1、一.2.1 ICH-GCP 对临床试验数据管理的原则性指导1997年6月，ICH-GCP正式颁布，对正规化临床试验进行了系统科学的原则指导，在保护受试者利益的前提下，保证了临床试验的科学性、可靠性。虽然ICH-GCP 中没有专门的章节阐述临床试验数据管理的要求，但其对临床试验开展过程中的研究者、研制厂商以及有关试验方案、随机化过程的记录、数据核查等都直接或间接的提出了原则性的规定，以保证整个临床试验过程中获得的各类数据信息真实可信、准确可靠。一.2.2 21 CFR Part 11对电子记录和电子签名的基本要求在计算机技术飞速发展的前提下，FDA为了保证能够让计算机技术在新药临床研究领域得到最
2、大范围的应用，1997年3月出台了有关电子记录和电子签名的法规“21CFR Part 11”。其主导思想是通过相关条文的规定提供有关电子记录与电子签名的准则，使得电子记录、电子签名具有与传统的手写记录与手写签名同等的法律效力，从而使得FDA 能够接受电子化临床研究材料。 为了更好地理解和执行第11款的内容，经过几年的反复讨论并广泛征求意见，FDA于2003年8月发布了正式的指导原则，对第11款的一些要求作了具体的建议，如对计算机系统的验证要求、稽查轨迹，以及文件记录的复制等。第11款的其它规定仍然有效。一.2.3 “临床试验中采用计算机系统的指导原则”提供计算机系统开发的参照标准FDA在199
3、9年4月颁布了“临床试验中采用计算机系统的指导原则”（Guidance for Industry: Computerized Systems Used in Clinical Trials），对计算机系统的特征、电子病例报告表（eCRF、稽查轨迹、电子记录、电子签名等作了明确的定义，成为了临床试验中计算机系统开发的基本参照标准。FDA于2007年5月更新该指导原则，从多个方面提出推荐，包括临床研究方案、标准操作程序、原始文件及其保存、内部安全、外部安全维护、其他系统特征以及人员培训等。该指导原则适用于计算机系统建立原始文档（电子记录），也适用于计算机系统处理自动化分析仪器收集到的原始数据，还可
4、用于纸质文件再录入或直接将数据录入计算机系统，或者由计算机系统自动录入数据。一.2.4 GCDMP （Good Clinical Data Management Practice）提供全面具体的数据管理要求临床试验数据管理组织（Society of Clinical Data Management, SCDM）是一个为了提高数据管理水平，推动这一领域发展的非营利性专业团体。所制定的GCDMP是为了给现行的规章和指导性文件尚未涉及的临床试验数据管理方面提供有关切实可行的操作流程。该文件给临床试验数据管理工作划分了责任。每个章节都规定了相应标准操作程序的最低标准和最高规范。最低标准与最高规范都以条
5、目的形式概括了每一章节的主要内容。最低标准指的是能确保数据完整，可靠以及被正确处理的标准，即所谓的数据完整性要求；最高规范指的是除了确保数据完整性之外，提供更高质量、效率和功能，更低风险的数据所要遵循的要求。因此GCDMP 是更为全面和细化的临床试验数据管理技术指导。总之，国际社会和发达国家均已建立了临床试验数据管理的若干法规、规定和技术指导原则，以保证试验数据的质量。而我国这方面的起步较晚，发展缓慢，临床试验数据管理欠规范化，直接影响了我国新药研发与监管。目前，新药创制的国家战略计划又对临床试验数据规范化管理提出了更加紧迫的需求。鉴于其重要性和紧迫性，在积极总结和调研临床试验数据管理工作的当
