1、中枢神经系统用药奥卡西平、卡马西平、金刚烷胺、苯海索、溴隐亭、苯妥英钠、苯巴比妥、拉莫三嗪、氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、喹硫平、氟西汀、多塞平、米氮平、文拉法辛、地西泮、艾司唑仑、唑吡坦、咪达唑仑心血管系统用药胺碘酮、硝普钠、缬沙坦、卡托普利、赖诺普利、依那普利、美西律、阿替洛尔、硝苯地平、地尔硫卓、普萘洛尔、美托洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、非洛地平、波生坦、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、非诺贝特代谢性疾病用药胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、利拉鲁肽、瑞格列奈、吡格列酮、西格列汀、利格列汀、甲硫咪唑、丙硫氧嘧啶激素类药物甲羟孕酮、胰岛素、甘精胰岛素、他莫昔芬、来曲唑、甲状腺片、左甲状腺素钠、己烯雌酚、尼尔雌
2、醇生物制剂英夫利昔单抗、曲妥珠单抗、培美曲塞、干扰素-1a/1bTCM-NM-HP-DS何首乌、薄荷、柴胡、黄芪、雷公藤、番泻叶、菊三七、鱼藤、蓖麻子、小柴胡汤、消银片、洋甘菊、葎草花注：参考国家基本药物目录（2018版）、药物性肝损伤专业网（http:/www.hepatox.org/enTypeDrug）及药物说明书制订；TCM传统中药；NM天然药；HP保健品；DS膳食补充剂（二）流行病学DILI占非病毒性肝病的20%50%，暴发性肝衰竭的13%30%，发达国家患病率为1/10万20/10万。目前报告的DILI病例主要来源于住院或门诊患者。我国近期一项多中心大型回顾性研究报告，普通人群DI
3、LI的年发病率为23.80/10万，高于西方国家。我国急性DILI诊断病例逐年上升，急性DILI患者约占急性肝损伤住院患者的20%，传统中草药和膳食补充剂以及抗结核药是我国DILI的主要原因。DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。（三）分类1DILI按病程可分为急性和慢性。急性DILI指DILI发生6个月内，肝功能恢复正常，无明显影像学和组织学肝功能损伤证据。慢性DILI指DILI发生6个月后，血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）及总胆红素（TBil）仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。DILI绝大多数为急性。2DILI按
4、受损靶细胞可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。其中前3种类型可根据R值划分，R值=血清ALT实测值/ALT的正常值上限（ULN）/（ALP实测值/ALP的ULN）。（1）肝细胞损伤型：占DILI的90%。血清生化特征为ALT3倍ULN且R值5，临床表现类似急性病毒性肝炎，常于停药12个月恢复正常，少数并发肝衰竭者死亡率高达90%，组织学以肝细胞坏死以及汇管区淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润为特征。APAP和异烟肼为代表性药物。（2）胆汁淤积型：血清生化学特征为ALP2倍ULN且R值2，临床表现为黄疸和瘙痒，组织学以毛细胆管型胆汁淤积为特征。雌激素和雄激素为代表性药物。（3）混合型：
5、血清生化特征为ALT3倍ULN，ALP2倍ULN且2R值8分为极可能，68分为很可能，35分为可能，12分为不太可能，0分可排除。2DILI诊断的基本条件：（1）有药物暴露史。（2）排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤。（3）可能有危险因素和药物说明书含有肝毒性信息。（4）肝脏损伤在相应的潜伏期，通常14周。（5）停药后，肝功能指标有所改善。（6）偶尔再次给药，迅速激发肝损伤。其中（1）（2）是诊断DILI的必要条件，（3）（6）是非必要条件。3DILI严重程度分级：目前国际上通常将急性DILI的严重程度分为15级，中华医学会参与制定的药物性肝损伤诊治指南中将DILI分为05级。0级（无肝损伤）
