瓶、口服液体药用高密度聚乙烯瓶、口服液体药用聚丙烯瓶、口服液体药用聚酯瓶等，其稳定性研究应符合中药、天然药物稳定性研究技术指导原则、化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则和中国药典2010 年版二部中原料药与药物制剂稳定性试验指导原则等相关指导原则的要求，即长期试验应在温度252、相对湿度40%5%，或温度302、相对湿度35%5%的条件下进行，并考察水分或溶剂等损失情况。长期试验是在252/40%RH5%RH或是在302/35%RH5%RH条件下进行，由研究者自行决定。（3）加速试验一般应在402、RH755条件下进行试验，在
6、试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测。如在252/60%RH5%RH条件下进行长期试验，当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了“显著变化”，则应进行中间条件试验。中间条件为302/65%RH5%RH，建议的考察时间为12个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个时间点（如0、6、9、12月）。如长期试验的放置条件为305%RH，则无需进行中间条件试验。对于直接接触药品包材为半渗透性容器的液体、半固体制剂，例如低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶、聚丙烯药用滴眼剂瓶、口服液体药用聚丙烯瓶、口服液体药用高密度聚乙烯瓶、口服液体药用聚丙烯瓶、口服液体药用聚酯瓶等，其稳定性研究应符合中药、天
7、然药物稳定性研究技术指导原则、化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则和中国药典2010 年版二部中原料药与药物制剂稳定性试验指导原则等相关指导原则的要求，即加速试验应在402/不超过（NMT）25%RH条件下进行。如果在255%RH条件下进行长期试验，而在加速放置条件下6个月期间的任何时间点发生了除失水外的质量显著变化，则应进行中间条件试验，中间条件为305%RH，建议的考察时间为12个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个时间点（如0、6、9、12月），以评估30温度对质量的影响。如果在加速试验放置条件下，仅失水一项发生了显著变化，则不必进行中间条件试验；但应有数据证
8、明制剂在建议的有效期内贮藏于25/40%RH条件下无明显失水。如果以305%RH为长期试验条件，则无需进行中间条件试验。对采用不可透过性包装的液体制剂，如合剂、乳剂、注射液等的稳定性研究中可不要求相对湿度。对膏药、胶剂、软膏剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂等制剂可直接采用302、RH655的条件进行试验。对温度敏感药物（需在4-8冷藏保存）的加速试验可在252、RH605条件下同法进行。对拟在-20以下贮藏的制剂，可参考冷冻保存（-205）的制剂，酌情进行加速试验。（4）考察时间点按中国药典所附指导原则进行设置，长期试验时间点一般应为0、3、6、9、12、18、24、36个月等，加速试验一般为
9、0、1、2、3、6个月等。（5）考察项目应根据质量标准和中国药典所附指导原则设置。一般应选择在产品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，所选取的项目应能较全面、客观地反映产品的稳定性。主要包括物理、化学、生物学和微生物学等方面的指标，以及稳定剂的含量（如，抗氧剂、抑菌剂）和制剂功能性测试（如，定量给药系统）等。对于微生物学指标（无菌、细菌内毒素、微生物限度等），可在起始点、终点考察。另外，还应根据高湿或高温/低湿等试验条件，增加吸湿增重或失水等项目。原料药的考察项目通常包括：性状（外观、旋光度或比旋度等）、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、杂质（工艺杂质、降解产物等）、对
10、映异构体、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，还应根据品种的具体情况，有针对性地设置考察项目，如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。制剂的考察项目通常包括：性状（外观）、杂质（降解产物等）、水分和含量等。另外，还应根据剂型的特点设置能够反映其质量特性的指标，如固体口服制剂的溶出度，缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度，吸入制剂的雾滴（粒）分布，脂质体的包封率及泄漏率等。（6）所用分析方法应经过充分的验证，并能指示制剂的稳定性特征。增加质量标准以外的考察项目或采用非质量标准的检测方法，应按照药品质量标准分析方法验证指导原则及中药质量标准分析