6、前技术水平和发展趋势的基础上，特制订本技术指南。本指南从数据管理相关人员的职责、资质和培训，管理系统的要求，试验数据的标准化，主要工作内容，数据质量的保障和评估，以及安全性数据及严重不良事件六个方面进行全面阐释，旨在对我国临床试验的数据管理工作起到规范化和指导性作用，使得国内的临床试验水平早日与国际接轨。二、 数据管理相关人员的责任、资质及培训临床试验数据管理工作要求临床试验研究项目团队共同努力、通力协作。研究团队中与数据管理工作相关的人员包括申办者、研究者、监查员、数据管理员，以及合同研究组织（CRO，Contract Research Organization）等。二.1 相关人员的责任二
7、.1.1 申办者申办者是保证临床数据质量的最终责任人。申办者应制定质量管理评价程序、质量管理计划与操作指南，并且应设立稽查部门，由不直接涉及试验的人员定期对质量体系的依从性进行系统性检查。申办者的失责行为举例： 研究者未受到培训不能准确填写CRF； 研究方案不明确或不合理。二.1.2 研究者研究者应确保以CRF或其他形式报告给申办者的数据准确、完整与及时，而且应保证CRF上的数据与受试者病历上的源数据一致，并必须对其中的任何不同给出解释。研究者的错误/不当行为举例： 违反研究方案，如错误的访视时间； 源数据录入CRF时错误； 实验室仪器人为测量误差； 研究者造假。二.1.3 监查员监查员应根据
8、源文档核查CRF上的数据，一旦发现其中有错误或差异，应通知研究者，以确保所有数据的记录和报告正确和完整。临床监查中常见问题举例： 知情同意书缺失或签署存在问题； 无原始病历或原始病历中无记录（缺失或不全）； CRF填写空缺、错误或不规范； 不良事件的记录不完整； 检验结果不能溯源（实验室数据、心电图、X射线片等）； 试验药物管理不当。二.1.4 数据管理员数据管理员应按照研究方案的要求，参与设计CRF，并建立和测试逻辑检验程序。在CRF接收后，录入人员要对CRF作录入前的检查；在CRF数据被录入数据库后，利用逻辑检验程序检查数据的有效性、一致性、缺失和正常范围等。数据管理员对发现的问题应及时清
9、理，可以通过比对CRF中其他部位的数据作出判断以解决问题，也可通过向研究者发放数据质疑表（Query）而得到解决。数据管理员应参加临床研究者会议，为研究团队及时提出改善与提高数据质量的有效措施。数据管理员的失责行为举例： CRF表格设计不合理； 逻辑检验程序错误； 按照质疑表更新数据库时的错误。二.1.5 合同研究组织（CRO）ICH GCP指出申办者可以将与临床试验有关的工作和任务，部分或全部委托给一个CRO，但是，试验数据的质量和完整性的最终责任永远在申办者。CRO应当实施质量保证和质量控制。申办者首先应明确数据管理外包的范围，如果计划将数据管理工作外包，那么接下来就要选择合适的CRO，应
10、对候选CRO的资质和能力等进行评价。评价CRO时应主要考虑以下因素： CRO的资质、以往业绩及合同履行能力 质量控制、质量保证的流程 数据管理系统的验证，以及设施条件 数据管理SOP以及遵守SOP的证明 员工资质、对SOP的掌握情况及其培训记录 文档修改控制过程的记录 文件保管系统一旦作出选择，申办者将与CRO签订有效合同，在合同中需明确双方的责、权、利。试验申办者必要时应对CRO进行相关的培训，以保证其所提供的服务符合申办者质量标准要求。在临床试验数据管理过程中，试验申办者需对CRO进行的活动进行即时有效的管理、沟通和核查，以确保其遵守共同商定的流程的要求。申办者的质量管理计划中必须包括CR
11、O的质量管理信息，同时必须明确流程和期望结果。二.2 数据管理人员的资质及培训负责临床试验数据管理的人员必须经过GCP、相关法律法规、相关标准操作程序（SOP，Standard Operating Procedure），以及数据管理的专业培训，以确保其具备工作要求的适当的资质。数据管理专业培训应包括但不局限于： 数据管理部门标准操作程序和部门政策 临床试验数据标准化文档及存档规则 数据管理系统及相关的计算机软件的应用与操作能力的培训 法规和行业标准：GCP，SFDA法规和指导原则，和ICH指导原则 保密性，私密性和数据安全性培训。数据管理人员都必须保持完整的培训记录以备核查，培训记录需提供课程
