1、 脑缺血后的炎症反应是目前脑血管病研究的热点，研究表明，脑缺血缺氧可激活大量炎症细胞释放炎症介质，从而加重局部脑组织损伤。如何调控炎症细胞激活和炎性因子释放，成为减轻缺血性脑损伤一个非常重要的环节。核转录因子-kappa B（muclear factor-kappa B，NF-KB）是目前发现的与炎症有关的重要转录因子之一，参与多种细胞因子和炎症介质的转录调节。本文综述了近年有关NFKB与脑缺血炎症损伤及中药干预作用的研究。 1NFKB的分子生物学特性 NF-kB是在B淋巴细胞中检测到的能与免疫球蛋白K轻链基因增强子上一段10bp核苷酸序列特异性结合的核因子，广泛存在于真核细胞内，参与多种基因
2、的转录调控，与炎症反应、免疫应答以及细胞凋亡等生理病理过程密切相关。 1.1NF-KB的结构特点NF-KBRdl家族成员主要包括RelA（p65）、RelB、C-Rel、NF-KBl（p50）和NF-KB2（p52）。NFKB由各种同源和异源NFKBRd蛋白二聚体构成，其中发挥作用的主要是p50p65异源二聚体。同源二聚体则被认为抑制目的基因的表达，如P50p50和p52p52 1.2NFKB的生物活性细胞处于静息状态时，NFKBRel家族与其抑制蛋白IkB结合，以三聚体形式存在于胞浆中，不具有调节基因转录能力。各种刺激信号可激活IKB激酶IKK，导致IKB发生磷酸化并降解，形成有活性的NF-
3、KB，迅速转移到核内，与DNA上相应的KB位点特异结合，促进相关基因转录和表达。而IKB又可进入细胞核，与NF-KB结合返回到胞浆，形成负反馈作用控制NFKB的激活。 2脑缺血过程中炎症级联反应 正常大脑中，血脑屏障可以抑制炎症应答和阻碍炎症细胞的浸润，但脑缺血后，血脑屏障被破坏，存在于血管系统的促炎性分子开始表达。在数小时至数天内逐步发生炎症反应，表现为微血管通透性增高、白细胞浸润等。脑缺血是如何引起炎症发展的目前尚不清楚，但可以明确的是这一过程包含着血管结构和炎症细胞的相互作用。伴随着早期白细胞浸润，其他炎症介质显著积累，启动复杂信号转导途径，导致内皮细胞表面各种黏附分子表达。同时，聚集的
4、炎症细胞释放氧自由基、蛋白水解酶及细胞激动素等，直接损伤内皮细胞导致血脑屏障破坏，使外周血单核细胞易于黏附内皮，最终游移到受损脑组织。炎症介质可加重脑缺血损伤，抑制白细胞浸润和细胞因子释放具有明显的神经保护，作用。细胞内炎症介质的诱导作用受NFkB调节，而NF-KB则直接受泛素一蛋白酶体途径的调节。 3NF-KB与脑缺血炎症反应 3.1脑缺血炎症时NF-KB的激活脑缺血能诱导NF-KB的激活，参与脑缺血后的炎症反应。多种炎症递质基因的启动子和增强子中包含KB位点，如细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、E-选择素、血管细胞黏附分
5、子-1（vascular cell adhesion molecule-l，VCAM-1）、白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL、8、IL-6、肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-，TNF-）和环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2），这些促炎因子促进缺血区白细胞浸润，进一步诱导缺血性脑损伤。NFKB还存在于脑血管内皮细胞、神经元和神经胶质细胞中，当中枢神经系统缺血时，可被特异性激活，参与脑缺血损伤的炎症过程。脑缺血时，p53和细胞因子，特别是TNF和IL-1参与NF-KB的激活。另外，NF-KB的激活也受谷氨酸受体和ca2通道的影响
6、。Nurmi等研究发现，大鼠局灶性脑缺血24h后，NF-KB的转录活性增加了260，p50-小鼠比正常鼠脑梗死体积缩小41。Murakami等用双侧颈总动脉结扎方法观察小鼠，发现NF-KB在脑缺血后12h被激活。Stephenson等在大鼠缺血半球发现p50和p65特有的免疫活性，而对侧未缺血半球却没有，提示缺血会使NFKB激活，说明在脑组织遭遇缺血时会使NFKB激活，并在细胞死亡中起重要作用。还有一些研究认为，NF-KB能保护神经元免受损伤，Duckworth等用p50基因敲除的小鼠做大脑中动脉堵塞模型，发现p50基因敲除加剧了脑损伤。 !-empirenews.page-3.2NFKB在脑