6、：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。1级（轻度肝损伤）：血清ALT和/或ALP水平呈可恢复性升高，TBil2.5倍ULN（2.5 mg/dl或42.75 mol/L），且国际标准化比值（INR）1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。2级（中度肝损伤）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil2.5倍ULN，或虽无TBil升高但INR1.5。上述症状可有加重。3级（重度肝损伤）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil5倍ULN（5.0 mg/dl或85.5 mol/L），伴或不伴INR1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住
7、院时间延长。4级（ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil10倍ULN（10.0 mg/dl或171.0 mol/L）或每日上升1.0 mg/dl（17.1 mol/L），INR2.0或凝血酶原活动度（PTA）40%，可同时出现腹水或肝性脑病，或与DILI相关的其他器官功能衰竭。5级（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。4DILI的规范诊断格式：完整的DILI诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。举例如：药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM 9分（极可能），严重程度3级。（三）鉴别诊断1鉴别诊断要点：DILI临床表型复杂，排除其他肝
8、病对建立DILI诊断有重要意义。DILI需与各型病毒性肝炎（特别是散发性戊型肝炎）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、酒精性肝病、AIH、原发性硬化性胆管炎（PSC）、肝豆状核变性、1抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等各类肝胆疾病相鉴别。2特殊DILI的鉴别诊断：对于应用化学治疗药物或免疫抑制药物且合并乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）标志物阳性的患者，若出现肝功能异常或肝损伤加重，应注意鉴别是HBV或HCV再激活，还是化学治疗或免疫抑制药物所致的肝损伤。对正在接受一线抗病毒治疗的艾滋病患者，若合并HBV或HCV标志物阳性且出现肝损伤，应注意抗病毒治疗药物所致肝损伤与肝炎病毒复制再激活所致
9、肝损伤之间的鉴别。3与AIH等的鉴别：少数DILI出现自身抗体阳性，临床表现与经典AIH相似。下列3种情况需特别注意：在AIH基础上出现DILI；药物诱导的AIH（DIAIH）；自身免疫性肝炎样的DILI（AL-DILI）。AL-DILI指肝损伤同时伴有血清免疫球蛋白显著升高，抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗肝肾微粒体抗体-1（LKM-1）阳性，偶见抗线粒体抗体（AMA）阳性。临床最多见，呈慢性病程，表现为AIH样症状，急性发作也可致肝功能衰竭，对糖皮质激素应答良好且停药后不易复发，支持AL-DILI的诊断，肝组织学检查是鉴别AL-DILI和经典AIH的主要手段，典型AIH的组织
10、病理学特征包括界面性肝炎、浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花样改变和淋巴细胞淤积，而AL-DILI可见汇管区中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润，以及肝细胞胆汁淤积。对初次发病、用药史明确、自身免疫特征明显而不能确诊者，在停用可疑药物后，可考虑糖皮质激素治疗，病情缓解后逐渐减量直至停药；随访过程中如无复发迹象则支持DILI诊断，若未再次用药而病情复发则多可诊断为AIH。（四）转诊建议1紧急转诊：DILI严重程度为4、5级者需要紧急转诊，特别是需要人工肝、肝移植的患者应及时转到上级医院救治。2普通转诊：DILI严重程度为3级以及DILI严重程度为1、2级经治疗效果不佳的患者，应尽早转诊，特别是肝损伤进一步加重患者
11、。四、治疗DILI的基本治疗原则：及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效，因此不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。在抗结核治疗等DILI发生风险相对高的治疗中，目前无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少DILI的发生，但应在用药期间，特别是用药的前3个月加强生化检测，及时发现肝损伤并给予合理的治疗。（一）停药多数患者在停用肝损伤药物后可完全恢复，但也有部分患者会发展为