12、名称、培训师名称、课程的日期、完成状况、受训人员及其主管的签名。如果是基于网络的培训，系统应提供培训证书，证书上有课程的名称、受训人员姓名，以及完成培训的时间。数据管理人员还应该通过继续教育不断提升专业素质，以保障数据管理工作的高品质完成。三、 临床试验数据管理系统三.1 临床试验数据管理系统的重要性数据管理的目的是确保数据的可靠、完整和准确。数据管理过程包括数据接收、录入、清理、编码、一致性核查、数据锁定和转换。数据管理的目标是获得高质量的真实数据（Real Data）。因此，临床试验数据管理的各个阶段需要在一个完整、可靠的临床试验数据管理系统下运行，临床试验项目团队必须按照管理学的原理建立
13、起一个体系，即数据管理系统，对可能影响数据质量结果的各种因素和环节进行全面控制和管理，使这些因素都处于受控状态，使临床研究数据始终保持在可控和可靠的水平。此处的数据管理系统不是指狭义的计算机系统，而是一种广义的数据质量管理体系（QMS，Quality Management System），它是临床试验项目管理系统的一个组成部分。三.2 数据质量管理体系的建立和实施数据质量管理体系的建立是应用管理科学、提高管理水平、不断发展的过程。建立和实施质量管理体系首先需确立质量方针和目标，以确定预期结果，帮助管理者利用其资源达到这些结果。质量方针是管理者的质量宗旨和方向，质量目标是方针的具体化，是管理者在
14、质量方面所追求的目的。质量管理体系依托组织机构来协调和运行，必须建立一个与质量管理体系相适应的组织结构。组织机构应明确规定数据管理相关人员的责任和权限。质量管理体系的实施和运行是通过建立贯彻质量管理体系的文件来实现的。质量管理体系文件一般由四部分组成：质量手册、程序文件、作业指导书、质量记录。质量手册的核心是对质量方针目标、组织机构及质量体系要素的描述；程序文件是对完成各项质量活动的方法所作的规定；作业指导书是规定某项工作的具体操作程序的文件，也就是数据管理员常用的“操作手册”或“操作规程”等；质量记录是为完成的活动或达到的结果提供客观证据的文件。完成质量管理体系文件后，要经过一段试运行，检验
15、这些质量管理体系文件的适用性和有效性。数据管理机构通过不断协调、质量监控、信息管理、质量管理体系审核和管理评审，实现质量管理体系的有效运行。数据管理质量体系的建立、实施和运行是一个动态的过程，最重要的是要求数据管理相关人员将质量管理的理念贯彻到数据管理的日常工作之中。三.3 临床试验数据管理系统的基本要求三.3.1 系统可靠性系统可靠性是指系统在规定条件下、规定时间内，实现规定功能的能力。临床试验数据管理系统必须经过基于风险考虑的验证，以保证数据完整、安全和可信，并减少因系统或过程的问题而产生错误的可能性。临床试验数据管理系统的验证包括以下方面内容： 证明系统满足特定的使用目的 系统的访问控制
16、，以及用户管理 确保数据的完整性，包括防止数据的删除或丢失 防止数据和文档XX的更改 稽查轨迹 灾难恢复计划/备份 系统维护和变更控制 用户培训数据管理软件开发产商必须对其软件进行严谨的设计、严肃的验证，以及严格的检测。数据管理软件开发商应提供系统设计与使用说明书。临床试验数据管理软件终端用户，需有在本地进行安装调试、测试和人员培训的记录。三.3.2 临床试验数据的可溯源性 （Traceability） 临床试验数据管理系统必须具备可以为临床试验数据提供可溯源性的性能。CRF中数据应当与源文件一致，如有不一致应作出解释。对CRF中数据进行的任何更改或更正都应该注明日期、签署姓名并解释原因（如需