7、缺血炎症中的作用机制通常NFKB在中枢神经系统有较低水平的表达，然而缺血刺激后，随着大量活性氧、炎症因子等的流入而激活了NFKB，活化的NFKB可高效诱导多种细胞因子、黏附分子和趋化因子的表达。ICAM-1为NFKB下游的靶基因表达产物，可介导白细胞与微血管内皮细胞间的黏附过程，促进白细胞在局部组织的浸润。ICAM-1的表达受NF-KB控制，如TNF预处理可以抑制ICAM1上调，而这种上调是由于TNF预处理抑制了NFKB亚单位p65BelA的磷酸化来完成的。Kim等研究发现，将大脑皮质神经细胞和小胶质细胞混合培养，给予脂多糖激活NF-KB后，可诱导神经细胞表达COX-2、小胶质细胞表达iN-O
8、S而导致细胞死亡。NF-KB的亚单位p65与p300相互作12下一页 用可以调节细胞分裂周期的发展，还可以通过TNF-激活IL一6基因以及内皮细胞表面E-选择素的表达。有实验表明，NF-KB和IL6均在脑血管内皮细胞先后表达，NF-.cB表达在早期（6h）开始显著上升，先于IL-6显著表达（12h），且NFKB表达高峰时间（24h）亦先于IL6表达高峰时间（48h），IL6在缺血损伤中变化规律与NFKB具有显著相关性（r=0.9196，P<0.01）。IL-lB是NF-KB介导产生的一种重要的细胞因子，它可通过多种途径造成组织和细胞损害，促使白细胞浸润和血小板黏附内皮细胞。此外，NF-K
9、B激活还与IL18、MCP1、TNFamRNA水平显著升高有关。 3.3 抑制NFKB活化是减轻脑缺血炎症损伤的重要途径NFKB是脑缺血炎症反应的中心环节，所以拮抗NFKB的活化，可能起到有效的抗炎效果，从而发挥脑保护作用。IKB的降解是NFKB活化的重要条件，抑制或减少IKB降解可抑制NFKB的活化，因此，通过药物或分子生物学方法抑制IKB的降解从而阻止NFKB的活化已成为目前研究NFKB作用的重要方法。Carroll JE等利用动物实验发现N乙酰半胱氨酸（NAC）能够抑制IKK和IkB的降解，从而抑制NFKB活化，较对照组减少炎细胞浸润，有效减少脑梗死面积，且在24h的长时间脑缺血中仍能起
10、到脑保护作用。且Oka等利用HeLa细胞实验也发现NAC能抑制IKB激酶（IKKa，IKKp）减少IKB的磷酸化及降解而抑制NFcB的活性。Zhang等利用转基因小鼠防碍了IKB，抑制NFKB激活，显著降低了脑梗死面积，且说明IKK是NFKB激活至关重要的一步。另外，蛋白酶体抑制剂Ps519可通过保护IKB降解阻断NFKB的激活，发挥神经保护作用，且在4h后作用仍然明显。大鼠局灶性脑缺血模型研究还表明，缺血预处理可诱导缺血耐受，抑制NFKB表达，缩小梗死灶体积，减轻神经缺损，并认为可能是缺血预处理阻断IKB激酶活化，通过减少IKB磷酸化而抑制了NFKB的激活。 许多药物的脑保护作用都与抑制炎症
11、反应和抗氧化作用有关，大量研究证明，一些抗炎药物和抗氧化剂是由于抑制NFKB而对中枢神经系统产生了保护作用。如糖皮质激素的脑保护作用与抑制NFKB的活性有关，而乙酰水杨酸（阿司匹林）可以抑制谷氨酸介导的神经元死亡，是由于其抑制NFKB的DNA结合活性。ILlO是体内存在的天然抗炎因子，有研究认为，IL10能影响NFKB信号转导途径，抑制NFKB的活化，并通过抑制TNFamRNA翻译，降低TNFa含量，发挥抗炎效应。-empirenews.page-3.4 中药抑制NFkB活化减轻脑缺血炎症损伤中药具有多途径作用的特点，可通过不同靶点发挥抗炎作用，近来许多研究都是围绕中药抑制NFkB途径展开的。
12、川芎嗪是中药川芎的有效成分，可以抑制NFKB激活，减轻脑损伤，保护脑组织。山茱萸提取物（主要含环烯醚萜苷）在光化学致脑梗大鼠上明显减小梗死面积，其作用机制可能为抑制脑内NOS的激活，降低NO在脑内的含量并抑制NF-KB的表达。另外，中成药脑脉通也可抑制缺血侧脑组织NFkB的表达，阻抑NF-kB介导的炎症级联反应。脑溢安（NYA）颗粒能促进神经功能恢复，增强HSP70，抑制NFkB表达，通过抑制炎症因子保护脑缺血损伤。还有学者报道，生姜具有抗炎作用，其机制可能是抑制NFKB介导的iNOS基因表达，从而降低NO的过表达。 4 展望 脑缺血启动一系列炎症反应，加重缺血性损伤，导致神经系统病变，因此干预炎症反应是较有效的治疗途径。脑缺血炎症反应是一个动态过程，受多种基因调节，其中NFKB是调节炎症的重要基因之一，抑制NFKB的激活也成为抗脑缺血炎症损伤的重要靶点。目前中药在治疗脑缺血炎症方面已有许多研究，但针对于中药作用于NFKB信号转导途径的研究还较少，到底中药是否作用于这条途径，又是如何作用于这条途径起到脑保护作用的还需要更深一步的研究。