12、慢性DILI，极少数患者可能进展为ALF/SALF。无症状的血清ALT和AST升高且ALT/AST8倍ULN。2ALT或AST5倍ULN，持续2周。3ALT或AST3倍ULN，且TBil2倍ULN或INR4ALT或AST3倍ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸粒细胞增多（5%）。上述原则适用于药物临床试验受试者，在临床实践中供参考。对固有型DILI，在原发疾病必须治疗而无其他替代治疗手段时可酌情减少剂量。（二）药物治疗1轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较轻者可试用水飞蓟素，140 mg/次、3次/d；炎症较重者可试用甘草酸制剂，通过抑制磷脂酶A
13、2的活性发挥抗肝脏炎症的作用，如甘草酸二铵，150 mg/次、3次/d，或甘草酸单铵半胱氨酸复合制剂，100250 ml/d静脉应用，同时起到中和活性氧化物的作用。其他常用药物还有精氨酸谷氨酸注射液，20 g/d静脉应用；双环醇，25 mg/次、3次/d。2胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸，但其减轻肝损伤严重程度的有效性尚未得到证实。有报道腺苷蛋氨酸（SAMe）治疗胆汁淤积型DILI有效。早期应用低分子肝素抗凝治疗对SOS有效。3妊娠期DILI的治疗，除停用肝损伤药物外，还应关注妊娠结局的改善，预防早产，加强胎儿监护，把握终止妊娠时机。4目前国内推荐在综合治疗的基础上加用N-乙酰半胱氨酸（N
14、AC）治疗早期ALF，但NAC对中、重度DILI的疗效有待进一步研究。NAC可清除多种自由基，临床越早应用效果越好。NAC是2004年被美国食品药品管理局（FDA）批准用来治疗APAP引起的固有型DILI的唯一解毒药物。不建议NAC用于儿童非APAP所致药物性ALF的治疗，尤其是02岁的患儿。成人一般用法：50150 mgkg-1d-1，总疗程不少于3 d。治疗过程中应严格控制给药速度，以防不良反应。5国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准增加急性DILI为异甘草酸镁的治疗适应证，成人一般剂量0.10.2 g/d，可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI。6糖皮质激素对DI
15、LI的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证，宜用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应，避免诱发或加重感染、消化道溃疡或出血、高血压、高血糖、骨质疏松等不良反应。（三）肝移植对于出现肝性脑病、严重凝血障碍的ALF/SALF及失代偿肝硬化的可以考虑肝移植。五、风险管理与健康教育DILI预后大多良好，少数ALF/SALF患者病死率高。（一）DILI的风险管理1对药物肝毒性在说明书中给予黑框警示、警告和预防措施。2药物上市后严密监测ADR，引入药物警戒理念。我国已有ADR监测中心，ADR个案报告可通过基层单位自发
16、上报。3应遵循临床指南合理用药，严格遵循用药指征，避免使用不规范、不适宜和超常处方，避免重复用药及超说明书用药，避免滥用药物。4用药期间定期进行肝脏生化检测。5加强用药知情同意管理，促使患者对DILI保持警觉。6加强安全用药的公众健康教育，特别是要消除TCM-NM-HP-DS无肝毒性的错误认识。（二）DILI的健康教育1提高医务人员及公众对DILI的认识，规范个人行为，避免滥用TCM-NM-HP-DS及自然植物，对固有型DILI用药前应充分权衡利弊。2对高危用药患者，应及时监测肝功能，早发现、早诊断、早治疗DILI；对已发生DILI的患者，应及时停药，并进行有计划、全面的治疗，防止病情加重和并发症的发生。3积极治疗ALF/SALF，减轻器官功能的损伤，降低降低死亡率。DILI是一种可以预防、可以控制的疾病，养成良好的生活习惯，不滥用药物和自然植物，定期体检；对高危用药患者更应密切监控，积极控制危险因素，减少DILI发生，降低死亡率。如能开发出可靠的预测DILI的易感性和损伤加重的新标志物并经验证和转化应用，将会对DILI的风险管理有很大帮助。