17、要），并应使原来的记录依然可见。临床试验数据的稽查轨迹（Audit Trail），从第一次的数据录入以致每一次的更改、删除或增加，都必须保留在临床试验数据库系统中以保证从原始资料到申报数据全过程的透明度。稽查轨迹应包括更改的日期、时间、更改人、更改原因、更改前数据值、更改后数据值。此稽查轨迹为系统保护，不允许任何人为的修改和编辑。稽查轨迹记录应存档并可查询。三.3.3 数据管理系统的权限管理（Access Control）临床试验数据管理系统必须有完善的系统权限管理。纸质化或电子化的数据管理均需要制定SOPs进行权限控制与管理。对数据管理系统中不同人员或角色授予不同的权限，只有经过授权的人员才
18、允许操作（记录、修改等），并应采取适当的方法来监控和防止未获得授权的人的操作。电子签名（electronic signature）是电子化管理系统权限管理的一种手段。对于电子化管理系统来说，系统的每个用户都应具有个人帐户，系统要求在开始数据操作之前先登录帐户，完成后退出系统；用户只能用自己的密码工作，密码不得共用，也不能让其他人员访问登录；密码应当定期更改；离开工作站时应终止与主机的连接，计算机长时间空闲时实行自行断开连接；短时间暂停工作时，应当有自动保护程序来防止XX的数据操作，如在输入密码前采用屏幕保护措施。四、 试验数据的标准化四.1 临床数据标准化的现状与发展趋势近些年来随着国家大力推
19、动医疗机构进行信息化建设，医院信息系统建设发展迅速，电子病历作为医院信息系统的重要组成部分，其应用也正成为一种趋势。但是，信息标准化的问题已经成为医疗卫生信息化进一步发展的瓶颈。目前在建立区域医疗信息化过程中存在系统分割、业务流程不统一、信息系统孤岛等问题。在医学研究领域，各医院、科研院所等都积累了大量丰富的临床数据，但不能互相共享利用。所以，为了实现跨机构、跨区域、跨领域的临床数据资源互联互通、共享利用，必须研究建立统一的临床数据标准体系。我国标准化研究起步较晚，随着加入WTO，以及贸易全球化和经济集团化、高新技术的迅猛发展，优先借鉴和引用国际标准（ISO、IEC及ITU的标准以及被ISO认
20、可收入KWIC索引的其它25个国际组织制定的标准）和国外先进标准（未经ISO确认并公布的其它国际组织的标准、发达国家的国家标准、区域性组织的标准，国际上有权威的企业公司标准中的先进标准）已经成为发展趋势。与临床数据相关的国际标准和国外先进标准包括：（1）数据/信息交换标准，如医院信息传输协议HL7、临床数据交换标准CDISC、放射影像信息交换标准DICOM等；（2）医学术语及代码标准，如实验室检查结果代码LONIC、临床医学术语SNOMED、疾病诊断分类代码ICD-10等；（3）临床医学文档标准，如临床文档结构标准CDA等；（4）临床医学概念标准，如HL7信息模型RIM等。四.2 临床试验的数
21、据标准化临床试验数据标准化的意义在于： 标准化的数据格式是临床试验数据管理系统与临床试验机构建立医疗信息互通性的基础。 在申办者内部不同研究之间建立无缝数据交换，并为申办者之间的交流，申办者与药物评审机构之间的交流提供便利。 便于各临床试验的药物安全性数据共享。 方便元数据（Meta Data）的存储和监管部门的视察，为不同系统和运用程序之间数据的整合提供统一的技术标准。 为评审机构提供方便，从而缩短审批周期。 有助于数据质量的提升，可以更快地提供更高质量的数据。四.2.1 CDISC和HL7CDISC（Clinical Data Interchange Standards Consortiu
22、m）是一个全球的、开放的、多学科的非盈利性组织，它建立了一系列的标准用于收集、交换、提交和归档临床研究数据及元数据，使得不同临床研究间的数据可以方便地进行交换与共享。CDISC公布的标准见下表。标准描述研究数据制表模型（SDTM）有关临床研究项目病例报告表数据表格，用于向监管部门递交的内容标准。分析数据模型（ADaM）有关分析数据集及相关文件，用于向监管部门递交的内容标准。操作数据模型（ODM）基于XML，用于获取、交换、报告和递交，以及对基于病例报告表的临床研究数据归档的内容和格式标准。实验室数据模型（LAB）用于在临床实验室和研究申办者/CRO间进行数据转移的内容和格式标准。病例报告表表格