11、方法验证指导原则要求提供方法学验证资料。（7）应当注明稳定性试验所用主要仪器设备（名称、型号、生产能力范围）、数据采集处理所用工作站及版本。不建议使用N2000、Easy3000等未通过体系认证的液相工作站。（8）应当注明稳定性试验所用对照品的来源、批号、含量；采用工作对照品的，应提供完整的标定记录。（9）应当注明稳定性试验是否按照药品上市注册时批准的稳定性试验方案进行，如不一致，如检查项目和实验方法发生变化，需按照药品注册标准变化等有关技术要求进行相应的研究工作。4.4.2.4药物和包装材料、容器之间相容性研究对于以下情形：（1）对于无菌制剂，任何可能影响到产品无菌性能的改变及其他质控指标的
12、改变，例如：将玻璃安瓿变更为带有丁基胶塞的玻璃瓶；从其他包装系统变更为预填充系统；从单剂量包装变更为多剂量包装；包装容器的大小和形状发生改变等；（2）去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。（3）包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化，例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。（4）变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过，如新批准的包装材料，以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料，在眼用软膏制剂中未曾使用过等。（5）除4.4.2.3中提及的两种情形之外的直接接触药品的包装材料改变，如口服制剂由瓶装改为泡罩包装，大输液由玻璃瓶包装改为聚乙烯输液
13、瓶/输液袋等，以上情形在稳定性研究中，除根据药品特点进行的各项检查外，还需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份渗出或迁移至产品内，或者产品是否存在重量减少的情况等，并有针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响。具体研究按照已上市化学药品变更研究的技术指导原则、已上市中药变更研究技术指导原则和药品包装材料与药物相容性试验指导原则（YBB00142002）等相关指导原则开展研究。4.4.2.5提供稳定性试验结果以数据汇总表形式提供稳定性试验结果。一般应提供变更前后6个月加速和12个月以上长期的稳定性对比数据。汇总表应包括批号、规格、考察时间
14、（包括具体试验日期）、考察项目及限度要求、考察结果（有具体测试数值的项目应提供具体数值，不能以符合规定描述）及与0月检测结果进行比较的变化率等信息。同时，应与原包装产品的稳定性情况进行比较。4.4.2.6提供稳定性研究实验图谱需目视检查的项目（如薄层色谱、显微鉴别等）应提供相应的彩色照片，照片应按试验时间整理，注明试验条件、试验日期、样品编号等信息，并由实验操作者签名确认，并由质量负责人签名复核。IR、UV、HPLC、GC等需提供原始实验图谱的复印件，根据考察项目、批号等按试验时间顺序分类整理、编号，并建立图谱索引目录，说明图谱的试验内容。图谱上应有带存盘路径的原始数据文件名、数据采集时间、全
15、部色谱峰的参数（保留时间、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论塔板数、拖尾因子、分离度等）等详细试验信息，并由实验操作者签名确认，并由质量负责人签名复核。有关物质图谱应按质量标准规定的比例打印。4.4.2.7稳定性研究结果评价对试验结果进行分析评价并得出初步的结论。比如采用图表进行趋势分析，判断各考察时间点的所有项目是否全部合格，各考察项目随时间的变化情况及趋势，是否有变化异常的数据及引起变化的原因，如果稳定性数据表明试验样品的降解与批次间的变异均非常小，从数据上即可明显看出所申请的有效期是合理的，此时通常不必进行正式的统计分析，只需陈述省略统计分析的理由即可。如果稳定性数据显示试验样品有
16、降解趋势，且批次间有一定的变异，则应通过统计分析的方法进行分析。4.4.3变更直接接触药品的包装材料或者容器（按照国家食品药品监督管理总局办公室关于加强药用玻璃包装注射剂监督管理的通知（食药监办注2012132号）的补充申请此类申请除了按照以上申报资料要求外，根据关于加强药用玻璃包装注射剂监督管理的通知（食药监办注2012132号）要求，还需提供：（1）制剂企业的包材入厂和包材厂家出厂的连续三批包装材料的全检报告，其检验结果应符合121颗粒法耐水性1级和内表面耐水性HC1级标准。（2）按照药品包装材料与药物相容性试验指导原则（YBB00142002）、玻璃颗粒在121耐水性测定法和分级（YBB00252003）、121内表面耐水性测定法和分级（YBB00242003）等相关技术要求进行研究并提供资料。4.5修订的药品说明书样稿、药品标签样稿及其详细修订说明应提供修订的药品说明书样稿、药品标签样稿及其详细修订说明。