23、数据定义规范（CRTDDS）-（Define.xml）基于XML的内容和格式标准，用于CDISC SDTM数据集数据定义的规范文件，提供给FDA参考。该标准也称为Define.xml，是ODM的拓展。非临床数据交换标准（SEND）SDTM的拓展标准，用于递交临床前研究的数据。方案表述（PR）用于支持临床研究方案信息交换的内容和格式标准。该部分与HL7联合制订。试验设计模型（TDM）关于事件的计划顺序和试验处理计划的结构定义的内容标准。临床数据获取的标准协调（CDASH）以CDISC为指导，联合开发的，用于病例报告表中基础数据收集字段的内容标准。该标准基于SDTM。专业术语全部CDISC模型/标
24、准所涉及的标准词汇和编码集。词汇表CDISC词典，用于解释与临床研究信息电子获取、交换、报告相关的术语及其定义。简称和缩写也列在其中。从上表可以看出，CDISC标准集从临床研究的方案设计开始，覆盖数据采集、分析、交换、提交等环节，为整个临床研究过程提供标准化的规范参考。尽管它们仍在不断地被测试、更新和完善，CDISC的标准化理念与基本构架对于我国的临床试验具有极大的借鉴价值。对于我国临床试验数据标准化工作，可以参照已有的CDISC标准并根据中国的实际状况来逐步建立。HL7是美国国家标准局授权的标准开发组织之一，是从事医疗服务信息传输协议及标准研究和开发的非盈利组织。HL7的目的是开发和研制医院
25、数据信息传输协议及标准，优化临床及其管理数据信息程序，降低医院信息系统互连成本，提高医院信息系统之间数据信息共享程度。为此，HL7制定了一套标准化卫生信息传输协议，便于医疗领域不同应用之间的电子数据传输，将允许各个医疗机构在异构系统之间进行数据交互。也就是说，HL7实现了医疗数据的共享与交换，CDISC制定的标准实现了临床研究数据的共享与交换。近年来，将医疗信息与临床研究数据集成与共享，已成为临床研究数据管理的一种趋势。但当基于HL7标准的医疗数据要转化为基于CDISC标准的临床研究数据时，就需要一种转换标准。CDISC研发了一种域分析模型BRIDG（Biomedical Research I
26、ntegrated Domain Group），旨在使其制定的临床研究数据标准可以与HL7进行交换。BRIDG于2005年被HL7规范化临床研究信息管理技术委员会所采纳，它是CDISC与HL7间的桥梁，正逐渐发展成为一套独立的、用于在医疗信息与临床研究信息间进行交换的国际标准。四.2.2 医学术语标准（1）WHOART 术语集WHOART是一个精确度较高的用于编码与药物治疗过程中的临床信息的术语集，主要在参加WHO药品监测项目的成员国中免费使用，世界上的制药企业和临床研究机构也在使用。WHOART术语集自开发30 多年以来一直是不良反应术语合理编码的基础。WHOART涵盖了几乎所有的在不良反应
27、报告中所需的医学术语，但仍小而精干，可以以行列表的形式打印出来。由于新药和新的适应证会产生新的不良反应术语，术语集的结构是灵活可变的，允许在保留术语集结构的基础上纳入新的术语，同时又可以不丢失之前术语间的关系。 WHOART包含4级术语，分别是系统器官分类（System Organ Class, SOC）、高级术语（High level term, HT）、首选术语（Preferred Term, PT）和收录术语（Included terms, IT）。（2）MedDRAMedDRA是在ICH主办下创建的国际医学术语集。MedDRA用于医疗产品整个研发与应用周期的行政管理，对医学信息进行分类、检索、报告与信息交流。ICH于1997年在英国医药管理局开发的MedDRA测试版的基础上，经各方协调一致，发行了MedDRA 2.0 的执行版
